Manual Técnico. O endectocida de quem evoluiu.

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1 Manual Técnico O endectocida de quem evoluiu.

2 Sumário 1. A evolução ntrodução Doramectina Pfizer Farmacocinética Eficácia Carrapatos - Rhipicephalus (Boophilus) microplus Bernes - larvas de Dermatobia hominis Prevenção da bicheira da bicheira Helmintos (vermes) Segurança Bula Colaboradores Referências... 27

3 1. A evolução Os mercados consumidores estão se transformando rapidamente e estão cada vez mais exigentes. Como consequência, a pecuária brasileira está em franco processo de transformação, tornando-se mais moderna, mais profissional e mais sustentável. O pecuarista moderno - que está liderando esta evolução da pecuária brasileira com sua nova mentalidade - precisa cada vez mais de soluções inovadoras que aumentem a produtividade e contribuam para o sucesso da sua atividade. Comprometida em atender esta necessidade, a Pfizer desenvolveu, um endectocida de alta concentração, alta eficácia e amplo espectro de ação. Sua exclusiva fórmula ACE proporciona ação eficaz e um período de proteção prolongado contra parasitos internos e externos que prejudicam o desempenho dos bovinos. A alta eficácia de contra vermes e a mais ampla variedade de parasitos externos, combinadas com um longo período de ação, proporciona simplificação e flexibilidade na elaboração de esquemas de tratamento e controle. é uma evolução também quando o assunto é resistência parasitária. A tecnologia utilizada na fórmula ACE busca um menor impacto no desenvolvimento de resistência em relação aos produtos de alta concentração existentes no mercado. O endectocida de quem evoluiu. 3

4 2. ntrodução A saúde e produtividade dos rebanhos bovinos estão sob constante desafio de um grande número de parasitos internos e externos. Quanto maior a intensificação dos sistemas de produção, tendência observada na busca de maior eficiência e produtividade, maior a exposição dos animais aos parasitos. Dentre os ectoparasitos, destacam-se o carrapato bovino Rhipicephalus (Boophilus) microplus, o berne (larvas de Dermatobia hominis) e a bicheira (larvas de Cochliomyia hominivorax), que juntos causam prejuízos anuais estimados em aproximadamente 2,5 bilhões de dólares ao rebanho brasileiro (Grisi et al., 2002). Os endoparasitos, sobretudo os nematódeos (Haemonchus spp., Cooperia spp., Trichostrongylus spp., Ostertagia spp., Bunostomum sp., Dictyocaulus sp., etc.), também provocam perdas expressivas à bovinocultura, porém quase sempre passam despercebidos pelos produtores, pelo fato de normalmente causarem doença subclínica (Bianchin et al., 1996). As perdas decorrentes do parasitismo pelos helmintos ultrapassam certamente as cifras estimadas para os ectoparasitos. Existe vasta literatura referente aos danos causados pelas infecções helmínticas, destacando-se os efeitos deletérios no ganho de peso, na conversão alimentar, no desempenho reprodutivo e, até mesmo, nos índices de mortalidade (Hawkins, 1993). No estado do Rio Grande do Sul, Pinheiro et al. (2000) estimaram que a diferença entre o ganho de peso de bezerros tratados e não tratados é de aproximadamente 50 kg/animal. No Brasil Central, o tratamento anti-helmíntico estratégico resultou em um ganho de peso adicional de até 45 kg/animal (Bianchin et al., 1996). Os métodos atuais de controle de endo e ectoparasitos são baseados quase que exclusivamente no uso de produtos químicos (parasiticidas). De acordo com Borges et al. (2008), dentre os grupos químicos disponíveis até o presente momento as lactonas macrocíclicas (avermectinas e milbemicinas) são as mais utilizadas. Tal fato pode ser atribuído a sua atividade endectocida e à praticidade do tratamento (normalmente injetável ou pour on) (Pereira et al., 2009). A utilização intensa destes quimioterápicos em intervalos curtos e geralmente sem critérios técnicos está acelerando o processo de desenvolvimento de resistência dos parasitos, o que certamente constituirá um grande, senão o principal, problema sanitário da produção animal (Fiel et al., 2001). Conder & Campbell (1995) relatam que a resistência antiparasitária caracteriza-se quando uma cepa de parasito é capaz de tolerar doses de um princípio ativo que são eficazes contra outras populações da mesma espécie, sendo esta característica herdável. Em decorrência do crescente problema de parasitos resistentes e das escassas perspectivas de surgimento de novos grupos químicos eficazes como os endectocidas (Geary & Thompsom, 2003), tem-se buscado o aprimoramento das formulações parasiticidas para otimizar a eficácia das moléculas existentes, sobretudo, desenvolvendo produtos mais concentrados que possibilitam o aumento da dose administrada, sem alterar o volume de injeção normalmente utilizado para este grupo de medicamentos (1mL/50kg). Tais formulações objetivam proporcionar melhor eficácia, maior período de proteção, praticidade e menor estresse aos animais. Segundo Borges (2003) e Nascimento et al. (2003) o aumento da concentração de princípios ativos, elevando a dose terapêutica, pode constituir uma alternativa viável no controle de parasitos de bovinos, frente à expansão da resistência e ao improvável lançamento de novas drogas tão eficazes como as avermectinas. 4 5

