IMUNIDADE A MICRORGANISMOS. Dra. Rosa Maria Tavares Haido Profa. Associada- Disciplina de Imunologia

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1 IMUNIDADE A MICRORGANISMOS Dra. Rosa Maria Tavares Haido Profa. Associada- Disciplina de Imunologia

2 IMUNIDADE A MICRORGANISMOS CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNES AOS MICRORGANISMOS A defesa contra os microrganismos é medida pelos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa Inata proporciona a defesa inicial Adaptativa resposta mais sustentável, mais forte Patógenos resistência a imunidade inata proteção depende da imunidade adaptativa

3 IMUNIDADE A MICRORGANISMOS O sistema imune responde de modos distintos e especializados aos diferentes tipos de microrganismos para combater de modo eficaz esses agentes infecciosos microrganismos diferentes padrões de invasão eliminação requer sistemas efetores diversos

4 IMUNIDADE A MICRORGANISMOS A sobrevivência e a patogenicidade dos microrganiamos em um hospedeiro são influenciadas pela capacidade de evadir ou resistir aos mecanismos efetores da imunidade Resposta imune do hospedeiro X Resistência do Microrganismos Prognóstico da Infecção

5 IMUNIDADE A MICRORGANISMOS Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doença podem ser causadas pela resposta do hospedeiro ao microrganismo e aos seus produtos do que pelo microrganismo em si Ex: Hepatite viral B (HVB) Imunidade adaptativa acentua os mecanismos da imunidade inata Induz células efetoras (eliminação do patógeno) Induz células de memória (proteção contra re-infecção)

6 BACTÉRIAS INTRACELULARES PARASITAS MECANISMOS INATOS MECANISMOS ADAPTATIVOS ATIVAÇÃO DE CÉLULAS EFETORAS CÉLULAS DE MEMÓRIA VÍRUS BACTÉRIAS EXTRACELULARES FUNGOS

7 IMUNIDADE A MICRORGANISMOS

8 IMUNIDADE A MICRORGANISMOS

9 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES BACTÉRIAS EXTRACELULARES São capazes de replicar fora das células do hospedeiro Ex: circulação, tecidos conjuntivos, lúmen das vias respiratórias e gastrointestinais Mecanismos -Invasão dos tecidos - Produção de toxinas

10 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES INVASÃO DE TECIDOS DO HOSPEDEIRO Proteínas extracelulares (enzimas) contribuem para disseminação do patógeno Exemplos: Hialuronidase: degradação de ácido hialurônico Neuraminidase: degradação de ácido neuramínico Colagenase: degradação da rede de colágeno

11 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Conseqüências das atividades enzimáticas Danificam células e/ou tecidos Facilitam penetração e disseminação Escapam das barreiras de defesa do hospedeiro Danos geram os sinais e sintomas da doença

12 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Danos são causados por - inflamação (bactérias piogênicas, infecções supurativas) - toxinas (exotoxinas, endotoxinas -LPS) LPS (endotoxina) - potente ativador de macrófagos citotóxicas Exotoxinas estimulam produção de citocinas interferem com fçs celulares

13 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES TOXINAS BACTERIANAS Produtos bacterianos que danificam fisicamente ou alteram o metabolismo das células do hospedeiro Dois tipos: Endotoxinas Exotoxinas

14 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Endotoxina Componente estrutural (lipopolissacarídeo) da membrana externa de Gram - -termo-estável, fracamente imunogênica - lipídeo A: efeito tóxico

15 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Efeito tóxico principalmente devido à resposta - super-estimulação da produção de citocinas - ativação da cascata de complemento - ativação da via da coagulase choque tóxico

16 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Exotoxinas Proteínas secretadas, tóxicas para células eucarióticas Solúveis, portanto podem ser disseminadas no hospedeiro Imunogênicas (estimulam produção de anticorpos neutralizantes) Vários tipos de classificação

17 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Grupo I: Superantígenos: não são processadas pelos macrófagos ligam-se, simultaneamente, a MHC II e receptores em linfócitos T > resposta imune exacerbada ex. enterotoxina e toxina da Síndrome do choque tóxico em algumas amostras de Staphylococcus aureus

18 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Grupo II: Lesam membrana citoplasmática de vários tipos celulares (fagócitos, hemácias, etc...) >> morte celular Ação: - maioria forma poro ex. hemolisina de Escherichia coli -algumas removem fosfatos de fosfolipídios ex. alfa-toxina de Clostridium perfringens

19 IMUNIDADE A BACTÉRIAS Grupo III: Toxinas com dois tipos de sub-unidade: A e B e outras que interferem com funções celulares -A: atividade tóxica (é inibida toxóide) -B: ligação a receptores específicos ( 1 ou 5 unidades) Inibição de síntese protéica - ex. toxina diftérica Inibição de função em sinapses nervosas - ex. toxina tetânica, toxina botulínica Promoção de perda de fluidos e eletrólitos celulares - ex. toxina da cólera

