Síntese e degradação de bases púricas e pirimídicas

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1 Síntese e degradação de bases púricas e pirimídicas 1- Os nucleotídeos contêm resíduos de ácido fosfórico, de um açúcar (em geral uma pentose: ribose ou 2'-desoxiribose) e de uma base púrica ou pirimídica. Quer as bases púricas, quer as pirimídicas são anéis aromáticos heterocíclicos contendo átomos de azoto e carbono. As bases púricas podem ser entendidas como constituídas por um anel pirimidina (anel com 6 átomos: 4C,2N) ligado a um anel imidazol (anel com 5 átomos: 3C,2N). São bases púricas a adenina (6-aminopurina), a guanina (2-amino-6-oxipurina), a hipoxantina (6-oxipurina) e a xantina (2,6-dioxipurina). São bases pirimídicas a citosina (2-oxi-4-aminopirimidina), o uracilo (2,4-dioxipirimidina), a timina (2,4-dioxi-5-metilpirimidina) e o ácido orótico (2,4-dioxi-6-carboxipirimidina). 2- Por hidrólise dos nucleotídeos (saída dos resíduos fosfato) geram-se nucleosídeos púricos (adenosina, guanosina, inosina, xantosina) ou pirimídicos (citidina, uridina, timidina e orotidina) que contêm uma base e uma ose ligados por uma ligação glicosídica de tipo N. No caso dos nucleosídeos púricos, as palavras que os designam terminam em osina e a ligação glicosídica envolve o átomo N9 da base. A inosina é o nucleosídeo que contém hipoxantina; nos outros casos a relação entre as designações da base púrica e do nucleosídeo respetivo é óbvia. No caso dos nucleosídeos pirimídicos as palavras que os designam terminam em dina e a ligação glicosídica envolve o átomo N1 da base. 3- Os nucleosídeos monofosfato (NMP) são os nucleotídeos mais simples e designam-se de acordo com o nucleosídeo constituinte: adenilato (AMP), guanilato (GMP), inosinato (IMP), xantinilato (XMP), citidilato (CMP), uridilato (UMP), timidilato (TMP) e orotidilato (OMP). Se não se específica o contrário subentende-se que o fosfato está ligado (ligação fosfoéster) no hidroxilo 5 da pentose. 4- Os ácidos nucleicos constituintes da dieta são hidrolisados no lúmen intestinal por ação de nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais formando-se nucleosídeos que são absorvidos. Contudo, a quase totalidade das purinas e a maior parte das pirimidinas que os constituem não são incorporados nos ácidos nucleicos do organismo, mas antes degradadas na mucosa intestinal e no fígado sendo os produtos do seu catabolismo (ácido úrico no caso das purinas e CO 2 + ureia + β- aminoisobutirato no caso das pirimidinas) excretados [1]. 5- Na síntese de novo das purinas todas as enzimas são citoplasmáticas e todos os intermediários contêm ribose-5 -fosfato. O primeiro nucleotídeo formado é a inosina-5 -fosfato (IMP) cuja base é a hipoxantina (6-oxipurina). Sendo uma via complexa destacamos apenas alguns passos do processo. Na primeira reação a ribose-5-p, formada na via das pentoses-fosfato, funciona como aceitador dos fosfatos β-γ do que se ligam no carbono 1 da ribose gerando-se fosfo-ribosilpirofosfato (); esta reação é catalisada pela síntase do (ver Equação 1). Na segunda reação ocorre rotura da ligação formada na primeira reação e transferência do azoto do grupo amida da glutamina para o carbono 1 da ribose formando-se 5-fosforibosilamina; esta reação é catalisada pela amido-fosforibosil-transférase da glutamina (ver Equação 2). O azoto N9 do anel purina deriva assim da glutamina. Sucessivamente vão-se incorporando a glicina (que origina os átomos C4, C5 e N7 das purinas), uma unidade monocarbonada cedida pelo N10-formil-H4-folato (C8), outro azoto do grupo amida da glutamina (N3), o CO 2 (C6), o