Tumores Neuroendócrinos do reto: um estudo retrospetivo

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1 Tumores Neuroendócrinos do reto: um estudo retrospetivo Narcisa Flôr Rodrigues Pinto Guimarães Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto Centro Hospitalar do Porto, Hospital de Santo António Ano letivo 2013/2014 Orientador: Prof. Doutor F. Castro Poças Assistente hospitalar graduado de Gastrenterologia Centro Hospitalar do Porto Hospital de Santo António Professor Associado Convidado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto Coorientadora: Dr.ª Ângela Maria Carvalho Rodrigues Interna de formação específica em Gastrenterologia Centro Hospitalar do Porto Hospital de Santo António Porto, junho de 2014

2 TUMORES NEUROENDÓCRINOS DO RETO: UM ESTUDO RETROSPETIVO Narcisa Flôr Rodrigues Pinto Guimarães Artigo Científico Complementar da Dissertação de Mestrado Integrado Tumores Neuroendócrinos do Reto: do diagnóstico à terapêutica submetida no Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Ano letivo 2013/2014 Orientador: Prof. Doutor F. Castro Poças Grau académico: Doutoramento Título profissional: Assistente hospitalar graduado de Gastrenterologia do Centro Hospitalar do Porto, Professor Associado Convidado do ICBAS-UP/CHP Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Rua de Jorge Viterbo, n.228, Porto Coorientadora: Dr.ª Ângela Maria Carvalho Rodrigues Grau académico: Mestrado Título Profissional: Interna de formação específica em Gastrenterologia do Centro Hospitalar do Porto Hospital de Santo António 2

3 ÍNDICE RESUMO 4 INTRODUÇÃO 6 MATERIAL E MÉTODOS 7 DESENHO DO ESTUDO 7 SELEÇÃO DOS DOENTES 7 COLHEITA DE DADOS 7 ANÁLISE ESTATÍSTICA 7 RESULTADOS 8 CARATERIZAÇÃO DA POPULAÇÃO 8 APRESENTAÇÃO AO DIAGNÓSTICO 8 CARACTERÍSTICAS TUMORAIS E ESTADIAMENTO 8 TRATAMENTO 9 SEGUIMENTO 10 DISCUSSÃO 10 CONCLUSÃO 13 REFERÊNCIAS 14 3

4 RESUMO Os tumores neuroendócrinos do reto são neoplasias bem-diferenciadas, com pouca atipia celular e baixa atividade proliferativa. A sua incidência tem vindo a aumentar representando, atualmente, cerca de 18% de todos os tumores neuroendócrinos e 27% dos tumores neuroendócrinos gastrointestinais. Objetivo: Pretende-se, com esta análise retrospetiva, complementar a revisão bibliográfica Tumores Neuroendócrinos do Reto: do diagnóstico à terapêutica, analisando a experiência do Serviço de Gastrenterologia do Hospital de Santo António - Centro Hospitalar do Porto. Para tal propomo-nos a descrever a população de doentes, apresentação ao diagnóstico, características tumorais, estadiamento, opções de tratamento escolhidas e intercorrências. População e métodos: Foram analisados 419 processos clínicos eletrónicos relativos a todos os doentes diagnosticados com neoplasia retal entre janeiro de 2002 e dezembro de 2012, tendo-se encontrado um total de oito doentes diagnosticados com tumor neuroendócrino do reto. Não foi possível aceder aos registos clínicos em papel de um doente, ficando a população estudada reduzida ao total de sete doentes diagnosticados com tumor neuroendócrino do reto no Hospital de Santo António Centro Hospitalar do Porto. Resultados: Foram estudados sete doentes diagnosticados com tumor neuroendócrino do reto entre janeiro de 2002 e dezembro de A população estudada era caucasiana, com predomínio do sexo feminino, representando 85,71% dos indivíduos; a mediana de idade ao diagnóstico foi de 58 anos. Todos os tumores constituíram achados incidentais. A mediana do tamanho tumoral foi de 7 mm e a mediana de distância à margem anal foi de 5,75 cm. Quatro doentes foram submetidos a polipectomia, dois doentes foram submetidos a mucosectomia endoscópica e a disseção endoscópica submucosa foi a modalidade de eleição num doente. Nenhum doente apresentava invasão da camada muscular própria, assim como doença metastática regional ou à distância. Não foram registadas quaisquer intercorrências. Conclusões: Apesar do predomínio do sexo feminino na população estudada, as restantes características estavam de acordo com o tipo de população esperada. 4