20 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES RESPOSTA IMUNE INATA Mecanismos: Ativação do Complemento Via Alternativa - Opsonização receptor para C3b - Lise complexo de ataque a membrana (MAC) - Inflamação (C3a, C4a, C5a) Receptores manose, toll-like, etc... Inflamação estimulada por produtos bacterianos tais como LPS, peptídeoglicano que induzem os macrófagos a secretar TNF, IL1 e IL-6

21 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Ativação do sistema complemento - vias alternativa e das lectinas Opsonização lise bacteriana inflamação Fagocitose C3b MAC NO, ROI, enzimas ptns de fase aguda C3a, C4a, C5a TNF, IL-1, IL-6, quimiocinas, NO, ROI Ligação via MR, CR1 Ativação de macrófagos Ligação via TLR

22 IMUNIDADE A BACTÉRIAS RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA Resposta Humoral os componentes mais imunogênicos são: polissacarídeos das paredes cápsulas proteínas

23 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES MECANISMOS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA Ags polissacarídicos: T-independentes(bactérias capsuladas) Resposta humoral Via clássica do C (IgM, IgG) - fagocitose, inflamação, lise Neutralização (IgG, IgA) opsonização (IgG, C3b) - fagocitose Ags proteicos: T- dependente Citocinas Ativação de Th INF-γ TNF Resposta humoral Fagocitose inflamação

24 Resposta a antígenos T-independentes do tipo 2: polissacarídeos Cápsula Fagocitose MØ/CD Ativação/diferenciação TRL bactéria IL-10 T CD4 + Tr1 1 Y Y Y IL IgM Opsonizar via complemento IL-6 e IL-10 Linfócitos B-1 (antígenos com epítopos repetidos) IgG2 As células B-1 irão conseguir auxílio das células TCD4 através da ajuda dos macrófagos da mucosa e/ou esplêncios da zona marginal

25 Resposta a antígenos T-dependentes: proteínas Fagocitose MØ/CD Ativação/diferenciação TRL bactéria T CD4 + Th1 Y Y Y Opsonizar IFN-γ IgM IgG1 e 3 Linfócitos B-2

26 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Efeitos adversos da resposta imune Citocinas Inflamação - lesão tecidual choque séptico: colapso circulatório, coagulação intravascular disseminada TNF e IL-1 *(super-ag) Anticorpos (sequelas de infecções estreptocócicas) Febre reumática: Ac anti ptn M de streptococcus - reação cruzada com ptn do músculo cardíaco e miosina Glomerulonefrite: Ac-streptococcus depositados nos glomérulos nefrite

27 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Mecanismos de Escape do Sistema Imune cápsula - resistência à fagocitose ácido siálico - inibição via alternativa do C variação antigênica - pilinas, LPS

28 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Entrada por fagocitose Fagócito profissional (mediada pelo sistema imunológico) Fagócito não profissional (ex. célula epitelial)> em geral, induzida e mediada por proteínas bacterianas

29 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Conseqüências da invasão celular Produção de citocinas Produção de prostaglandinas Morte (necrose/apoptose)

30 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Bactérias Intracelulares Sobrevivem e multiplicam dentro de fagócitos inacessíveis aos anticorpos MECANISMOS DE IMUNIDADE INATA Células NK - ativadas pela IL-12 produzida por macrófagos INF-γ Ativação de macrófagos Controle da infecção por pouco tempo

31 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES MECANISMOS DE IMUNIDADE ADAPTATIVA Resposta celular fagocitose via endocítica escape para o citoplasma via endógena MHC II T HELPER MHC I T CITOTÓXICO CD40L, IFN-γ ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS FAGOCITOSE LISE CELULAR

32 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Efeitos adversos da ativação da resposta imune ativação persistente de macrófago DTH GRANULOMA FIBROSE

33 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Mecanismos de Escape do sistema imune - escape do fagossoma para o citoplasma - inibição da formação do fagolisossoma - reversão dos efeitos dos ROI Resistência à fagocitose tendência a infecções crônicas

34 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES

35 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES TUBERCULOSE Bloqueio da síntese de IL-12 Impedimento da fusão do fagossoma Indução de genes para latência Fase inicial da doença com replicação do microrganismo no interior do macrófago

36 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES HANSENÍASE TUBERCULÓIDE Resposta celular Morte do microrganismo Cura do hospedeiro Th1 LEPROMATOSA Resposta humoral Comprometimento de óssos, cartilagens e nervos Th2