grupo amina do aspartato (N1) e outra unidade monocarbonada cedida pelo N10-formil-H4-folato (C2). A equação geral (ver Equação 3) que descreve o processo da síntese de novo das purinas entre ribose-5-p e IMP mostra que a formação de alguns dos intermediários fosforibosilo da via metabólica está acoplada com a rotura de ligações fosfoanidrido do. Equação 1 Equação 2 ribose-5-p + + AMP + glutamina 5-fosforibosilamina + glutamato + P Equação 3 ribose-5-p glutamina + glicina + aspartato + 2 N10-formil-H4-folato + CO 2 IMP + AMP P glutamato + 2 H4-folato + fumarato Página 1 de 8

2 6- É a partir do IMP que se formam quer o AMP (por aminação do carbono 6), quer o GMP (oxidação dependente do NAD + e posterior aminação do carbono 2). O dador do grupo 6-amina do AMP é o aspartato. Na formação do AMP a partir do IMP intervém a sintétase de adenilosuccinato (ver Equação 4); o adenilosuccinato formado sofre, de seguida, a ação de uma líase desdobrando-se em AMP e fumarato (líase do adenilosuccinato; ver Equação 5). A equação soma que descreve a síntese de AMP a partir de IMP é a Equação 6. O dador do grupo 2-amina do GMP é a glutamina; na formação do GMP a partir do IMP intervém a desidrogénase do IMP que origina XMP (ver Equação 7); o intermediário XMP funciona, de seguida, como aceitador do grupo amina da glutamina (sintétase do guanilato; ver Equação 8). A equação soma que descreve a síntese de GMP a partir de IMP é a Equação 9. Curiosamente, no processo de aminação (carbono 6) do IMP e consequente formação do AMP consome-se uma ligação rica em energia do GTP (ver Equação 4 e Equação 6) enquanto no processo de aminação (carbono 2) que origina o GMP se consomem duas ligações ricas em energia do (ver Equação 8 e Equação 9; notar que o P formado vai sofrer hidrólise subsequente). Equação 4 Equação 5 Equação 6 Equação 7 Equação 8 Equação 9 IMP + aspartato + GTP adenilosuccinato + GDP + adenilosuccinato AMP + fumarato IMP + aspartato + GTP AMP + GDP + + fumarato IMP + NAD + XMP + NADH XMP + glutamina + GMP + glutamato + AMP + P IMP + NAD + + glutamina + GMP + NADH + glutamato + AMP + P 7- Para além de poderem ter origem na síntese de novo, os nucleotídeos púricos também podem formar-se (1) a partir das bases guanina, hipoxantina e adenina ou (2) a partir dos nucleosídeos. A síntese a partir das bases envolve transferência de ribose-5 -fosfato do para as bases: base púrica + NMP + P. Nos mamíferos existem duas enzimas com este tipo de atividade: a fosforibosil-transférase da guanina e da hipoxantina (ver Equação 10) e a fosforibosiltransférase da adenina (ver Equação 11). A síntese a partir dos nucleosídeos envolve a ação de cínases dos nucleosídeos (ver Equação 12). As reações catalisadas pelas fosforibosil-transférases e pelas cínases de nucleosídeos também se designam por vias de salvação (ou de recuperação ) pois permitem recuperar, respetivamente, bases e nucleosídeos a nucleotídeos. Na ausência destas vias de salvação as bases e os nucleosídeos (resultantes de nucleotídeos em processo catabólico) gerariam ácido úrico que se perde na urina. Embora o processo de síntese de novo de nucleotídeos púricos seja pouco ativo, os processos que levam à degradação destes a nucleosídeos e às bases, assim como as "vias de salvação" são, em muitos tecidos, processos importantes e com atividade elevada. Equação 10 Equação 11 Equação 12 guanina ou hipoxantina + GMP ou IMP + P adenina + AMP + P + nucleosídeo + NMP 8- Em geral, a conversão dos nucleotídeos que contêm um resíduo fosfato (nucleosídeos monofosfato; NMP) em nucleosídeos difosfato (NDP) e destes em nucleosídeos