5 A apresentação dos tumores, como achado incidental, é uma forma comum de diagnóstico de tumores neuroendócrinos retais e as características tumorais foram concordantes com os estudos sobre estas neoplasias. As opções de tratamento estão em sintonia com as recomendações atuais de tratamento endoscópico para tumores pequenos e sem características de mau prognóstico, apesar de dois dos tumores estudados apresentarem um tamanho intermédio (11-19 mm). A ausência de doença metastática e de intercorrências estão em concordância com o bom prognóstico que estes tumores geralmente apresentam. Palavras-chave: tumor, neuroendócrino, reto 5

6 INTRODUÇÃO Os tumores neuroendócrinos (NETs) do reto constituem neoplasias neuroendócrinas bem-diferenciadas com pouca atipia e baixa atividade proliferativa (1). A idade média ao diagnóstico é de 56 anos (2,3). Em cerca de metade dos casos os NETs retais são achados incidentais (4 6). Ao contrário da maior parte dos NETs gastrointestinais, os NETs do reto surgem maioritariamente das células L (7), não costumando cursar com síndrome carcinoide, uma vez que são essencialmente não-funcionantes. Estes tumores constituem, geralmente, lesões pequenas, móveis, nódulos submucosos ou áreas focais de espessamento submucoso (8), que se encontram habitualmente entre 5 a 10 cm da margem anal (9). A incidência deste tipo de tumores tem vindo a aumentar representando, atualmente, cerca de 18% de todos os NETs e 27% dos NETs gastrointestinais (2). Os NETs do reto são aqueles com melhor prognóstico, tendo uma baixa probabilidade de metastização à distância e uma taxa de sobrevida estimada aos 5 anos de 88,3% (3). De acordo com as normas orientadoras da European Neuroendocrine Tumor Society, o algoritmo de decisão terapêutica baseia-se essencialmente no tamanho da lesão primária e invasão ou não da submucosa (1). A ecoendoscopia (EUS) assume particular importância neste contexto, tendo em conta a sua capacidade de avaliar de forma precisa o tamanho da lesão, a invasão e mesmo a presença de adenopatias metastáticas perirretais. O tratamento dos NETs do reto passa essencialmente por terapêutica endoscópica e cirúrgica. Com esta revisão retrospetiva, pretendemos complementar a Revisão Bibliográfica da Tese de Mestrado Tumores Neuroendócrinos do reto: do diagnóstico à terapêutica, analisando a experiência do serviço de gastrenterologia do Hospital de Santo António Centro Hospitalar do Porto, nesta matéria que tem despertado um interesse crescente da comunidade científica. 6

7 MATERIAL E MÉTODOS Desenho do estudo Análise retrospetiva e descritiva dos registos clínicos do Hospital de Santo António Centro Hospitalar do Porto de doentes diagnosticados com Tumores Neuroendócrinos do Reto. Seleção dos doentes Foram analisados os processos eletrónicos de 419 doentes diagnosticados com neoplasia do reto entre janeiro de 2002 e dezembro de 2012, gentilmente cedidos pelo Serviço de Anatomia Patológica do Hospital de Santo António do Centro Hospitalar do Porto. Dentre estes processos, foram encontrados 8 casos de tumores neuroendócrinos do reto, sendo que num dos casos, diagnosticado em 2002, não foi possível aceder aos registos em papel do processo clínico, ficando reduzido o presente estudo à análise de 7 casos clínicos de NETs retais. Colheita de dados Realizou-se a colheita de dados retrospectivamente, analisando-se os registos disponíveis no processo eletrónico e processo em papel dos doentes selecionados, ao longo do mês de maio de As informações recolhidas incluíram dados biográficos (sexo, idade, raça), dados clínicos (presença ou ausência de sintomatologia à apresentação e sintomas apresentados), exames complementares de diagnóstico realizados, grau histológico do tumor, estadiamento TNM, localização tumoral, modalidades de tratamento, tempo de seguimento e existência de intercorrências. Análise estatística A descrição das variáveis contínuas com distribuição diferente da normal (idade, distância à margem anal e tamanho tumoral) foi efetuada com recurso à mediana e percentis 25 e 75 (P25-P75). 7