5 HO 3. Doramectina Pfizer A. História da molécula A Doramectina é uma lactona macrocíclica pertencente à subclasse das avermectinas. É uma avermectina única que se diferencia das outras moléculas da mesma classe por apresentar um grupo ciclohexil na posição C-25 de sua estrutura. Estrutura molecular da Doramectina: OCH 3 Espectro de ação: Dentre todas as LMs a Doramectina é a que possui o mais amplo espectro de ação contra os endo e ectoparasitos. A excelente eficácia da Doramectina contra miíases causadas por larvas de Cochliomyia hominivorax (bicheiras) (Moya-Borja et al., 1993; Muniz et al., 1995a; Muniz et al., 1995b; Moya-Borja et al., 1997) a diferencia das demais LMs (moxidectina, ivermectina e abamectina). Eficácia contra carrapatos: Um estudo comparativo no Brasil (Pereira, 2009) da eficiência de avermectinas (doramectina, abamectina e ivermectina) no controle do Rhipicephalus (Boophilus) microplus demonstrou maior eficácia da Doramectina comparada à ivermectina e abamectina. Essa última é reconhecida como menos ativa contra o R. (B.) microplus (Shoop et al., 1995). Eficácia contra nematódeos: Comparando-se a mesma dose, a Doramectina apresenta período de proteção superior a produtos à base de moxidectina, abamectina ou ivermectina. Vercruysse & Rew (2002) compilaram os dados comparativos da eficácia de quatro LMs contra nematódeos e a Doramectina apresentou maior período de proteção contra Cooperia oncophora, Ostertagia ostertagi e Dictyocaulus viviparus, em relação à moxidectina, abamectina e ivermectina. H 3 C O O H 3 C OCH 3 O O H 3 C CH 3 O OH O O CH 3 25 O Ciclohexil C. Propriedades intrínsecas da Doramectina Pfizer A performance superior da Doramectina comparada às outras Lactonas Macrocíclicas (LMs) tem sido atribuída a vários fatores (Pereira, 2009). A Doramectina possui um perfil farmacocinético distinto, o qual a torna biologicamente mais disponível por um maior período de tempo, levando à uma maior concentração e tempo de permanência prolongado nos tecidos alvos. sso se deve à presença do exclusivo grupo lipofílico ciclohexil na posição C-25, o qual diferencia a Doramectina da ivermectina (Shoop et al., 1995), abamectina ou moxidectina. O perfil farmacocinético diferenciado da Doramectina é responsável pela sua eficácia superior. Sendo assim, dada suas propriedades intrínsecas, a Doramectina Pfizer reúne os melhores atributos da classe das LMs em uma única molécula, oferecendo um perfil exclusivo e único comparado ao de todas as outras LMs, entre as quais nenhuma combina todos os seguintes atributos: O H OH CH 3 Potência - Excelente eficácia terapêutica Proteção prolongada Amplo espectro de ação - incluindo a superioridade no controle da bicheira Segurança - inclusive para recém-nascidos Qualidade Pfizer A Doramectina é produzida por fermentação de uma cepa geneticamente modificada de Streptomyces avermitilis. Esse programa de biossíntese mutacional permitiu a produção de avermectinas, com novos substituintes na posição C-25, inacessíveis anteriormente. Baseado em sua atividade superior in vitro (Dutton et al., 1991) e in vivo (Goudie et al., 1993), seu perfil farmacocinético prolongado e sua alta potência contra nematódeos e artrópodes, a Doramectina foi selecionada para o desenvolvimento de um novo endectocida. B. Perfil clínico exclusivo da Doramectina Pfizer Adicionalmente ao tratamento e controle dos parasitos internos e externos dos bovinos (nematódeos gastrintestinais e pulmonares, carrapatos, bernes, bicheiras, piolhos sugadores e ácaros da sarna), as propriedades exclusivas da Doramectina se traduzem em benefícios que a diferencia das demais Lactonas Macrocíclicas (LMs), tais como: 6 7

