TRATAMENTO DO MELASMA: Uma revisão de literatura

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1 INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE - ICS FACULDADES UNIDAS DO NORTE DE MINAS - FUNORTE RENATA CRISTINA ANACLETO FALCÃO TRATAMENTO DO MELASMA: Uma revisão de literatura Alfenas - MG 2013

2 RENATA CRISTINA ANACLETO FALCÃO TRATAMENTO DO MELASMA: Uma revisão de literatura Monografia apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Dermatologia (com bases de Medicina Estética) do ICS FUNORTE, Núcleo Alfenas, como parte dos requisitos para obtenção do título de Especialização em Dematologia. ORIENTADORA: Profa. Dra Ana Maria Duarte Dias Costa. Alfenas - MG 2014

3 RENATA CRISTINA ANACLETO FALCÃO TRATAMENTO DO MELASMA: Uma revisão de literatura Monografia apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Dermatologia (com bases de Medicina Estética) do ICS FUNORTE, Núcleo Alfenas, como parte dos requisitos para obtenção do título de Especialização em Dermatologia. ORIENTADORA: Profa. Dra Ana Maria Duarte Dias Costa. Aprovada em: / / COMISSÃO EXAMINADORA: Profa Dra Ana Maria Duarte Dias Costa Orientadora. ICS/FUNORTE Profa. Dra Rosane Dias Costa ICS/FUNORTE Profa. Dra Marina Dias Costa ICS/FUNORTE

4 AGRADECIMENTOS Primeiramente a Deus por ter me ajudado e me iluminado durante esta longa caminhada, Aos meus pais, por todo o apoio durante toda a minha vida. Aos meus amigos, obrigada pela força.

5 Dedico, Aos meus pais, amigos e familiares.

6 Imagine uma nova história para sua vida e acredite nela. Paulo Coelho.

7 RESUMO FALCÃO, Renata Cristina Anacleto. Tratamento do melasma: uma revisão de literatura f. Monografia (Especialização). Instituto de ciências da Saúde ICS / Faculdades Unidas do Norte de Minas FUNORTE. Alfenas, O melasma é uma hipermelanose crônica, adquirida, geralmente afeta as áreas expostas da pele. Afeta ambos os sexos, entretanto, acomete mais as mulheres. Sua etiopatogenia não é totalmente conhecida, sabe-se que a luz ultravioleta contribui para seu aparecimento, já que segundo estudos a liberação de radicais livres, estimula os melanócitos. Caracteriza-se clinicamente como uma hipermelanose simétrica, e acomete principalmente a face. Devido ao impacto que o melasma trás na qualidade de vida do paciente, diversos estudos a respeito do tema tem sido abordado na literatura médica. O principal objetivo do tratamento do melasma é o controle da doença. Para isso existem diversos tratamentos como: peelings químicos, laser, luz intensa pulsada, agentes despigmentantes. Neste contexto, este trabalho aborda estes diversos tipos de tratamentos, destacando suas indicações, contraindicações, vantagens e desvantagens. Concluiu-se que são várias as substâncias eficazes para o tratamento do melasma e todas se mostraram bastante seguras para o uso dermatológico. Todos os pacientes devem ser conscientizados da importância da utilização do protetor solar, visto que este promove melhor eficácia ao tratamento. Apesar de a literatura ser extensa, constantemente atualizada e revisada, é necessário novos estudos a respeito do uso de novas substâncias que propiciem tratamento a todas as pessoas. Palavras-Chaves: Melasma. Tratamento. Dermatologia.

8 ABSTRACT FALCÃO, Renata Cristina Anacleto. Treatment of melasma: a literature review f. Monograph (Specialization). Instituto de ciências da Saúde ICS / Faculdades Unidas do Norte de Minas FUNORTE. Alfenas, Hypermelanosis Melasma is a chronic, acquired, usually affects exposed areas of the skin. It affects both sexes, however, affects more women. Its pathogenesis is not fully understood, it is known that ultraviolet light contributes to its appearance, since according to studies by the release of free radicals, stimulates melanocytes. It is characterized as a hypermelanosis symmetric, and mainly affects the face. Due to the impact of melasma behind the quality of life of patients several studies on the subject have been addressed in the medical literature. The main goal of treatment of melasma is disease control. For this there are various treatments such as chemical peels, laser, intense pulsed light, depigmenting agents. In this context, this paper addresses these various types of treatments, highlighting their indications, contraindications, advantages and disadvantages. It was concluded that there are several effective substances for the treatment of melasma and all proved quite safe for dermatological use. All patients should be made aware of the importance of using sunscreen, since this promotes more effective treatment. Although the literature is extensive, constantly updated and revised, it is necessary to further studies on the use of new substances that provide treatment to all people. Keywords : Melasma. Treatment. Dermatology.

9 LISTA DE ABREVIATURAS AT Ácido tranexâmico bfgf fator de crescimento de fibroblasto Er:YAG - Erbium Doped Yttrium Aluminum Garnet Laser FDA Food and Drug Administration Laser de CO 2 - Carbon Dioxide Laser MASI Melasma Area and Severity Index MCR1 Receptor de melacortina 1 MELASQoL - Melasma Quality of Life Scale MMEH Mequinol ou monometil éter de hidroquinona MSH Hormônio estimulante de melanócitos RUV Raios ultravioletas SWC - Skin Whitening Complex TCA Ácido tricloroacético

10 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 Localização dos melanócitos nas células Figura 2 Esquema de produção e distribuição de melanina na epiderme, através dos melanossomoas Figura 2 Fotos clínicas de pacientes com melasma, demonstrando as principais topografias acometidas Figura 4 Cálculo do MAIS Figura 5 Principais tratamentos para o melasma Figura 6 Fotografias antes e após 12 semanas de tratamento tópico Figura 7 Melhora clinica total da hemiface direita, tratada com hidroquinona a 4% Figura 8 Melhora clínica parcial da hemiface esquerda tratada com SWC a 5% Figuras 9, 10 e 11 Evolução do tratamento com laser fracionado em melasma Quadro 1 Artigos encontrados nas bases de dados Medline, Lilacs e Scielo... 36

11 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO OBJETIVO REVISÃO DE LITERATURA A pele normal Melasma Definição Epidemiologia Etiopatogenia do melasma Quadro clínico e diagnóstico Tratamento Peelings Substâncias tópicas e injetáveis Laser e substâncias tópicas MATERIAIS E MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS... 42