trifosfato (NTP) envolve a ação de cínases que catalisam a transferência do fosfato terminal do para os substratos aceitadores. A cínase de nucleosídeos difosfato (ver Equação 13) é muito inespecífica quer relativamente à base, quer ao açúcar mas, na conversão dos nucleosídeos monofosfato em nucleosídeos difosfato (ver Equação 14) intervêm diversas cínases com diferentes especificidades. Na síntese de a partir de tem particular relevância a síntase de da membrana interna da mitocôndria. A diminuição do número de fosfatos dos nucleotídeos pode envolver múltiplas enzimas como, por exemplo, fosfátases específicas e inespecíficas. A hidrólise dos nucleosídeos monofosfato é catalisada por fosfátases que se designam de 5 -nucleotídases (ver Equação 15). Equação 13 Equação 14 + NDP + NTP + NMP + NDP Página 2 de 8

3 Equação 15 NMP + nucleosídeo + 9- Os derivados 2 -desoxinucleotídeos (quer púricos quer pirimídicos) formam-se por ação da redútase dos ribonucleosídeos difosfato e os agentes redutores diretos são duas proteínas: as formas reduzidas da tioredoxina e da glutaredoxina (ver Equação 16). A manutenção da tioredoxina e da glutaredoxina nas formas reduzidas depende, em última instância, do NH e da ação catalítica de oxi-redútases específicas. Na ação da redútase da tioredoxina o redutor direto é o NH mas, na ação da redútase da glutaredoxina, o redutor direto é o glutatião (ver Equação 17 e Equação 18). A redução dos NDPs ocorre no hidroxilo 2. São substratos da redútase dos ribonucleosídeos difosfato o, o GDP, o UDP e o CDP; os nucleotídeos da timina (TMP, TDP e TTP) formam-se a partir do 2 -dudp. Quando não se especifica o contrário subentende-se que a ose da timidina e dos nucleotídeos da timina é a 2 -desoxiribose. Nos outros casos subentende-se que é a ribose. Equação 16 NDP + tioredoxina reduzida ou glutaredoxina reduzida 2 -dndp + tioredoxina oxidada ou glutaredoxina oxidada Equação 17 tioredoxina oxidada + NH tioredoxina reduzida + N + Equação 18 glutaredoxina oxidada + 2 GSH glutaredoxina reduzida + GSSG 10- No processo catabólico, os nucleosídeos monofosfato (NMP) sofrem hidrólise na ligação fosfoéster (5 -nucleotídase) formando-se os respetivos nucleosídeos (ver Equação 15); a partir do AMP forma-se adenosina e a partir do GMP, guanosina. As vias catabólicas seguidas pela adenosina e pela guanosina são algo distintas mas, em ambos os casos, o produto final é o urato, uma substância em que o anel purina se mantém intacto e que é excretada na urina. A adenosina formada pela ação da 5 -nucleotídase é desaminada a inosina por ação catalítica de uma hidrólase: a desamínase da adenosina (ver Equação 19). De facto, a conversão do AMP em inosina também pode seguir uma sequência em que o primeiro passo é a desaminação (catalisada pela desamínase do AMP; ver Equação 20) e o segundo a hidrólise do fosfoéster do IMP, o nucleotídeo formado pela desamínase do AMP (ver Equação 21). Ou seja, na conversão de AMP em inosina, a sequência de reações pode seguir um caminho em que primeiro ocorre a hidrólise do grupo fosfato (ver Equação 15) e depois a desaminação hidrolítica do grupo 6-amina (ver Equação 19) ou o inverso (ver Equação 20 e Equação 21). A inosina formada perde a pentose e gera hipoxantina por ação de uma fosforílase de nucleosídeos (ver Equação 22). As oxidações da hipoxantina a xantina e da xantina a ácido úrico são da responsabilidade de uma mesma enzima: a oxiredútase da xantina. De facto, o produto do gene codificador da enzima é uma desidrogénase dependente do NAD + (desidrogénase da xantina; ver Equação 23 e Equação 24) que se pode converter numa