8 RESULTADOS Caraterização da população Apresentam-se na tabela 1 as características gerais da população estudada. Todos os indivíduos eram de raça caucasiana. Trata-se de uma população de predomínio feminino, com mediana da idade ao diagnóstico de 58 anos. Tabela 1 Características da População Doentes, n.º , n.º , n.º , n.º 2 Idade, mediana (P25-P75) 58 (47-71) mínimo, máximo 40, 79 Masculino:Feminino, n.º (%) 1:6 (14,29: 85,71) Apresentação ao diagnóstico Em todos os casos, o diagnóstico de NET retal surgiu como achado incidental, em doentes que não apresentavam qualquer sintomatologia ou apresentavam sintomatologia de etiologia provavelmente não relacionada com o tumor, como retorragias no contexto de doença hemorroidária, perda de peso decorrente de patologia pulmonar, obstipação e, num caso, no decorrer de colonoscopias de vigilância de um adenoma diagnosticado em colonoscopia prévia. Apenas um doente apresentava adenoma colorretal síncrono, localizado no sigmoide, classificado como adenoma de alto grau pelo Serviço de Anatomia Patológica. Características tumorais e estadiamento A mediana do tamanho tumoral, obtido por ecoendoscopia retal ou por colonoscopia, foi de 7 mm, sendo que três tumores apresentavam tamanho 10 mm e dois tumores apresentavam 10,6 mm e 12 mm. No entanto, neste cálculo não está presente o tamanho de dois tumores cujo relatório da colonoscopia descrevia pólipo diminuto, termo aplicado a pólipos com dimensões inferiores a 5 mm. A distância à margem anal estava relatada em apenas quatro doentes, apresentando estes uma mediana de 5,75 cm. Em dois outros casos o tumor estava relatado como se encontrando no reto médio. 8

9 Os marcadores tumorais na avaliação imunohistoquímica da peça estão relatados em apenas três doentes: um caso está relatado como tendo marcadores de diferenciação neuroendócrina, não estando especificados no relatório da Anatomia Patológica quais são os marcadores, noutro caso está relatada uma expressão forte de cromogranina e sinaptofisina e o último está relatado como apresentando sinaptofisina positiva. A avaliação sérica da Cromogranina A (CgA) foi realizada em três doentes, encontrando-se em todos dentro dos valores de referência. Em dois NETs retais, diagnosticados em 2002 e 2012, foi efetuada a medição do 5-HIAA, sendo negativa em ambos. O Índice Proliferativo Ki67 foi avaliado apenas num caso, diagnosticado em 2012, que apresentava um valor de 5%. Um outro caso, diagnosticado também em 2012, está relatado pela Anatomia Patológica como grau I não se especificando, no entanto, o método usado para classificar o tumor. Tabela 2 Características tumorais Tamanho tumoral, mediana em mm (P25-P75) 7 (6-11,3) 10 mm, n.º (%) 3 (60) mm, n.º (%) 2 (40) 20 mm, n.º (%) 0 (0) Distância à margem anal, mediana em cm (P25-P75) 5,75 (4,375-6) CgA* elevada:não-elevada, n.º 0:3 *Avaliação sérica Quanto à invasão tumoral, em seis tumores foi realizada ecoendoscopia retal, não tendo sido relatada invasão da muscular própria ou presença de adenopatias em nenhum caso. Em nenhum doente está relatada metastização regional ou à distancia. Tratamento Optou-se por uma modalidade de tratamento endoscópica em todos os doentes. A polipectomia foi realizada em 4 doentes, a mucosectomia endoscópica (EMR) foi executada em 2 doentes e num único caso decidiu-se pela disseção endoscópica da submucosa (ESD). A preferência pela ESD como modalidade de tratamento deveu-se ao insucesso da tentativa de polipectomia endoscópica aquando da realização de colonoscopia, dado que se tratava de uma lesão muito plana e, por conseguinte, não capturável pela ansa. 9