12 10 1 INTRODUÇÃO Na sociedade atual, a aparência física tornou-se aspecto de grande importância e alterações pigmentares cutâneas, como melasma, causam transtornos psicossociais por seu caráter inestético e possuem curso prolongado e tratamento muitas vezes, refratário (SATO et al., 2007; COSTA et al., 2011). O melasma é uma hipermelanose crônica, adquirida, geralmente afeta as áreas expostas da pele. Afeta ambos os sexos, entretanto, acomete mais as mulheres. Sua etiopatogenia não é totalmente conhecida, sabe-se que a luz ultravioleta contribui para seu aparecimento, já que segundo estudos a liberação de radicais livres, estimula os melanócitos (STEINER et al, 2009a). Caracteriza-se clinicamente como uma hipermelanose simétrica, e acomete exclusivamente em áreas foto-expostas, principalmente a face e a região cervical, podendo acometer também os braços e região esternal (RITTER, 2011). A sua etiopatogenia ainda não esta totalmente conhecida, mas sabe-se que durante a gestação a sua incidência aumenta. Altos níveis de hormônio estimulante dos melanócitos (MSH) parecem estar envolvidos no desenvolvimento do melasma, bem como, características raciais, medicações, cosméticos e endocrinopatias (PURIM e AVELAR, 2012). Relatos indicam alterações histopatológicas como: hiperpigmentação epidérmica causada, principalmente, pelo aumento do número dos melanócitos (MAGALHÃES et al, 2010). O principal objetivo do tratamento do melasma é o controle da doença. Mas sua abordagem terapêutica inclui fotoproteção constante, associada à compostos tópicos que agem na inibição da tirosinase, remoção da melanina e destruição de grânulos de melanina, promovendo assim, ação despigmentante. Outros tratamentos incluem peelings químicos, laser, luz intensa pulsada, agentes despigmentantes (MAGALHÃES et al, 2010). O melasma é dermatose frequente na prática clínica dermatológica devido ao impacto que acarreta na qualidade de vida do paciente e por contribuir para o aumento do estresse psicológico, e, por isso, diversos estudos a respeito do tema tem sido abordados na literatura médica (MAGALHÃES et al, 2010). Neste contexto, temos o MELASQoL um questionário padronizado, que auxilia a captar o grau de insatisfação desses pacientes, bem como a mensurar a evolução desse impacto mediante os tratamentos médico instituídos (COSTA et al., 2011).

13 11 2 OBJETIVO Objetivou-se, com o presente trabalho, revisar os mecanismos envolvidos no melasma, sua prevalência, manifestações clínicas e abordar as opções de tratamento existentes dentro da dermatologia.

14 12 3 REVISÃO DE LITERATURA 3.1 A pele normal A pele é o maior órgão do corpo humano, correspondendo a 15% do seu peso corporal. Além de ser a interface com o meio exterior, possui características fundamentais para o funcionamento do organismo, uma vez que promove o controle da homeostasia, por meio da termorregulação, do controle hemodinâmico e da produção e excreção de metabólitos (por exemplo, a conversão de pró-vitamina D3 deidrocalciferol na vitamina D3 propriamente dita colecalciferol) (AZULAY et al., 2008). A pele é dotada de uma capacidade de renovação e reparação, cujo processo completo se dá entre 52 e 75 dias. Ela confere impermeabilidade, não só pela barreira mecânica, mas também pela formação do manto lipídico, que conserva sua integridade, exercendo também função de defesa contra agentes físicos, químicos e biológicos, bem como pelo seu sistema imunológico e de ceratinização (SAMPAIO e RIVITTI, 2007). Ela possui um sistema neurossensorial desenvolvido, capaz de interagir com o meio externo por meio das sensações vibratórias, táteis, de frio e calor. Ela se origina do folheto ectodérmico e mesodérmico, sendo dividida em três principais camadas: a epiderme, a camada mais superficial, a derme e a hipoderme ou panículo adiposo (SAMPAIO e RIVITTI, 2007). Segundo Miot et al. (2009), a pele é o mais visível aspecto do fenótipo humana e a sua cor é um dos fatores mais variados. A síntese da vitamina D na pele, a degradação de ácido fólico pela RUV, à exposição solar direta e elementos culturais são argumentos sobre os quais tentam explicar a diversidade e a distribuição fenotípica da cor da pele em diferentes regiões do planeta. Ela pode ser classificada em 6 fototipos, indo do branco, morena a negra, segundo a classificação de Fitzpatrick (apud GOEDTKE, 2011): Tipo I pele branca, muito clara queima facilmente, nunca bronzeia. Tipo II branca, clara queima facilmente, bronzeamento mínimo e com dificuldade Tipo III branca, menos clara queima moderadamente, bronzeia moderada e uniformemente. Tipo IV morena clara e moderada queima minimamente, bronzeia moderada e

15 13 facilmente. Tipo V morena escura queima raramente, bronzeia profundamente. Tipo VI negra nunca queima, bronzeia profundamente. A pigmentação da pele ocorre pela ação da melanina, um pigmento castanho denso, de alto peso molecular, o qual assume o aspecto enegrecido, quanto mais concentrado. Esta é produzida pelos melanócitos a partir da tirosina (formando melanina) ou da tirosina e cisteína (formando feomelanina) pela ação da tirosinase. A feomelanina é um pigmento alcalino amarelado, encontrado em quantidades relativamente altas em indivíduos de pele clara. É a ativação do receptor de melacortina 1 (MCR1) que promove essa diferenciada transformação. A transferência da melanina para os queratinócitos é feita pelo melanócito ou unidade epidérmica de melanização. A ação do hormônio melanoestimulante (MSH), promove aumento dos melanócitos e entra nas células pela ação de receptores. A exposição aos raios ultravioletas (RUV) promove um aumento do número de melanócitos (MIOT et al, 2009). Em humanos, a pigmentação da pele e dos cabelos é dependente da atividade melanogênica, dentro dos melanócitos, da taxa de síntese de melanina, bem como do tamanho, número, composição e distribuição de partículas do citoplasma dos melanócitos, denominadas melanossomas, além da natureza química da melanina que elas contêm (MIOT et al., 2009). Os melanócitos, palco de gênese do melasma, são células dendríticas, fenotipicamente importantes, responsáveis pela pigmentação da pele e dos pêlos, contribuindo para a tonalidade cutânea. Durante a embriogênese, migram através do mesênquima até a epiderme e os folículos pilosos, sendo encontrados, também, nas leptomeninges, cóclea e trato uveal (corpo ciliar, coroide e íris). Derivam embriologicamente dos melanoblastos, quando torna-se células distribuem-se para várias regiões: olhos, ouvidos, sistema nervoso central, mucosas e pele. Estão localizados na camada basal da epiderme, e ocasionalmente na derme (FIG. 1) (MIOT et al., 2009).