oxídase (oxídase da xantina; ver Equação 25 e Equação 26). Aparentemente, in vivo, podem coexistir as duas formas da enzima [2]. A ribose-1-p formada aquando da ação da fosforílase pode sofrer isomerização a ribose-5-p (ver Equação 27). Equação 19 adenosina + inosina + NH 3 Equação 20 AMP + IMP + NH 3 Equação 21 IMP + inosina + Equação 22 inosina + hipoxantina + ribose-1-p Equação 23 hipoxantina + NAD + xantina + NADH Equação 24 xantina + NAD + urato + NADH Equação 25 hipoxantina + O 2 xantina + 2 Equação 26 xantina + O 2 urato + 2 Equação 27 ribose-1-p ribose-5-p Página 3 de 8

4 11- No processo catabólico da guanosina (formada pela ação da 5 -nucleotídase; ver Equação 15) há, relativamente ao caso da adenosina, uma inversão na sequência das reações e forma-se diretamente xantina em vez de hipoxantina. Aqui é a própria guanosina que sofre fosforólise gerando a guanina (ver Equação 28) e é a base (e não a guanosina ou o GMP) que sofre desaminação hidrolítica (guanase; ver Equação 29). Da ação da guanase (ver Equação 29) resulta a formação da xantina que, por ação da oxiredútase da xantina, origina o urato (ver Equação 24 e Equação 26). Equação 28 guanosina + guanina + ribose-1-p Equação 29 guanina + xantina + NH O ácido úrico é excretado na urina 1. À condição em que, quer por excesso de formação, quer por défice de excreção (mais frequente) a sua concentração aumenta no plasma dá-se o nome de hiperuricemia. Uma das causas possíveis de hiperuricemia é o aumento da velocidade de destruição celular como a que ocorre em neoplasias durante a quimioterapia ou a radioterapia. Uma causa rara de hiperuricemia é o síndrome de Lesch-Nyhan que se deve a alterações no gene que codifica a fosforibosil-transférase da hipoxantina e guanina (ver Equação 10). Nesta doença, a baixa atividade da enzima prejudica a via de salvação das bases púricas hipoxantina e guanina havendo excesso de produção de ácido úrico e alterações neurológicas de patogenia desconhecida (que incluem atraso mental e comportamentos anormais de automutilação). Na ausência de qualquer patologia, a concentração normal de urato no plasma encontra-se perto do limite de solubilidade. Quando, devido a concentração elevada, o ácido úrico precipita na sinovial de articulações pode haver uma resposta inflamatória que provoca dor; esta condição patológica denomina-se gota. O tratamento da gota e das hiperuricemias de qualquer causa pode incluir a administração de alopurinol, um fármaco que inibe a oxiredútase da xantina (ver Equações 23-26). Aquando da administração de alopurinol, as concentrações plasmáticas de hipoxantina e de xantina aumentam anormalmente mas, porque são mais solúveis que o urato, não precipitam. 13- A via da síntese de novo dos nucleosídeos pirimídicos também é uma via complexa onde apenas destacaremos alguns passos. Envolve, como primeiro passo, uma sintétase de carbamil-fosfato citoplasmática (sintétase de carbamil-fosfato II) em que o dador de azoto é a glutamina (ver Equação 30). A segunda reação é catalisada pela transcarbamílase do aspartato (ver Equação 31). O carbamil-aspartato vai originar orotato que é o intermediário pirimídico que reagindo com o gera o primeiro nucleotídeo desta via metabólica: o orotidilato (OMP); a reação é catalisada por uma transférase de fosforibosilo (ver Equação 32). O OMP por descarboxilação gera o UMP (ver Equação 33). Por ação catalítica de uma cínase o UMP pode ser fosforilado a UDP (ver Equação 14) que está na origem quer do CTP, quer do TMP. Os átomos N1, C4, C5 e C6 do anel pirimidina têm origem no aspartato; o átomo N3 tem origem na glutamina