10 O status da margem da lesão está descrito em apenas três casos, sendo que dois relatórios da Anatomia Patológica sugerem exérese completa da lesão submetidos a mucosectomia endoscópica e ESD e num caso, sujeito a mucosectomia endoscópica, estão relatadas margens de resseção positivas. Seguimento Atualmente, com a exceção dos dois casos diagnosticados em 2002, todos os doentes se encontram em vigilância. Uma doente, diagnosticada em 2002, teve alta da consulta externa de gastrenterologia em março de 2005, após realização de Tomografia Computorizada (TC) abdomino-pélvico e Ecoendoscopia retal, ambos em 2003, que não revelaram qualquer alteração patológica. Um segundo caso, diagnosticado no mesmo ano, foi submetido a Ecografia Digestiva no decorrer do ano de 2002, que não revelou alterações com significado patológico, e a Colonoscopia, em 2007, onde se efetuou polipectomia de pólipo retal com 3 mm, que não revelou sinais de lesão no estudo histológico subsequente. No entanto, não existe registo de consultas posteriores à realização desta Colonoscopia ou notas de alta no processo clínico eletrónico, assim como no processo clínico em papel. Todos os doentes diagnosticados entre 2010 e 2012 encontram-se atualmente a ser vigiados, tendo sido realizados exames complementares de diagnóstico no decorrer de 2013 e/ou 2014 em todos os casos. A CgA sérica tem sido usada como um dos métodos de vigilância em três dos cinco doentes que mantêm seguimento, estando ou não associada a modalidades de imagem. À data de redação desta análise descritiva não foi detetada qualquer intercorrência em nenhum dos casos estudados. DISCUSSÃO O reduzido número de casos encontrados parece coadunar-se com a baixa incidência destes tumores, porém, analisando os anos em que foram diagnosticados, questionamo-nos acerca de uma possível falha em reportar estes casos, já que até 2010 se considerava que se tratavam de tumores benignos, pelo que o intervalo de anos em que não houve qualquer NET retal diagnosticado, entre 2002 e 2010, poderá dever-se não exclusivamente à raridade do tumor, mas também à atitude face a este diagnóstico, até há pouco tempo pouco definido. Uma limitação a assinalar na seleção de doentes, que se deu essencialmente durante a consulta dos processos clínicos eletrónicos dos doentes diagnosticados com 10