16 14 Figura 1: Localização dos melanócitos nas células. Fonte: MIOT et al, Nos melanócitos a melanina produzida fica armazenada em estruturas denominadas de melanossomas, que organelas, altamente especializadas, onde ocorre síntese e deposição de melanina. A síntese de melanina ocorre exclusivamente nos melanossomas, organelas elípticas altamente especializadas, nas quais ocorre síntese e deposição de melanina (FIG. 2), armazenamento de tirosinase sintetizada pelos ribossomos, e representam a sede dos fenômenos bioquímicos em que originam a melanina. Figura 2 Esquema de produção e distribuição de melanina na epiderme, através dos melanossomas. Fonte: Miot et al. (2009).

17 15 Alterações pigmentares são relativamente comuns, resultando em diversas formas de instalação de pigmentos exógenos e endógenos. A hiperpigmentação é o efeito adverso mais frequente e pode ser consequência do uso de drogas que aumentam a produção de melanina, causando incontinência pigmentar por lesão dos queratinócitos ou melanócitos epidérmicos na camada basal ou por deposição. Neste contexto, destaca-se o melasma. 3.2 Melasma Definição A palavra melasma deriva do grego, onde melas significa negro, fazendo referência à sua apresentação clínica (STEINER et al., 2009). O melasma é uma hipermelanose crônica, adquirida, caracterizada por máculas acastanhadas, mais ou menos escuras, de contornos irregulares e limites nítidos, que afeta áreas fotoexpostas da pele, principalmente as regiões da face (bochecha, região frontal e queixo) (FIG. 3). Acometendo ambos os sexos, sendo que sua maior incidência é no sexo feminino, principalmente as gestantes (STEINER et al., 2009a). Figura 3: Fotos clínicas de pacientes com melasma, demonstrando as principais topografias acometidas. Fonte: MIOT et al, Souza (2005, p.71) relata que os melasmas podem ocorrer no período de gravidez, exposição solar excessiva ou terapia hormonal. Na gravidez, certas partes do corpo ficam mais escuras

18 16 como, por exemplo, a auréola das mamas e os órgãos genitais externos, e após o parto tendem a ter sua pigmentação normalizada. Os melasmas gravídicos ocorrem no rosto, nas maçãs do rosto mais comumente. Mas pode ocorrer também na testa, nas têmporas e sobre o lábio superior. A principal causa é a exposição ao sol de forma excessiva. Até mesmo as lâmpadas dicróicas podem aumentar a pigmentação da pele, dependendo da sensibilidade à luz que a mulher tenha. Na gestação, os sítios habituais, nos quais a hiperpigmentação se localizará, correspondem à área em que, na vida embrionária, ocorreu o fechamento da cavidade abdominal (linha média), ou nas áreas em que, havendo gravidez, há hipertrofia vascular (vulva e vagina) (WINTON e LEWIS, 1982). A pigmentação generalizada é infrequente, sendo a face a região acometida com mais frequência. Forma-se então a máscara gravídica, atingindo mais as mulheres pardas do que as brancas, preferindo as regiões malar, central e mandibular da face (WINTON e LEWIS, 1982). Antonio e Antônio (2012) afirmaram que não existe melasma em áreas não expostas e também não ocorre nenhuma sintomatologia, acompanhando estas manchas. Trata-se de processo inestético que embora sem gravidade afeta a autoestima e o comportamento psicossocial do paciente comprometido. A maioria dos estudos mostra um aumento da quantidade de melanina em todas as camadas da epiderme além de outros achados como achatamento epidérmico, hiperpigmentação basal, elastose solar e infiltrado inflamatório (RITTER, 2011) Epidemiologia A prevalência do melasma, conforme Ritter (2001), varia conforme a região do globo e com o fototipo da população. A patologia afeta todas as raças, entretanto, é mais comum entre indivíduos com mais pigmentação da pele. De acordo com dados da Sociedade Brasileira de Dermatologia, no Brasil, em 2006 o melasma foi responsável por 8,4% das consultas dermatológicas, sendo as gestantes mais acometidas. No México, o melasma afeta mais de 50% das gestantes. Entretanto, indivíduos do sexo masculino também são afetados, representando cerca de 10% dos pacientes com melasma (RITTER, 2011).

19 17 Miot et al. (2009) relataram que mulheres em período fértil, podendo, porém, iniciarse pós-menopausa; e de fototipos intermediários representam as populações mais acometidas Etiopatogenia do melasma De acordo com Garcia (2004), o aumento local na síntese de melanina ou sua distribuição irregular pode causar hiperpigmentação ou manchas. De forma geral, os distúrbios de hiperpigmentação podem ser classificados em quatro categorias: a) Pigmentação pós-inflamatória resultante de queimadura solar ou acne, além de processos traumáticos e cirúrgicos; b) Cloasma ou melasma, que ocorre frequentemente na pele mais velha; c) Efélides ou sardas, comuns em adolescentes; d) Lentigos senis, que se desenvolvem com a idade. Esses modelos de pigmentação irregular são causados por vários fatores, incluindo inflamação, distúrbios hormonais e, algumas vezes, genéticos. A radiação UV agrava todas essas condições (SATO et al., 2007). De acordo com Newman (2011), a fisiopatologia do melasma ainda não é totalmente conhecida, sabe-se que há fatores desencadeadores, que podem influenciar o seu aparecimento. Esses fatores podem ser genéticos, hormonais, ambientais e étnicos. Os fatores genéticos e os étnicos, segundo o referido autor, contribuem bastante para a patologia da doença, isso é comprovado pela alta incidência do melasma entre pessoas da mesma família, e pelo fato da dermatose ser mais comum entre latinos. Os fatores hormonais também influenciam o surgimento do melasma, em pacientes geneticamente predispostos, sendo que na gravidez devido aos hormônios, sua incidência aumenta. De acordo com Ritter (2011), nos homens, os fatores etiológicos mais importantes para o surgimento do melasma incluem a exposição à luz solar e a predisposição familiar, enquanto que os fatores hormonais parecem não conferir um risco tão importante quanto nas mulheres. As alterações pigmentares são comuns na gravidez, sendo que cerca de 75 a 90% das grávidas apresentam hiperpigmentação em graus e localizações variáveis, dependendo da predisposição pessoal, cuja coloração varia do amarelo ao castanho-escuro (WINTON e LEWIS, 1982).