e o átomo C2, no CO 2. A equação soma relativa à síntese do UDP (síntese de incluída; ver Equação 1) é a Equação 34. Equação 30 CO 2 + glutamina + 2 carbamil-fosfato glutamato Equação 31 carbamil-fosfato + aspartato carbamil-aspartato + Equação 32 orotato + OMP + P Equação 33 OMP UMP + CO 2 Equação 34 ribose-5-p + glutamina + aspartato NAD + UDP + glutamato + P + AMP NADH 14- (i) O CTP forma-se por aminação do carbono 4 do UTP por ação da sintétase do CTP (o dador do grupo amina é a glutamina que sai como glutamato; ver Equação 35). O UTP, que é substrato desta sintétase, forma-se por fosforilação do UDP (ação da cínase de nucleosídeos difosfato; ver Equação 1 O ácido úrico constitui sempre uma pequena percentagem do azoto excretado. A quantidade de ácido úrico excretado é de cerca de 4 mmol/dia (o que corresponde a 16 mmol de N /dia). Se admitirmos balanço azotado nulo e uma ingestão de 100 g diárias de proteínas a massa de azoto excretado será de 16 g/dia (pouco mais de 1 mole de N) e a percentagem do azoto total excretado que sai na forma de ácido úrico seria inferior a 1,6% [0,016 mol / (16g/14g) mol = 1,4 %]. Página 4 de 8

5 13). (ii) O TMP forma-se por metilação do carbono 5 do 2 -dump; o 2 -dump também tem origem no UDP. Por ação da redútase dos ribonucleosídeos difosfato (ver Equação 16) o UDP converte-se em 2 -dudp que, por ação da cínase de nucleosídeos difosfato, origina o 2 -dutp (Equação 13). O 2 -dump forma-se a partir do 2 -dutp por ação catalítica de uma hidrólase específica que atua na ligação entre os fosfatos α e β do 2 -dutp (ver Equação 36). A reação de conversão do 2 -dump em TMP é catalisada pela síntase do timidilato (ou síntase do TMP) e consiste na metilação do 2 -dump pelo N5,N10-metileno-H4-folato (ver Equação 37). Nesta reação, ao contrário do que acontece na generalidade das reações de transferência de unidades monocarbonadas que envolvem o ácido fólico, o produto da reação não é o H4-folato, mas o dihidrofolato (H2-folato). Ao contrário do H4-folato, o H2-folato não é aceitador de unidades monocarbonadas; por isso, a manutenção do processo metabólico exige a redução do H2-folato a H4-folato que ocorre à custa da oxidação do NH e é catalisada pela redútase do dihidrofolato (ver Equação 38). O N5,N10-metileno-H4-folato, dador do grupo metilo na síntese do TMP, pode formar-se, quer por ação da hidroxi-metil-transférase da serina (ver Equação 39), quer por ação da enzima de clivagem da glicina (ver Equação 40). É costume agrupar as reações em que o N5,N10- metileno-h4-folato se converte em H2-folato (e o 2 -dump gera timidilato, ver Equação 37), o H2- folato se reduz a H4-folato (ver Equação 38) e este último é novamente metilado a N5,N10- metileno-h4-folato (ver Equação 39 e Equação 40) sob a denominação de ciclo do dihidrofolato. Equação 35 UTP + glutamina + CTP + glutamato + + Equação dutp + 2 -dump + P Equação dump + N5,N10-metileno-H4-folato TMP + H2-folato Equação 38 H2-folato + NH H4-folato + N + Equação 39 serina + H4-folato glicina + N5,N10-metileno-H4-folato Equação 40 glicina + NAD + + H4-folato NH 3 + CO 2 + N5,N10-metileno-H4-folato + NADH 15- Tal como no caso dos nucleosídeos das purinas também os nucleosídeos das pirimidinas podem ser salvos por ação de cínases (ver Equação 12). Tal como nos casos das bases hipoxantina, guanina e adenina também o uracilo, a timina e o orotato (mas não a citosina) podem ser salvos por ação de fosforibosil-transférases de que um exemplo é a fosforibosil-transférase do uracilo (ver Equação 41). Equação 41 uracilo + UMP + P 16- O catabolismo dos nucleotídeos pirimídicos envolve