11 neoplasia do reto nos primeiros anos do intervalo estudado, foi a escassa e por vezes ausência de informação encontrada nos processos eletrónicos destes anos. A mediana de idade ao diagnóstico de 58 anos, encontrada nesta análise, está relativamente próxima do estudo de Yao et al. (2008), que relata uma mediana de 57 anos ao diagnóstico e uma média de 56 anos (2). A predominância do sexo feminino, representando aproximadamente 86% da população analisada pode ser apenas uma casualidade, não estando relatada esta percentagem nos estudos analisados na nossa revisão bibliográfica. Todos os NETs retais constituíram achados incidentais, em exames de rastreio ou no decorrer da investigação de sintomatologia, que não parece relacionar-se com as lesões tumorais. De facto, esta é a forma mais comum de diagnóstico destes tumores. A presença de adenomas colorrectais síncronos, relatada como tendo uma incidência de 24,6% no estudo de Yoon et al. (2010), foi diagnosticada num caso (5). A maior parte dos NETs retais encontra-se num intervalo de 5 a 10 cm da margem anal (9), e apresentam em média um tamanho de 0,88 cm, estando relatado que aproximadamente 75% dos tumores apresentam <1 cm, 11% dos tumores apresentam entre 1-2 cm, e 14% dos tumores têm tamanho 2cm (6). No nosso estudo, as características tumorais não se distanciam muito do esperado, com uma mediana de distância à margem anal de 5,75 cm e com a mediana do tamanho tumoral de 7 mm, não tendo sido, no entanto, encontrados tumores com tamanho >2 cm. É importante relembrar que não foi possível avaliar o tamanho tumoral nem a distância à margem anal em todos os casos, dada a escassez de informação nos relatórios das ecoendoscopias retais e colonoscopias realizadas, pelo que urge a sensibilização dos profissionais de saúde para relatarem todas estas características. Os marcadores imunohistoquímicos Sinaptofisina e CgA são, indubitavelmente, relevantes no diagnóstico histológico de NETs retais, marcando positivamente em até 91,3% e 87,6% destes tumores, respetivamente (10). Neste estudo, apenas foi possível concluir sobre a marcação positiva para os dois marcadores num tumor, com a indicação de que um segundo tumor marcaria positivo para sinaptofisina e um terceiro teria marcadores de diferenciação neuroendócrina. Assim, é urgente que os relatórios da Anatomia Patológica incluam rotineiramente a positividade ou negatividade destes marcadores no estudo imunohistoquímico da peça. Um problema de particular relevância com que nos deparamos foi a ausência de informação acerca do grau tumoral. Atualmente, recomenda-se a avaliação da 11

12 proliferação celular como método para definir o grau tumoral (1), porém, apenas em dois tumores diagnosticados em 2012 está definido o grau do tumor, sendo que num deles a Anatomia Patológica relata que se trata de um tumor grau I, sem indicação do método usado para graduar o tumor, e apenas num caso se encontra claramente a referência ao Índice Proliferativo Ki67, com um valor de 5%, tratando-se, assim, de um NET retal grau 2. A invasão da muscular própria, assim como a existência de adenopatias regionais e metastização regional ou à distância não está descrita em nenhum doente, tendo sido submetidos a ecoendoscopia um total de 6 doentes, em algum momento do processo de diagnóstico e seguimento. O único doente que não foi submetido a ecoendoscopia em momento algum, de acordo com os registos clínicos, foi diagnosticado em A ecoendoscopia retal determina com precisão, entre outros, a invasão tumoral, pelo que a sua realização é de importância fulcral na avaliação tumoral e decisão terapêutica (1). Não foi possível concluir o estadiamento TNM dos NETs retais estudados dada a escassa informação na maioria dos tumores analisados, sugerindo os achados encontrados que, nos dois casos supracitados em que foi possível graduar os tumores, e de acordo com o sistema de classificação TNM proposto pela ENETS, se tratam de tumores no estadio IB (tumor classificado como grau I, que apresentava 12 mm na maior dimensão, sem invasão da muscular própria), e estadio IA (tumor com índice proliferativo Ki67 de 5%, com 7 mm na maior dimensão, sem invasão da muscular própria). Dos quatro tumores submetidos a polipectomia, dois foram diagnosticados em 2002 e dois foram diagnosticados em Um dos casos diagnosticados em 2010, como relatado acima, foi proposto para ESD, dado que as suas características não permitiram a remoção por polipectomia, tendo sido a éxerese tumoral completa. Os dois tumores que foram submetidos a mucosectomia endoscópica foram diagnosticados em Dentre os três casos em que está relatado o status da margem, apenas num caso, que foi submetido a mucosectomia endoscópica, estão relatadas margens positivas, sendo que este tumor apresentava 12 mm na primeira medição, por ecoendoscopia retal. É possível observar, analisando estes dados, uma tendência aparentemente crescente em optar pela mucosectomia endoscópica em detrimento da polipectomia endoscópica como modalidade preferencial de tratamento. Kobayashi et al. (2005) relatou que em até 17% das polipectomias endoscópicas realizadas em NETs retais se encontram, na avaliação histológica posterior, margens de resseção positivas (11). 12