20 18 A origem da hiperpigmentação está relacionada à elevação sérica dos hormônios melanotrófico, estrogênio e, possivelmente da progesterona, especialmente no terceiro trimestre da gestação. Os níveis hormonais de estrógeno e progesterona estão modificados nestas situações e trabalhos atuais demonstraram receptores específicos para o estradiol em cultura de melanócitos. O estrógeno ou a progesterona isoladamente não parece provocar o mesmo tipo de estímulo. O nível de hormônio melanotrófico é normal nos pacientes com melasma (NEUMANN, 2011). Alguns trabalhos relacionam a doença tireoidiana auto-imure com o aparecimento do cloasma gravídico. O fator ambiental mais importante para o desenvolvimento do melasma é a exposição à luz do Sol. A radiação ultravioleta pode causar peroxidação dos lipídios nas membranas das células, levando ao surgimento dos radicais livres, esses então estimulam os melanócitos a produzirem em excesso melanina (NEUMANN, 2011). O escurecimento tardio, bronzeamento, ocorre pelo estímulo da radiação UV-B e também parte da radiação. A radiação atinge o DNA celular provocando um mecanismo em cascata, nos quais estão envolvidos hormônios e vários citoquinas como o fator de necrose tumoral (ANTONIO e ANTONIO, 2012). Segundo estudos publicados na literatura, foi verificado através de exames microscópicos que os melanócitos na pele afetada pelo melasma possuem número maior de dendritos, exibindo rápido aumento da síntese de DNA com a exposição solar e multiplicamse aceleradamente (RITTER, 2011). Antonio e Antonio (2012) ressaltaram que os anticoncepcionais orais são incriminados como uma das causas do melasma, observada principalmente na região central da face. Tal condição não é reversível com a suspensão do medicamento. Os autores ressaltaram que ainda que presente em mais de 70% das grávidas, o melasma pode ocorrer entre 5 e 34$ de nãográvidas pelo uso de contracepção hormonal oral. O surgimento do melasma também pode estar relacionado ao uso de cosméticos e de certas medicações, como anticonvulsivantes, substâncias fotossensibilizantes (PANDYA e GUEVARA, 2000) e endocrinopatias (MIOT et al., 2009).

21 Quadro Clínico e diagnóstico No tocante às manifestações clínicas do melasma, Ritter (2011) descreveu que este caracteriza-se por manchas simétricas e hiperpigmentadas em áreas fotoexpostas, acomete principalmente a face, pescoço, colo e braços. As manchas variam de acordo com o fototipo do pacientes e da quantidade de depósito de melanina. As bordas das lesões são: irregulares, serrilhadas e geográficas. A área acometida também é variável (RITTER, 2011). Quando a mesma afeta a face, existem três tipos de distribuição: centrofacial (frequente entre 21% a 64%),e caracteriza-se por acometer a testa, bochechas, lábio superior e queixo; tipo malar (27%) acomete as regiões malares das bochechas e do nariz; e o tipo mandibular que afeta de 9% a 16% dos casos. A gravidade da doença é determinada pela intensidade da cor da mancha, sua homogeneidade e a sua extensão (NEUMANN, 2011). Geralmente as manifestações clínicas do melasma iniciam após a puberdade, geralmente, entre os 20 e 30 anos de idade. As manchas podem surgir de forma súbita ou gradualmente (RITTER, 2011). As cicatrizes recentes tornam-se intensamente escurecidas, ainda que as antigas não tenham o mesmo comportamento. Podem, ainda, hiperpigmentar-se a fronte, o nariz, a axila, a parte interna das coxas, o períneo, as sardas e os nevos (AZULAY e AZULAY, 2000). Souza e Garcez (2005) descreveram três tipos de melasma: epidérmico, dérmico e misto, conforme o local de depósito deste pigmento. A maioria dos casos possui padrão misto. No epidérmico, a concentração maior de melanócitos e melanina ocorre na camada basal e epiderme, proporciona uma coloração castanha à pele, com um aumento da melanina nos melanócitos e queratinócitos da epiderme. No melasma dérmico o pigmento encontra-se na derme dentro dos melanófagos. Possui nuanças variando do castanho ao azulado, às vezes até acinzentado, em razão do aumento de melanina nos macrófagos da derme. Para classificar o melasma em um dos padrões utiliza-se a iluminação com radiação ultravioleta A (R-UVA) pela lâmpada de Wood. A lâmpada de Wood pode auxiliar na determinação do tipo de melasma com quatro padrões. No epidérmico, há um aumento do contraste da cor e este tipo é encontrado em 70% dos pacientes. E caracteriza-se histologicamente pelo aumento do número de melanócitos e aumento do depósito de melanina nas camadas basais dos queratinócitos, e sua pigmentação fica aumentada diante da luz R- UVA (NEUMANN, 2011; RITTER, 2011). No tipo misto é encontrado em ambas as localizações. Algumas áreas são

22 20 responsáveis, outras não. E, nos fotótipos de pele V e VI de Fitzpatrick, não é possível detectar diferenças com a lâmpada de Wood (SOUZA e GARCEZ, 2005). Já o melasma dérmico, é menos comum (afeta 30% dos casos) e histologicamente ocorre aumento nos melanófagos na camada superficial da derme profunda, e diante da luz de Wood sua pigmentação não aumenta (RITTER, 2011). O exame é feito no escuro colocando a lâmpada de wood sobre a mancha. A luz fluorescente pode indicar se a macha é dérmica ou epidérmica. Esse diagnóstico é de extrema importância para o resultado do trabalho (SOUZA, 2005). O diagnóstico do melasma pode ser dado através do seu quadro clínico e não é necessária a realização de exames laboratoriais. Não há qualquer tipo de sintoma ou acometimento de mucosas relacionado com a doença (NEUMANN, 2011). O diagnóstico diferencial deve ser feito com hiperpigmentação pós-inflamatória, nevo adquirido bilateral similar ao nevo de Ota, hiperpigmentação periorbitária, eritrose peribucal pigmental de Brocq, eritromelanose folicular facial, lentigo simples, efélides, melanoses solares, melanose de Riehl e líquen plano actínico (PANDYA e GUEVARA, 2000), doença de Addison, fotossensibilidade induzida por drogas, lúpus eritematoide discoide, mastocitose, poiquilodermia de Civatte (GAEDTKE, 2011). Para a avaliação do melasma as seguintes técnicas são utilizadas: O método MASI (Melasma Area and Severity Index) foi criado por Kimbrough- Green et al, em 1994, para quantificar de forma acurada a gravidade do melasma facial. Obtém-se o MASI através da inspeção visual da face. Quatro áreas da face são avaliadas no cálculo: frontal (F), malar direita (MD), malar esquerda (ME) e mentoniana (M), correspondendo a 30, 30, 30 e 10% da área total da face (MAGALHÃES et al., 2010). Observam-se as lesões e atribui-se a elas um score com as seguintes variáveis: 1.Percentagem total da área acometida:0 (pele normal), até 6 (90 a 1005 de acometimento). 2.Hiperpigmentação: 0 (ausente) até 4 (máxima) 3 Homogeinidade da pigmentação: 0 ( ausente) até 4 (máxima) Por fim calcula-se (FIG. 4) Figura4: Cálculo do MASI. Fonte: NEUMANN, 2011.