37 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES NK Th1 IL-12 TGF-β Th3

38 IMUNIDADE A PARASITAS Infecções parasitárias Protozoários Helmintos Protozoários e Helmintos constituem uma ameaça a saúde dos homens e animais, principalmente em países em desenvolvimento Ex: Malária 1 milhão / ano Helmintos - 1 bilhão / ano Esquistossomose - ± 200 milhões no mundo

39 IMUNIDADE A PARASITAS Em países desenvolvidos - oportunistas Ex: Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum EUCARIOTOS BACTÉRIAS e FUNGOS ciclo de vida complexo diferentes estágios que se desenvolvem na água ou solo, em Artrópodes e 1 ou mais hospedeiros mamíferos cada estágio expressa moléculas únicas muitos passam por estágios replicativos intra e extracelulares diferentes formas de RI

40 IMUNIDADE A PARASITAS PROTOZOÁRIOS unicelulares tamanho estágios intra e extracelular reprodução assexuada Malária - 1 picada = doença severa HELMINTOS são multicelulares exclusivamente extracelulares reprodução sexuada (1 ovo= 1 larva) necessita várias exposições do hospedeiro

41 IMUNIDADE A PARASITAS Protozoários e Helmintos Infecções Crônicas Infecção x Doença clínica

42 Imunidade a Parasitas Infecções por Protozoários

43 Imunidade a Parasitas Infecções por Helmintos

44 IMUNIDADE A PARASITAS TH1 / TH2 E SUAS CITOCINAS REGULAM A RI AOS PARASITAS RI celular necessária ao controle das infecções T citotóxicos e Macrófagos ativados TCD4 + são importantes na produção de Acs envolvidos na ativação do complemento e ADCC Imunopatologia: injúria do tecido devido a RI indução de TH1 leva a resolução da doença indução de TH2 leva a progressão da doença

45 IMUNIDADE A PARASITAS

46 IMUNIDADE A PARASITAS PAPEL DAS CITOCINAS Il-12 inicia a RI mediada por TH1 (parasitas intravesiculares) produzida por macrófagos, DC e célula B em resposta a infecção por protozoários NK estimula a produção de IFN- γ TH1 IFN-γ resolução da doença ativação de Macrófagos

47 IMUNIDADE A PARASITAS Exemplos: cmdg + Ac a-il-12 ou a-ifn-γ morre na fase aguda da infecção por Toxoplasma gondii cmdg geneticamente susceptível a L.eishmania major devido a resposta TH2 (tratamento com IL-12 recombinante promove a cura e resistência a reinfecção

48 IMUNIDADE A PARASITAS IL-4 inicia a RI mediada por TH2 (Helmintos) altos níveis de IgE e eosinófilo no sangue e tecidos hiperplasia de mastócittos induzidos por citocinas TH2 produção inicial de IL-4 : ausência de IL-12, NK T1.1 também produzida por: Tγδ, mastócittos, basófilos e eosinófilos

49 Papel das Citocinas IL-12 TH1 IL- 4 TH2

50 IL-10 IMUNIDADE A PARASITAS produzida por TH2 inibe TH1 produzida por células T e várias outras células inclusive Treg1(potente inibidor de TH1 e Th2) inibe a apresentação do Ag importante na prevenção de dano associado a infecção crônica (imunopatologia) papel crítico no balanço doença/proteção

51 IMUNIDADE A PARASITAS TGF-β produzido por monócitos ativados, Treg e outras células inflamatórias também reduz certas respostas TH1 tem atuação sinérgica com IL-10 inibindo a função efetora dos macrófagos

52 IMUNIDADE A PARASITAS Resposta adaptativa a HELMINTOS infecção na ausência de IL-12 não induz de IL-12 (extracelular) ausência de IL-12 favorece a polarização TH2 IL-4 induz produção de IgE Eosinofilia (receptor FcεR) Degranulação de mastócitos

53 IMUNIDADE A PARASITAS Resposta Adaptativa a PROTOZOÁRIOS Toxoplasmose IL-10 Inibe Ativação de Macrófago Infecção crônica Ausência de IL-10 Ativação de macrófago RI inflamatória exacerbada

54 IMUNIDADE A PARASITAS Filariose Produção de IL-10 correlacionase com altos níveis de infecção e baixa manifestação de sintomas da doença Crônica Esquistossomose Granuloma ao redor dos ovos

55 IMUNIDADE A PARASITAS

56 IMUNIDADE A PARASITAS Malária Dano tissular associado a superprodução de citocinas pró-inflamatórias TNF-α severidade é inversamente proporcional a produção de TGF-β (previne a imunopatologia) IL-10 e TGF-β produzidas por células T Agespecífica que não produzem citocinas TH1 ou TH2 = Treg 1 ou TH3

