Visão geral do metabolismo glicídico

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1 Visão geral do metabolismo glicídico 1. Todas as células do organismo podem usar glicose oxidando-a (processo exergónico) de forma acoplada com a formação de (processo endergónico). a) O catabolismo da glicose envolve a actividade das enzimas da glicólise que no seu conjunto catalisam a seguinte reacção soma: glicose piruvato b) Para que a glicólise possa prosseguir todo o formado tem de ser continuamente oxidado a. Em condições de anaerobiose o é oxidado pelo piruvato formando-se lactato. Em condições aeróbias o é oxidado pelo O 2 na cadeia respiratória. Contudo, o facto de o complexo I (a enzima capaz de ligar e oxidar o ) ter o centro activo voltado para a matriz da mitocôndria e não existir na membrana interna da mitocôndria transportador para o impossibilita a interacção directa do formado no citosol com o complexo I. Neste contexto é importante a acção das lançadeiras do malato e do glicerol-3-p. c) As enzimas da glicólise que tem o papel mais importante na regulação da velocidade do catabolismo da glicose são também as que catalisam reacções fisiologicamente irreversíveis: a hexocínase, a cínase da frutose-6-p e a cínase do piruvato. d) O piruvato formado na glicólise pode entrar para a mitocôndria e ser oxidado a acetil- numa reacção que também é fisiologicamente irreversível e é catalisada pela desidrogénase do piruvato. piruvato + + acetil- + + e) A oxidação do resíduo de acetato da acetil- tem lugar dentro da mitocôndria por acção das enzimas do ciclo de Krebs que no seu conjunto catalisam a seguinte reacção soma: Acetil FAD FADH 2 + f) A formação de acetil- é um passo indispensável na oxidação completa de todos os nutrientes. A oxidação dos aminoácidos que geram intermediários do ciclo de Krebs envolve a sua conversão em oxalacetato e a conversão sequencial deste em fosfoenolpiruvato (carboxicínase do fosfoenolpiruvato), piruvato e acetil-. A oxidação dos aminoácidos que geram intermediários do ciclo de Krebs ou piruvato também pode ocorrer via conversão em glicose (gliconeogénese) e posterior oxidação da glicose formada. g) Os complexos da cadeia respiratória fazem a acoplagem da oxidação do (formado por acção de várias desidrogénases) e do ubiquionol (formado pelas desidrogénases do succinato ou do glicerol-3-p) pelo O 2 (processo exergónico) com o transporte de protões da matriz para o espaço intermembranar da mitocôndria (processo endergónico). O regresso dos protões à matriz através da componente Fo da síntase do (processo exergónico) permite a síntese de (processo endergónico). h) Admitindo que à oxidação de um mole de corresponde a formação de 2,5 moles de e que à oxidação de um mole de FADH 2 1,5 moles de pode calcular-se que à oxidação completa de um mole de glicose (glicose + 6 O ) pode corresponder a formação de 30 a 32 moles de. A maioria dos s formam-se por acção da síntase do mas algumas correspondem a fosforilações ao nível do substrato. O forma-se por acção catalítica das desidrogénases do gliceraldeído, do piruvato, do isocitrato, do α- cetoglutarato, do malato e do glicerol-3-p (isoenzima citoplasmática). A formação do FADH 2 e a subsequente redução da ubiquinona ocorre por acção da desidrogénase do succinato ou (no músculo e cérebro) por acção da desidrogénase do glicerol-3-p (isoenzima presente na face externa da membrana interna da mitocôndria). i) A velocidade de oxidação da glicose (e dos outros nutrientes) depende principalmente da velocidade de hidrólise do. A subida da concentração de (e AMP) vai estimular Página 1 de 5