a prévia libertação das bases (citosina, uracilo e timina) por ação sequenciada de fosfátases que atuam nos nucleotídeos (5 -nucleotídase incluída; ver Equação 15) e de fosforílases que atuam nos nucleosídeos formados (ver Equação 42). No caso da citosina o seu catabolismo envolve a prévia conversão em uracilo por desaminação hidrolítica (ver Equação 43). No catabolismo das bases pirimídicas, ao contrário do que acontece no caso das bases púricas, o anel sofre rotura formando-se CO 2, amoníaco e β-aminoácidos que podem ser catabolisados ou serem parcialmente excretados intactos na urina; no caso da timina o β- aminoácido formado é o β-aminoisobutirato. A Equação 44 e a Equação 45 são equações soma relativas aos catabolismos do uracilo e da timina. É de notar que, embora se tratem de vias catabólicas, ocorre, durante o processo, um passo redutor em que se consome NH. O amoníaco é transformado em ureia mas, dada a baixa taxa no metabolismo dos nucleotídeos relativamente à dos aminoácidos, o seu contributo para esta formação é relativamente pequeno. Equação 42 citidina ou uridina ou timidina + citosina ou uracilo ou timina + ribose-1-p Equação 43 citosina + uracilo + NH 3 Equação 44 uracilo + NH + 2 N + + alanina-β + CO 2 + NH 3 Equação 45 timina + NH + 2 N + + β-aminoisobutirato + CO 2 + NH As atividades das enzimas que catalisam as vias de síntese de novo e de recuperação das bases púricas e pirimídicas têm mecanismos de regulação de que os mais estudados são os mecanismos alostéricos. Uma reação comum às vias metabólicas de síntese dos nucleotídeos púricos e Página 5 de 8

6 pirimídicos é a de síntese do (ver Equação 1). Esta reação é um dos pontos de controlo da velocidade de síntese dos nucleotídeos. Na via da síntese das purinas existem outros passos de regulação de que destacamos os catalisados pela amido-fosforibosil-transférase da glutamina (ver Equação 2), pela sintétase de adenilosuccinato (Equação 4) e pela desidrogénase do IMP (ver Equação 7). Na via da síntese das pirimidinas são de destacar os passos catalisados pela sintétase de carbamil-fosfato II (ver Equação 30) e pela transcarbamílase do aspartato (ver Equação 31). (i) A síntase do é inibida por nucleotídeos quer púricos, quer pirimídicos. (ii) A amido-fosforibosil-transférase da glutamina, a primeira enzima específica do processo de síntese das purinas, é inibida pelos nucleotídeos púricos e estimulada pelo. O é substrato da enzima, mas o valor do seu Km é superior ao das suas concentrações fisiológicas; por isso, a amido-fosforibosil-transférase da glutamina é sensível às variações fisiológicas da concentração do. (iii) No processo de síntese de AMP a partir de IMP a primeira enzima (a sintétase de adenilosuccinato; ver Equação 4) é inibida pelo produto final, o AMP. (iv) De modo semelhante, no processo de síntese de GMP a partir de IMP, a primeira enzima (a desidrogénase do IMP; ver Equação 7) é inibida pelo GMP. Na via da síntese das pirimidinas, (v) a sintétase de carbamilfosfato II (ver Equação 30) é ativada pelo e inibida pelo UTP e (vi) a transcarbamílase do aspartato (ver Equação 31) é ativada pelo e inibida pelo CTP. 18- A redútase dos ribonucleosídeos difosfato só está ativa aquando da fase S do ciclo celular (síntese de DNA). A sua atividade é regulada de forma muito complexa envolvendo ações inibidoras e ativadoras dos diversos nucleotídeos (quer contendo ribose, quer já contendo desoxiribose) relativamente às reações de redução dos diferentes nucleosídeos difosfato que são substratos da enzima. Esta regulação faz com que o consumo dos diferentes 2 -desoxiribonucleosídeos trifosfato (2 -dntp) na síntese de DNA seja compensada pela síntese e que não haja nem excesso nem défice de nenhum dos 2 -dntps. 