57 IMUNIDADE A PARASITAS

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59 IMUNIDADE A PARASITAS Variação antigênica de VSG de T. brucei = escape de Acs

60 Variação antigênica de PfEMP-1 em P. falciparum = escape de Acs IMUNIDADE A PARASITAS

61 IMUNIDADE A FUNGOS Micoses importante causa de morbidade e mortalidade em humanos podem ser: endêmicas esporos inalados do meio ambiente oportunistas só em imunocomprometidos extra e intracelulares RI é uma combinação da RI humoral e celular

62 IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Inata Fagocitose envolvimento dos receptores TLR (2 e 4) participação do Complemento (via alternativa) Opsonização

63 IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Adaptativa RI celular e humoral estão envolvidas Célula T produção de citocinas que ativam mecanismos fagocíticos e citotóxicos dos macrófagos e auxiliam as células B TH1 IFN-γ IgG1 e IgG3 (opsoninas) Células B.1 reconhecimento de polissacarídeos AIDS redução de CD4 associada a ocorrência de infecções por fungos

64 IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Adaptativa Célula NK Destruição direta do fungo por ADCC (IgG1 e IgG3) T citotóxico produção de IFN-γ, granuloma

65 IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Adaptativa Célula NK Destruição direta do fungo por ADCC (IgG1 e IgG3) T citotóxico produção de IFN-γ, granuloma

66 IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Resposta TH1 Proteção Resposta Imune TH2 Não protetora RI Celular Inflamação granulomatosa é mais sensível e é uma causa importante de injúria do tecido do hospedeiro RI Humoral importante no diagnóstico sorológico, não tem eficácia comprovada

67 IMUNIDADE A FUNGOS Exemplos: Histoplasma capsulatum vive no interior dos fagócitos, eliminação pelos mesmos mecanismos contra bactérias intracelulares Cryptococcus neofprmans colonizam pulmões e cérebro de hospedeiro imunocomprometido; eliminado pela combinação de respostas por TH1 e TH2 Candida albicans colonização inicia em superfícies mucosas a Imunidade celular previne a disseminação do fungo

68 IMUNIDADE A FUNGOS EVASÃO Produção de cápsula Sobrevivência no interior de fagócitos através da neutralização dos intermediários reativos de oxigênio (ROIs) Liberação de produtos e antígenos fúngicos no sangue Desvio da RI: TH1 TH2

69 IMUNIDADE A FUNGOS

70 IMUNIDADE A VÍRUS Microrganismos intracelulares obrigatórios Penetração ativa na célula através de receptores específicos Citosólicos

71 IMUNIDADE A VÍRUS Imunidade Inata Interferência viral - IFN tipo 1 (inibe a disseminação dos virus Células NK eliminação das células infectadas

72 IMUNIDADE A VÍRUS IFN tipo I

73 IMUNIDADE A VÍRUS Célula NK

74 IMUNIDADE A VÍRUS Imunidade Adaptativa Resposta Humoral importante no estágio inicial da infecção, antes do vírus penetrar na célula (extracelular) também importante contra os vírus liberados por lise celular (efeito citopático) ACS NEUTRALIZANTES impedem a penetração do vírus ex: ac a- hemaglutinina dos vírus Influenza e sarampo impedem a disseminação célula-célula ex: ac a-ag de fusão do vírus do sarampo

75 IMUNIDADE A VÍRUS ACS FIXADORES DE COMPLEMENTO ativação da via clássica lise (vírus envelopados) citotoxicidade C-dependente Fagocitose Acs opsonizantes IgA (RI secundária contra vírus nas mucosas)

76 IMUNIDADE A VÍRUS Imunidade Adaptativa Resposta Celular T citotóxico

77 Colaboração de TCD4 IMUNIDADE A VÍRUS

78 IMUNIDADE A VÍRUS

79 IMUNIDADE A VÍRUS Efeitos Adversos da Resposta por T citotóxico LCMV vírus da coriomeningite leucocítica em cmdg Inflamação das meninges Tc vírus específico destruição das células infectadas lesão celular Cmdg deficiente de T é portador crônico sem lesão patológica

80 No Homem: IMUNIDADE A VÍRUS HVB indivíduos imunodeficientes não desenvolvem a doença = Portadores indivíduo sadio = desenvolve a Doença HVB fígado de paciente com hepatite aguda e crônica tem muito TCD8 e Tc RI para a infecção viral pode causar doença: Infecções persistentes formação de complexos imunes Vasculite sistêmica Mimetismo Molecular ptns virais de reação cruzada com Ags próprios

81 IMUNIDADE A VÍRUS

82 IMUNIDADE A VÍRUS Mecanismos de Evasão