23 21 Devido ao fato de que o melasma pode afetar de forma negativa o equilíbrio emocional e o social dos pacientes, ele pode se avaliado por um questionário específico: O MELASQoL (Melasma Quality of Life Scale), desenvolvido por Balkrishnan e colaboradores no ano de 2003, e é composto por 10 questões que abordam diferentes aspectos de vida do paciente. Numa escala de 1 (sem incomodo) a 7 ( incomodo o tempo todo), o paciente deve informar o que sente em cada item. Pode variar de 7 a 70 pontos (NEUMANN, 2011). As condições mais influenciadas pelo melasma estão incluídas nesse questionário: vida social, recreação/lazer e bem-estar emocional.7 Esse instrumento clínico avalia dez quesitos, a saber: aparência da pele, frustração, constrangimento, depressão pela condição da pele, os efeitos dessa condição no relacionamento com outras pessoas, desejo de estar com outras pessoas, dificuldade na demonstração de afeto, não se sentir atraente, sentir-se menos importante, e alteração do senso de liberdade (COSTA et al., 2011). Em 2006, o MelasQuol foi traduzido para o português e foi validado, sendo demonstrada a sua capacidade de avaliar objetivamente o impacto na qualidade de vida dos pacientes com melasma (MAGALHÃES et al., 2011). Atualmente a documentação por fotografia digital vem sendo bastante utilizada pelos dermatologistas. Já o escore global de gravidade do melasma, avalia a gravidade do melasma comparando a intensidade da mancha com a pele normal adjacente, por meio de pontuações que vão de 0 a Tratamento O tratamento do melasma é um desafio. A dermatose apresenta, segundo Magalhães et al. (2011), um curso refratário e recorrente. Miot et al. (2009) também destacaram esta mesma questão, salientando que é um tratamento insatisfatório pela grande recorrência das lesões e pela ausência de uma alternativa de clareamento definitivo. De acordo com Steiner et al. (2009a), o tratamento do melasma é difícil devido à sua cronicidade e falta da definição etiopatogênica. A estratégia para tratamento da mancha consiste em diminuir estímulo dos melanócitos e da síntese de melanina, eliminar a melanina e os seus grânulos.

24 22 Ou seja, o tratamento do melasma tem como principal objetivo o clareamento das lesões e a prevenção e redução das áreas afetadas, com o menor efeito colateral possível (Steiner et al, 2009a) e conta com diversas terapias atuando em diversas etapas de sua formação, seja por inibição da tirosinase (hidroquinona, tretinoína, ácido azeláico, ácido kójico), por supressão não seletiva da melanogênese (corticosteroides tópicos), por inibição de espécies reativas de oxigênio (ácido azeláico) ou por remoção de melanina (peelings) (STEINER et al., 2011). Em 2006, a FDA aprovou, para o tratamento dessa dermatose, a fototermólise fracionada, que produz zonas microscópicas de danos térmicos (MTZ) na epiderme e derme em meio ao tecido normal. Histologicamente, encontra-se homogeneização da matriz dérmica e formação de áreas microscópicas de necrose epidérmica, em que há eliminação do pigmento da camada basal. Esse processo justifica a fototermólise fracionada como promissora modalidade no tratamento do melasma (STEINER et al., 2011). Morais et al. (2013) destacaram os lasers fracionados ablativos assim como os não ablativos no tratamento do melasma. Os laser ablativos, por terem como alvo a água, oferecem um método indireto para reduzir os depósitos de melanina tanto epidérmicos quanto dérmicos. Através da vaporização tecidual, o número de melanócitos epidérmicos anormais e o conteúdo de melanina são reduzidos, tal como provavelmente ocorre com a melanina depositada nos melanócitos dérmicos, ocasionalmente atingidos por feixes do laser. Além disso, durante o processo de cicatrização, a epiderme é regenerada a partir dos apêndices epidérmicos e acredita-se que os novos melanócitos sejam menos susceptíveis à produção de novas áreas de hiperpigmentação. Os autores destacaram que tanto o laser Er:YAG (Erbium Doped Yttrium Aluminum Garnet Laser) quanto o laser de CO 2 (Carbon Dioxide Laser) apresentam perfil seguro no tratamento de pacientes, mesmo naqueles com fototipos altos. Altas taxas de hiperpigmentação pós-inflamatória podem ser adequadamente manejadas com o uso de agentes despigmentantes, tornando-os mandatórios. Na Figura 5, estão representados os principais tipos de tratamento para o melasma e seus principais mecanismos de ação. Recomendações adicionais incluem descontinuação de pílulas anticoncepcionais, suspensão do uso de produtos cosméticos perfumados e de drogas fototóxicas.