19- As células em multiplicação rápida como são as células dos tumores são sensíveis a fármacos que interferem na multiplicação celular. Nalguns destes fármacos o seu mecanismo de ação é a interferência no metabolismo das purinas e das pirimidinas. (i) O mais conhecido é o metotrexato cuja ação é a inibição da redútase do dihidrofolato (ver Equação 38) desta forma bloqueando o processo de reaproveitamento do dihidrofolato para a síntese do TMP. O metotrexato é um análogo estrutural do N5,N10-metileno-H4-folato e liga-se à redútase do dihidrofolato no centro ativo da enzima. (ii) Um outro exemplo é a 6-mercaptopurina que, de facto, é um pró-fármaco: só tem ação depois de convertida no respetivo nucleosídeo monofosfato por ação da fosforibosiltransférase da hipoxantina e guanina (ver Equação 10). O ribonucleosídeo monofosfato da 6- mercaptopurina é um potente inibidor de, pelo menos, três enzimas da via de síntese das purinas nomeadamente: a amido-fosforibosil-transférase da glutamina (ver Equação 2), a sintétase de adenilosuccinato (Equação 4) e a desidrogénase do IMP (ver Equação 7). O ribonucleotídeo da 6- mercapotopurina tem analogias estruturais com substratos destas enzimas: o no caso da amido-fosforibosil-transférase da glutamina e o IMP nos outros dois casos. 20- Alguns antivirais também são pró-fármacos. O aciclovir, usado no tratamento do herpes, é um análogo da guanosina em que a (desoxi)ribose está substituída por um outro composto que não têm um grupo hidroxilo numa posição correspondente ao 3 -OH da (desoxi)ribose. A ação terapêutica do aciclovir só se pode exercer depois deste composto sofrer fosforilação a aciclovir monofosfato e esta fosforilação só ocorre nas células infetadas pelo vírus: a cínase que catalisa esta reação é a cínase de timidina codificada pelo genoma viral. O processo só ocorre nas células infetadas porque a cínase de timidina do hospedeiro não reconhece o aciclovir. O aciclovir monofosfato formado é, de seguida, fosforilado por cínases do hospedeiro em aciclovir trifosfato que se incorpora no DNA do vírus mas, porque o aciclovir não tem um hidroxilo na posição 3, esta incorporação provoca a terminação da síntese do DNA viral. 1. Berthold, H. K., Crain, P. F., Gouni, I., Reeds, P. J. & Klein, P. D. (1995) Evidence for incorporation of intact dietary pyrimidine (but not purine) nucleosides into hepatic RNA, Proc Natl Acad Sci U S A. 92, Nishino, T., Okamoto, K., Eger, B. T. & Pai, E. F. (2008) Mammalian xanthine oxidoreductase - mechanism of transition from xanthine dehydrogenase to xanthine oxidase, Febs J. 275, Página 6 de 8

7 Ribose-5-P AMP P glutamato + 2 H4-folato + fumarato intermediários fosforibosilo NAD + GDP+ GTP IMP XMP NADH Adenilosuccinato aspartato fumarato NH 3 glutamina AMP AMP + P glutamato P GMP P glutamina + glicina + 2 N10- formil-h4-folato + CO 2 + aspartato + 2 P inosina NH 3 adenosina guanosina Ribose-1-P Ribose-1-P NMP hipoxantina adenina guanina NH NDP xantina NH 3 2 -dndp N + NTP ÁCIDO ÚRICO Página 7 de 8

8 CO 2 + glutamina + 2 Ribose-5-P Síntese e degradação de bases púricas e pirimídicas - Rui Fontes glutamato Carbamil-P AMP glutamina glutamato CTP + aspartato +NADH P CO 2 UTP Carbamil-aspartato Ribose-1-P nucleosídeos NMP NH 2 -dndp Ácido orótico OMP NAD + β-aminoisobutirato timina citosina NH 3 uracilo P NDP N + NTP CO 2 + NH 3 UREIA TMP Página 8 de 8 UMP H2-folato UDP NH N + 2 -dudp 2 -dutp P 2 -dump N5,N10-metileno-H4-folato glicina serina H4-folato N + NH