13 A ENETS, nas recomendações publicadas em 2012, não prevê o seguimento de tumores G1 e G2 com tamanho <1 cm, sem envolvimento linfovascular e sem invasão da camada muscular própria, por falta de dados que favoreçam um seguimento regular (1). Quanto a tumores com tamanho compreendido entre 1 e 2 cm, é recomendado o seguimento anual semelhante aos protocolos de seguimento dos pólipos adenomatosos (1). Nos casos estudados, todos os tumores tiveram um tempo de seguimento mínimo de um ano com realização de, pelo menos, um exame de imagem. A duração do seguimento recomendado pela ENETS é de dez anos (1), sendo que a NANETS recomenda que, em alguns casos, o tempo de seguimento deve ser superior a cinco anos, dado o que o risco de desenvolver metástases se mantém anos após o diagnóstico inicial (12). CONCLUSÃO Foram estudados, nesta análise, todos os casos diagnosticados com NET retal no HSA-CHP entre 2002 e 2012, à exceção de um doente, diagnosticado em 2002, cujo processo clínico em papel não foi disponibilizado. Apesar de se ter notado uma crescente disponibilidade de informação nos diversos relatórios analisados, e na informação clínica disponível, o estudo completo de todos os casos não foi possível de realizar, pela escassez de dados em vários processos clínicos. De modo a evitar esta insuficiência de informação é fundamental a sensibilização dos médicos e anatomopatologistas para estes tumores, promovendo a necessidade da descrição dos aspetos clínicos e caracterização macroscópica e microscópica da lesão, o estudo imunohistoquímico, a avaliação da proliferação celular e invasão tumoral, entre outros aspetos. A uniformização da nomenclatura e estadiamento e o debate de estratégias de diagnóstico, tratamento e seguimento, são essenciais na correta avaliação dos NETs retais e na definição de estratégias de abordagem destes casos. O avanço do conhecimento acerca destes tumores é a única forma de garantir a qualidade dos serviços de saúde prestados aos doentes diagnosticados. 13

14 REFERÊNCIAS 1. Caplin M, Sundin A, Nillson O, Baum RP, Klose KJ, Kelestimur F, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: colorectal neuroendocrine neoplasms. Neuroendocrinology Jan;95(2): Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, et al. One hundred years after carcinoid : epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol Jun 20;26(18): Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer Feb 15;97(4): Shebani KO, Souba WW, Finkelstein DM, Stark PC, Elgadi KM, Tanabe KK, et al. Prognosis and survival in patients with gastrointestinal tract carcinoid tumors. Ann Surg Jun;229(6):815 21; discussion Yoon SN, Yu CS, Shin US, Kim CW, Lim S-B, Kim JC. Clinicopathological characteristics of rectal carcinoids. Int J Colorectal Dis Sep;25(9): Weinstock B, Ward SC, Harpaz N, Warner RRP, Itzkowitz S, Kim MK. Clinical and prognostic features of rectal neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology Jan;98(3): Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci Apr;1014: Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology May;128(6): Wang AY, Ahmad NA. Rectal carcinoids. Curr Opin Gastroenterol Sep;22(5): Jeon JH, Cheung DY, Lee SJ, Kim HJ, Kim HK, Cho HJ, et al. Endoscopic resection yields reliable outcomes for small rectal neuroendocrine tumors. Dig Endosc Jan 22; 11. Kobayashi K, Katsumata T, Yoshizawa S, Sada M, Igarashi M, Saigenji K, et al. Indications of endoscopic polypectomy for rectal carcinoid tumors and clinical usefulness of endoscopic ultrasonography. Dis Colon Rectum Feb;48(2): Anthony LB, Strosberg JR, Klimstra DS, Maples WJ, O Dorisio TM, Warner RRP, et al. The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of gastrointestinal neuroendocrine tumors (nets): well-differentiated nets of the distal colon and rectum. Pancreas Aug;39(6):