2 directa ou indirectamente as enzimas marca-passo dos processos catabólicos que aumentando a velocidade de oxidação da glicose permitem aumentar a velocidade de formação do de modo a manter a sua concentração estacionária. A concentração intracelular de Ca 2+ também tem uma importância crucial na estimulação dos processos oxidativos (e na hidrólise do ). 2. A galactose e a frutose são transformadas nas células acabando por gerar intermediários idênticos aos que se formam no caso da glicose. a) Um dos intermediários formados no metabolismo da galactose é a UDP-galactose que é o substrato dador de galactose na síntese de glicoproteínas, glicolipídeos e da lactose do leite. b) No metabolismo hepático da frutose forma-se frutose-1-p que acaba por gerar intermediários da glicólise. 3. A actividade das enzimas marca-passo do ciclo de Krebs não aumenta quando aumenta a formação de acetil-. Quando a concentração de glicose no sangue é elevada (após ingestão de glicídeos) aumentam os níveis hormonais de insulina e diminuem os de glicagina aumentando os processos metabólicos que levam ao consumo de glicose e à formação de substâncias de reserva energética, nomeadamente, glicogénio e gorduras. a) Na regulação do metabolismo da glicose tem especial relevância o fígado e o tecido adiposo. b) Quando a concentração de glicose aumenta no sangue após uma refeição rica em glicídeos entram em acção mecanismos homeostáticos que aumentam o consumo de glicose pelas células. No fígado, a par com a formação de ácidos gordos e gordura, tem importância a estimulação da glicogénese: a via metabólica que leva à formação de glicogénio. c) A glicogénese envolve a fosforilação da glicose a glicose-6-p (glicocínase hepática ou hexocínase muscular), a isomerização da glicose-6-p a glicose-1-p (fosfoglicomútase), a uridilação da glicose-1-p pelo UTP e consequente formação de UDP-glicose 1 (pirofosforílase do UDP-glicose) e a glicosilação de um primer de glicogénio por acção catalítica da síntase do glicogénio (glicogénio (n) + UDP-glicose glicogénio (n+1) + UDP). A enzima marca-passo na síntese do glicogénio é a síntase do glicogénio cuja actividade aumenta quando a insulina está elevada e a glicagina baixa. O glicogénio é um polímero ramificado e no processo de formação de glicogénio também intervém uma transférase intramolecular denominada enzima ramificante. d) O papel da glicose na formação de gordura é triplo: (1) através da glicólise e da desidrogénase do piruvato dá origem a acetil-, (2) através da via das pentoses-p pode ser oxidada à custa da redução do N + a NH e (3) por redução de um intermediário da glicólise (a di-hidroxiacetona-p) pode gerar glicerol-3-p. O NH é o agente redutor na via de síntese de ácidos gordos a partir de acetil-. Altos níveis de insulina e baixos de glicagina levam ao aumento (no fígado e no tecido adiposo) da actividade das enzimas marca-passo da glicólise, da via das pentoses-p (desidrogénase da glicose-6-p e desidrogénase do 6- fosfogliconato) e das vias de síntese de ácidos gordos e de gordura. O glicerol-3-p e os ácidos gordos são os substratos para a síntese de gordura. e) A síntese de ácidos gordos ocorre no citosol das células e envolve a passagem da acetil- formada na mitocôndria para o citosol; nesse processo intervêm a síntase do citrato, um transportador para o citrato e a líase do citrato. 4. Quando a concentração de glicose baixa no sangue após um período mais ou menos prolongado de jejum baixam no sangue os níveis de insulina e aumentam os de glicagina que estimulam as vias metabólicas que levam à formação de glicose (glicogenólise e gliconeogénese hepáticas) e inibem as vias que levam ao consumo de glicose (glicólise e glicogénese). Paralelamente e oferecendo aos tecidos um nutriente alternativo à glicose (ácidos gordos) também aumenta a velocidade de hidrólise das gorduras no tecido adiposo. 1 A UDP-glicose pode ser dador directo de resíduos glicose na formação de glicoproteínas mas também pode sofrer isomerização a UDP-galactose ou oxidação a UDP-glicurónico. O UDP-glicurónico é o substrato dador de ácido glicurónico na formação de proteoglicanos e na glicuro-conjugação da bilirrubina e xenobióticos. Página 2 de 5