25 23 Figura 5: Principais tratamentos para o melasma. Fonte: STEINER et al, 2009a. Os peelings químicos fazem parte do arsenal terapêutico, sendo o de ácido retinóico boa opção nas concentrações de 1-10%. Vários mecanismos de ação relacionados ao ácido retinóico são descritos: dispersão dos grânulos do pigmento nos queratinócitos, interferência na transferência dos melanossomos e aceleração do turnover celular, aumentando a perda do pigmento (MAGALHÃES et al., 2011). Na gestação, geralmente nenhum tratamento específico é indicado, porque o melasma quando associado com gestação, tipicamente desaparece completamente dentro de um ano após o parto. Entretanto, pode não se resolver completamente e pode recorrer em futuras gestações ou com uso de contraceptivos hormonais orais, principalmente se a restrição à exposição ao sol não é seguida. A remoção de fatores que predispõem ao melasma podem prevenir o desenvolvimento do mesmo ou sua exacerbação. Para o tratamento da hiperpigmentação facial, é possível a utilização de agentes tópicos despigmentantes, que atuam diretamente na região discrômica hiperpigmentada e não são contraindicados durante o período gestacional, visto que as hiperpigmentações surgem, em geral, já no segundo trimestre. Os despigmentantes podem agir por três mecanismos distintos: clareamento da melanina depositada, inibição da função melanocitária e destruição dos melanócitos, sendo

26 24 que, neste último, há risco de despigmentação definitiva. Já o melasma epidérmico severo no pós-parto tipicamente é tratado com combinações de tretinoína tópica, hidroquinona e corticosteroides. É imperioso prescrever proteção solar externa para mulheres grávidas (GAEDTKE, 2011; PURIM e AVELAR, 2012). A hidroquinona, um derivado fenólico que inibe a melanogênese, atuando sobre o melanócitos, é o agente despigmentante mais comumente e mais efetivo utilizado. Ou seja, ela compete com a tirosina como substrato da tirosinase e promove dano aos melanócitos e melanossomos. Ela produz despigmentação não definitiva, inibindo a oxidação enzimática da tirosina em 3,4-diidroxifenilalanina e de outros processos metabólicos dos melanócitos. Sua principal indicação é para o clareamento gradual de pele hiperpigmentada em condições tais como melasma, sardas e lentigos senis. Ela não é tóxica para a formação do feto. Sendo que doses de até 300mg/kg não foram consideradas teratogênicas, mesmo quando administradas durante a organogênese fetal. Entretanto, este fármaco está classificado pela Food and Drug Administration (FDA) na categoria C 1, devendo por isto ser usado com cautela em gestantes, devido aos efeitos colaterais que promove também (dermatite de contato alérgica ou irritativa, hiperpigmentação pós-inflamatória e hipopigmentação, ocronose, despigmentação ungueal, melanose conjuntival e degeneração corneal) (FIGUEIRÓ et al., 2008). Outro despigmentante utilizado durante a gravidez é o arbutin (extrato de uva), um glucosídeo de hidroquinona que libera essa substância localmente após sua absorção na pele. O mecanismo primário de ação desse fármaco é a inibição da tirosinase, além da capacidade de degradar naturalmente a melanina existente na pele. Sendo assim, o arbutin é eficaz na inibição da hiperpigmentação e na diminuição do melasma já existente, não apresentando toxicidade, não causando irritação e praticamente nenhuma reação de hipersensibilidade (FIGUEIRÓ et al., 2008). Além desses fármacos, citam-se também o ácido ascórbico ou vitamina C; o fosfato ascorbato de magnésio (VC-PMG), que é um complexo de vitamina C; o ácido kójico, cujo efeito despigmentante dá-se por supressão da melanogênese e é empregado geralmente na concentração de 1 a 3% em forma de emulsão e associado ao ácido glicólico, confere resultados semelhantes à hidroquinona a 2% no tratamento de melasmas; outro fármaco citado é o ácido azeláico, um inibidor da tirosinase, tem ação antimicrobiana contra o Propionibacterium acnes, inibindo a formação dos comedões, além de regular a oleosidade e 1 Categoria C - Estudos em animais indicam risco para o feto e não existem estudos controlados em grávidas, ou não existem estudos em animais ou humanos. O medicamento deve ser usado apenas se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial para o feto.

27 25 queratinização da pele (FIGUEIRÓ et al., 2008). Um despigmentante recentemente encontrado no mercado é o cosmocaíne, um clareador obtido do gérmen do trigo, representando uma alternativa para os tratamentos de despigmentação. O ativo controla e regula a melanogênese a partir do estímulo à formação de pigmentos claros e da limitação da liberação fotoinduzida de radicais livres. Com sua utilização é possível controlar o processo de melanogênese de forma não agressiva e, como não é citotóxico nem hipopigmentante, seu uso pode ser feito com segurança por gestantes e lactantes (FIGUEIRÓ et al., 2008). O melasma é recidivante e pode ser prevenido, restringindo-se à exposição solar excessiva com educação ambiental e com o uso de filtros solares de amplo espectro (ultravioleta A e B) e de alta potência (Purim e Avelar, 2012), a não exposição excessiva à luz solar, calor, câmaras de bronzeamento ou estrógeno exógeno, bem como o uso de produtos irritativos para a pele pela fricção (esfoliação) e de produtos fotossensibilizantes, podem prevenir o desenvolvimento do melasma ou sua exacerbação (GAEDTKE, 2011; PURIM e AVELAR, 2012). Segundo Purim e Avelar (2012), a fotoproteção, entendida como um conjunto de medidas para reduzir ou atenuar a exposição às radiações solares, visa prevenir suas consequências deletérias e pode ser realizada por meios químicos e físicos Peelings Omar et al (2009) compararam o uso de uma solução Jessner modificado com o peelling de ácido tricloroacético (TCA). Participaram do estudo 20 mulheres com média de idade de 38, 25 anos de idade com melasma epidérmico. As participantes foram avaliadas através do MAIS e por fotografias. O peeling foi realizado da seguinte maneira: a pele foi desinfetada, aplicou-se a solução Jessner e depois o TCA, em seguida o paciente retirava o ácido e aplicava um corticoide suave. O tratamento durou 8 semanas. As reações adversas foram leves: eritema transitório. As pacientes foram avaliadas pelo MAIS. Houve melhora do melasma e redução do MASI em todas as voluntárias. Tamura et al (2010) avaliaram o uso do ácido retinóico no tratamento do melasma em 11 pacientes com fotoenvelhecimento de Fitzpatrich VI e VI. Foi aplicado 0,025% do ácido duas a três vezes por semana. Ao total foram realizadas em todos os pacientes quatro sessões.

28 26 As participantes foram avaliadas antes e após o tratamento através de fotografia digital. Ao término do tratamento houve melhora significativa da pele em todas as pacientes e não ocorreu nenhuma complicação. Magalhães et al (2010) realizaram um estudo sobre o uso do peeling de ácido lático no tratamento do melasma fototipo IV. Participaram do estudo 33 mulheres, a média de idade foi 40 anos de idade. Utilizou-se o peeling de ácido lático à 88%. Todas as pacientes foram avaliadas antes e após o tratamento, e responderam o MASI e o MelasQol. Ao término do estudo verificou-se que em 34,4% das mulheres as manchas apareceram durante a gravidez ou pioraram depois da mesma. Os escores médios da escala MASI no início do tratamento foram mais elevados entre mulheres com fototipos IV e V, sem história pregressa ou atual de uso de anticoncepcional e que não tiveram início do melasma durante a gravidez. Todas as pacientes relataram melhora do melasma, 7 pacientes tiveram queda significativa do MASI. Não ocorreu nenhum efeito adverso grave, apenas constatou-se eritema e edema leve após a sessão, a qual melhorou com o passar dos dias. Observou-se significativa redução do MASI antes e após cinco sessões de peeling de ácido láctico, como tratamento exclusivo do melasma. Ademais, foi verificada melhora significativa na qualidade de vida dos pacientes, medida através do MELASQoL. A média de queda do MASI neste estudo foi sete, o que corresponde ao encontrado por outros autores em outros grupos populacionais. Não se observou correlação entre a redução do MASI e do MELASQoL, o que demonstra que a melhora clínica nem sempre se traduz em melhora da qualidade de vida. Observou-se, ainda, que a gravidade do melasma não está associada a pior qualidade de vida. Concluiu-se que o peeling de ácido lático é eficaz e seguro no tratamento do melasma, como monoterapia. Gita et al (2011) compararam o peeling com ácido tretinoína a 1% versus o peeling com ácido glicólico a 70% no tratamento de 63 mulheres com diagnóstico de melasma. Tratou-se de um estudo randomizado, duplo-cego. Um lado da face foi tratado com a tretinoína e o outro com o ácido glicólico. Foram realizadas 4 sessões, com intervalos de duas semanas. Avaliou-se as participantes através do MAIS e observou-se, ao final do tratamento, que a eficácia da tretinoína foi semelhante ao ácido glicólico. Magalhães et al (2011) compararam o uso do ácido retinóico a 5% e o ácido retinóico a 10% no tratamento do melasma. Foram randomizados 30 pacientes, com idades entre 25 e 59 anos, submetidas a 5% ou 10% do ácido, nas semanas 0, 2,4,e 6. As participantes foram avaliadas através do MAIS e pelo MelasQol nas semanas 0 e 8. O fototipo mais prevalente foi o IV seguido do III. Trinta e seis por cento das pacientes relataram a piora do melasma na gestação. Ao término do estudo verificou-se queda do MASI e do MelasQol. Não houve

29 27 diferença estatística entre o ácido retinóico de 5% em comparação com o ácido a 10 %. Mas, ambos os peelings, quando avaliados isoladamente, foram capazes de produzir melhora clínica, que não correspondeu, necessariamente, a melhora proporcional na qualidade de vida. Houve melhora do melasma em todas as pacientes. Levando os autores a concluírem que o peeling de ácido retinóico é eficaz e seguro no tratamento do melasma. Um dado de suma importância relatado pelos autores foi a segurança desse peeling, medida pela ocorrência de poucos eventos adversos, ainda que em grupo de fototipo alto: 50% dos pacientes tinham fototipo IV. Mêne et al. (2013) destacaram a associação do ácido glicólico (α-hidroxiácido AHA) com o ácido salicílico (β-hidroxiácido). O mecanismo pelo qual o ácido glicólico exerce sua influência sobre o tratamento de rugas e lesões hiperpigmentadas é similar ao mecanismo de ação do ácido ascórbico. Os autores relataram utilizar altas concentrações de ácido glicólico gel 70% somente para peles que apresentam grande espessamento da camada córnea (muito comum em pacientes que costumam viver longos períodos ao sol) e de preferência que sejam tipos I e II da classificação de Fitzpatrick. Também nas sequelas de acne e peles oleosas podese utilizar confortavelmente concentrações de ácido glicólico a 70%. Em contraste com esta conduta, deve-se ser extremamente cautelosos com pacientes que relatam ter peles sensíveis, pois nesta condição clínica é aconselhável não usar concentrações maiores que 30% de ácido glicólico, sob a forma de máscaras de bentonita associadas ao ácido glicólico em concentrações de ácido glicólico variando de 10% e 25%. Estas últimas formulações são aquelas que eleitas para o tratamento atual da acne juvenil. O peeling com ácido glicólico é aquele utilizado para tratamento das lesões hiperpigmentadas da pele nas quais o peeling deve ser altamente superficial, com o objetivo de obter somente uma ligeira quebra da coesão dos corneócitos superficiais. Os referidos autores também citaram uma combinação do peeling de ácido tricloroacético (TCA) quelado loção 20% e 20% com ácido glicólico 30%. O TCA é um agente de peeling que promove uma coagulação protéica importante quando em contato com a pele. Classicamente, o TCA é utilizado na forma líquida, em concentrações entre 15 e 50% para promover peelings químicos na face. Este peeling na forma líquida e acima de 20% de concentração pode provocar necrose (coagulação protéica) da epiderme e derme papilar e/ou reticular e consequentemente promove uma epidermólise profunda com um processo inflamatório residual que pode durar três a oito semanas. Os efeitos colaterais indesejáveis são bastante frequentes e destacam-se a hipercromia pós-inflamatória, hipocromia, infecções e cicatrizes hipertróficas.