3 a) A glicogenólise é a via metabólica que permite converter o glicogénio em glicose-6-p. Esta via metabólica tem como enzima marca-passo a fosforílase do glicogénio que catalisa a fosforólise do glicogénio (glicogénio (n) + glicogénio (n-1) + glicose-1-p) formando-se glicose-1-p que se converte em glicose-6-p. No fígado, durante o jejum, também está estimulada a actividade da glicose-6-fosfátase (glicose-6-p + glicose + ) aumentando a velocidade de conversão de glicose-6-p em glicose que se verte no sangue 2. O glicogénio é um polímero ramificado e no processo de degradação do glicogénio também intervém uma outra enzima (enzima desramificante) que tem duas actividades: transferásica e hidrolítica (na ligação α-1,6). b) Designa-se como gliconeogénese o conjunto de processos metabólicos que permitem a formação de glicose (ou glicogénio) a partir de substratos não glicídicos. Embora também exista no rim e intestino tem particular importância no fígado. É costume mencionar como importantes substratos da gliconeogénese o lactato, os aminoácidos ditos glicogénicos (como a alanina e o glutamato) e o glicerol. Os ácidos gordos de cadeia par não são substratos da gliconeogénese. c) A formação de glicose no fígado a partir do lactato que continuamente se vai formando nos eritrócitos envolve algumas enzimas que também têm um papel na glicólise; estas enzimas são as que catalisam reacções fisiologicamente reversíveis e que, nas condições metabólicas em que a gliconeogénese está activada (e a glicólise inibida) operam catalisando a reacção inversa. Contudo algumas das enzimas da glicólise (glicocínase, cínase da frutose-6-p e cínase do piruvato) catalisam reacções fisiologicamente irreversíveis. A conversão do lactato em glicose envolve primeiro a acção de uma enzima que catalisa uma reacção fisiologicamente reversível (desidrogénase do lactato) e que, neste caso, catalisa a oxidação do lactato a piruvato. A passagem de piruvato a fosfoenolpiruvato não é possível por acção da cínase do piruvato mas pode ocorrer por acção de duas enzimas: a carboxílase do piruvato (que catalisa a carboxilação do piruvato a oxalacetato) e a carboxicínase do fosfoenolpiruvato (que catalisa a conversão do oxalacetato a fosfoenolpiruvato). A conversão da frutose-1,6-bisfosfato em frutose-6-p não é possível por acção da cínase da frutose-6-p mas é catalisada por uma hidrólase: a frutose-1,6- bisfosfátase. De modo análogo a conversão da glicose-6-p em glicose também não é possível por acção da glicocínase mas é catalisada por outra hidrólase: a glicose-6-fosfátase. Quando os níveis de glicemia são baixos e os níveis hormonais de glicagina aumentam estão estimuladas as enzimas próprias da gliconeogénese e inibidas as que se lhe opõem na via glicolítica. d) A processo de formação de glicose a partir de alanina é muito semelhante ao referido para o caso do lactato porque por acção de uma transamínase a alanina pode converter-se em piruvato. O glutamato pode (também por acção de uma transamínase) converter-se no intermediário do ciclo de Krebs α-cetoglutarato e, portanto, formar oxalacetato que pode converter-se em glicose. e) O glicerol formado no tecido adiposo aquando da hidrólise da gordura pode no fígado converter-se em glicerol-3-p (cínase do glicerol) que pode ser oxidado a di-hidroxiacetona-p um intermediário da gliconeogénese (e da glicólise). 5. A glicose é também oxidada numa via metabólica em que o oxidante é o N + (via das pentoses- P); assim, origina-se NH que entre outros papeis é o redutor em processos anabólicos com a síntese de ácidos gordos. Para além de ter um papel como redutor do oxigénio e do N + a glicose também é percursor de outras oses como por exemplo a ribose e a desoxiribose dos nucleotídeos e dos ácidos nucleicos. Nos tecidos em que (caso do músculo) as actividades das enzimas da fase irreversível da via das pentoses-p é baixa a ribose-5-p pode formar-se a partir de frutose-6-p e gliceraldeído-3-p através da acção catalítica das enzimas da fase reversível da via das pentoses-p. 2 O músculo não contém glicose-6-fosfátase e também não é sensível à glicagina: o glicogénio muscular não tem nenhum papel na manutenção da glicemia (concentração da glicose sanguínea). A degradação do glicogénio de cada fibra muscular é regulada em última análise pela actividade contráctil dessa mesma fibra muscular. Página 3 de 5

4 Galactose UDP Glicogénio 2 2 Lançadeiras do malato ou do glicerol-3-p Fosforilação oxidativa Galactose-1-P UDP-Glicose UDP-Galactose P UTP UDP-Glicurónico X UDP Glicurónico-X Glicose-1-P 6-Fosfogliconolactona NH 6-Fosfogliconato Glicose Glicose-6-P N + N + NH Ribulose-5-P Frutose Frutose-6-P Frutose-1-P Frutose-1,6-bisP Di-hidroxi-acetona-P Gliceraldeído-3-P + + Gliceraldeído QH2 Fosfoenolpiruvato Q Glicerol-3-P ruvato Página 4 de 5

5 Gliceraldeído-3-P 1,3-BisP-glicerato 3-Fosfoglicerato Lançadeiras do malato ou do glicerol-3-p Fosforilação oxidativa 2-Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato GDP GTP + ruvato Lactato Ác. gordos CO N + 2 NH Acetil- Oxalacetato + Oxalacetato Malato Fumarato Fosforilação oxidativa /FADH 2 + ½ O 2 Citrato isocitrato FADH 2 FAD + α-cetoglutarato Succinato Succinil- Página 5 de 5