30 Substâncias tópicas e injetáveis Azulay et al (2003) utilizaram o monometil éter de hidroquinona à 10%, denominado mequinol (MMEH) (Leucodin creme), um análogo químico mais potente que a hidroquinona, no tratamento do melasma. A amostra foi composta por 50 pacientes que utilizaram o protocolo de aplicação de MMEH duas vezes ao dia em toda face, associado ao uso de protetor solar com fator de proteção 30, durante 3 meses. O uso do MMEH a 10% apresentou uma baixa taxa de efeitos indesejáveis, com apenas um paciente (2,5%) abandonando o tratamento por uma dermatite local. O estudo concluiu que o tratamento combinado do MMEH com proteção solar durante três meses é eficaz e seguro, com mais de 90% de satisfação para os pacientes e mais de 90% de satisfação para os médicos assistentes. Com base nestes resultados, justifica-se sua utilização na prática diária, desde que o MMEH atua diretamente nos melanócitos, confirmando sua eficácia clínica já consolidada. Valkova (2004) compararam o uso do ácido glicólico versus o ácido tricloroacético em 26 mulheres com idade entre anos de idade com melasma. Os participantes foram divididos em dois grupos: um grupo tratou-se com ácido glicólico a 35% e o outro grupo utilizou o ácido tricloroacético. Foi usado o MASI para avaliar o melasma antes e após o término do estudo. Ao final do estudo observou-se que 8 pacientes do grupo 1 apresentaram reações leves como eritema, que foram tratados com corticoides, no grupo dois 6 pacientes apresentaram hiper-pigmentação. Houve uma diferença significativa do MAIS antes e após o tratamento. No grupo 1 foi relatado 90% de satisfação com o tratamento, e no grupo dois 30% relataram melhora. Steiner et al (2009b) realizaram um estudo clínico aberto, comparativo e randomizado, sobre a eficácia do ácido tranexâmico (AT) tópico versus o injetável no tratamento do melasma. O ácido tranexâmico (AT), que é uma droga hidrofílica inibidora da plasmina, classicamente utilizada como agente antifibrinolítico, tem sido estudado como alternativa para o tratamento do melasma. O AT bloqueia a conversão do plasminogênio (presente nas células basais epidérmicas) em plasmina, por meio da inibição do ativador de plasminogênio. A plasmina ativa a secreção de precursores da fosfolipase A2, que atuam na produção do ácido araquidônico e induzem a liberação de fator de crescimento de fibroblasto (bfgf). Trata-se de um potente fator de crescimento de melanócito. Foram avaliadas 18 mulheres, fototipos II a IV, segundo classificação de Fitzpatrick. O estudo durou 12 semanas, e as pacientes foram divididas em dois grupos: A no qual aplicou-se AT à 3%, topicamente, duas vezes ao dia, e o

31 29 grupo B, que recebeu AT intradérmico 4mg/mL. A dose média de AT injetada nas pacientes foi de 1,5 mg, que é inferior à dose habitual utilizada com efeito antifibrinolítico, e a concentração no creme de uso tópico a 3% apresenta mínima absorção sistêmica. As pacientes foram avaliadas antes e após o estudo através de fotografias que mostraram que no grupo A, ocorreu melhora do melasma em 12,5% dos casos, e em 37,5% não houve melhora alguma. No grupo B, ocorreu melhora em 66.7% e 22,2% sem melhoria. Os efeitos colaterais foram mínimos, como eritema, equimose e ardência local, e as pacientes toleraram bem o tratamento, cuja realização mostrou-se segura. Os dois tratamentos revelaram-se eficazes, entretanto, o tratamento injetável demostrou ser mais eficiente. A figura 6 mostra o antes e o após do tratamento tópico e injetável. Em relação ao MASI houve melhora significativa, passando de 12,45 para 8,84. Concluiu-se, então, que o AT apresenta-se como uma nova e promissora opção terapêutica para o melasma, podendo ser utilizado tanto na forma de creme como de solução injetável. Figura 6 Fotografias antes e após 12 semanas de tratamento tópico (primeiras duas fotos) e antes e após 12 semanas de tratamento injetável, respectivamente (últimas duas fotos). Fonte: Steiner et al. (2009b). Toung et al (2010) avaliaram a eficácia e segurança do n-butilresorcinol à 0,1 % creme no tratamento do melasma. Participaram do estudo 20 pacientes, que aplicaram duas vezes por dia o creme durante 8 semanas. Houve melhora do melasma em todos os pacientes, e os efeitos adversos foram leves e transitórios. Moreira et al. (2010) avaliaram a eficácia e segurança do Skin Whitening Complex (SWC) no tratamento do melasma facial de 13 mulheres, comparando-o à hidroquinona. Todas as pacientes receberam duas formulações diferentes, identificadas como lado direito da face e lado esquerdo da face, que foram aplicadas duas vezes ao dia durante 90 dias consecutivos. Destas 13 pacientes, apenas 10 apresentaram melhora clínica global. Na

32 30 hemiface tratada com hidroquinona a 4%, a melhora foi total em quatro pacientes e parcial em seis (FIG. 7). Na hemiface tratada com Skin Whitening Complex 5%, a melhora foi total em duas pacientes, e parcial em seis (FIG. 8). Não se observaram efeitos colaterais na hemiface tratada com SWC, porém duas pacientes apresentaram eritema e descamação leves no lado tratado com hidroquinona, o que não impediu a continuidade do tratamento proposto. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos. Embora o tratamento com hidroquinona 4% apresente melhor resultado clínico, O SWC 5% mostrou-se eficaz e seguro no tratamento do melasma, podendo ser considerado uma terapia alternativa, principalmente para casos que apresentem contraindicação ao uso de hidroquinona e para gestantes. Figura 7 Melhora clinica total da hemiface direita, tratada com hidroquinona a 4% Fonte: Moreira et al. (2010).

33 31 Figura 8 Melhora clínica parcial da hemiface esquerda tratada com SWC a 5% Fonte: Moreira et al. (2010). Costa et al (2011) avaliaram a eficácia e segurança de uma nova combinação cosmecêutica à base de ácido kójico, arbutin, sepiwhite e achromaxyl, comparando-a à hidroquinona 2% e 4%, na abordagem do melasma facial, em 56 mulheres com melasma, fototipos I a IV, com idade entre 18 e 60 anos de idade. Utilizou-se o MELASQol como instrumento para avaliar a qualidade de vida. As pacientes foram divididas em dois grupos: grupo a que usou a combinação botânica duas vezes ao dia, e o grupo B que usou a hidroquinona a 2% à noite. Após 60 dias do uso das substâncias houve melhora em todos os aspectos do MELASQol em ambos os grupos, sem diferença estatística entre eles. O uso tópico da associação de ácido kójico, arbutin, sepiwhite e achromaxyl demonstrou ser eficaz e seguro na abordagem do melasma, apresentando-se como alternativa no arsenal terapêutico dessa dermatose recalcitrante e inestética, com resposta clinica percentual superior à da hidroquinona 2% e inferior à da hidroquinona 4% na abordagem do melasma. Os benefícios clínicos dessa associação de fármacos são devidos à atuação dessas substâncias sobre várias etapas fisiológicas da gênese da melanina. Iraji et al (2012) compararam o uso do sulfato de zinco a 10% versus a hidroquinona a 4% no tratamento de mulheres com melasma grave. Participaram do estudo 72 mulheres, as quais foram divididas aleatoriamente em dois grupo: o grupo A utilizou o sulfato de zinco e o grupo B a hidroquinona creme duas vezes ao dia. Os resultados foram avaliados através da