6 4. B. Formulação exclusiva Fórmula ACE leva a extensa experiência da Pfizer no estudo das propriedades farmacêuticas da Doramectina (Wicks et al., 1993) a uma nova e inovadora direção. Sua formulação foi desenvolvida especialmente para proporcionar um equilíbrio ideal entre a concentração plasmática de Doramectina e o seu tempo de permanência nos tecidos dos animais. A fórmula inovadora de apresenta um perfil de liberação da Doramectina que resulta em uma alta concentração plasmática máxima e níveis terapêuticos persistentes. Entretanto, diferentemente da maioria das formulações concentradas, não ocorre a manutenção prolongada de concentrações plasmáticas subterapêuticas da droga, o que reduz o risco de desenvolvimento de resistência com o uso do. Com o exclusivo perfil de, observa-se não apenas uma elevação na dose de Doramectina, como também um aumento na proporção da dose mantida no sistema circulatório, com um decréscimo na proporção concentrada nos tecidos na forma de resíduos. O perfil de liberação da Doramectina contribui para a alta eficácia terapêutica e residual de. A menor proporção da dose de Doramectina acumulada nos tecidos contribui para que o período de carência de, de 63 dias, seja o menor entre os produtos de alta concentração atualmente disponíveis no mercado brasileiro. A formulação de não causa irritação no local de aplicação, possui baixa viscosidade e não se liga aos componentes da seringa, assegurando uma fácil por via injetável. A. História do desenvolvimento é um produto desenvolvido no Brasil para o Brasil. A necessidade dos pecuaristas brasileiros por um produto que pudesse superar a eficácia dos endectocidas de alta concentração existentes no mercado levou ao desenvolvimento de, um produto que reúne a superioridade da Doramectina Pfizer à inovadora fórmula ACE. A ampla margem de segurança da Doramectina, podendo ser administrada até 25 vezes a dose inicialmente registrada (200µg/kg), combinada com seus diferenciais em relação às demais LMs, ofereceram condições ideais ao desenvolvimento desse produto. Só reúne a superioridade da Doramectina Pfizer e as características desejáveis de uma formulação de alta concentração, resultando em: Potência Ação prolongada Fácil aplicação Menor período de carência (63 dias) Menor risco de desenvolvimento de resistência Segurança Em junho de 2006 um time global multidisciplinar da Pfizer, sediado no Brasil, foi formado com o objetivo de: Desenvolver um novo produto à base de Doramectina, que pudesse explorar as exclusivas propriedades dessa molécula para o benefício dos produtores. Assegurar que as características do produto estariam em perfeito alinhamento com as necessidades dos pecuaristas brasileiros (eficácia, conveniência e segurança). Assegurar eficiência no processo de desenvolvimento para que os produtores pudessem desfrutar dos benefícios do produto no menor período de tempo possível. Estudos iniciais avaliaram a eficácia de doses crescentes de Doramectina contra cepas de parasitos resistentes a LMs. Os dados demonstraram uma tendência do aumento da eficácia com o aumento da dose aplicada, sendo que os melhores resultados foram obtidos com as doses de 600 e 800 µg/kg. A partir desses estudos, a Pfizer desenvolveu algumas formulações de concentração variando entre 3% e 8%, e as avaliou comparativamente quanto à eficácia terapêutica e residual, segurança, estabilidade e custo/benefício para o produtor, até escolher a formulação. Essa formulação apresentou aumento do período de proteção e clara superioridade terapêutica em estudos onde cepas resistentes a LMs foram identificadas, comprovando os benefícios do uso de uma maior dose de Doramectina Pfizer em uma formulação exclusiva. ação controle experiência 8 9

7 4.1 Farmacocinética Um estudo foi realizado para determinar os parâmetros farmacocinéticos de, em plasma de bovinos, administrado pelas vias subcutânea e intramuscular na dose de 1mL/50kg de peso corporal (µg/kg). Foram utilizados 16 bovinos, sendo oito machos e oito fêmeas, mestiços (zebuíno x taurino), com idade entre 18 e 24 meses. Os animais foram alocados nos grupos conforme tabela abaixo: Sexo (ml/kg) 4 Macho 1/50 4 Fêmea 1/50 4 Macho ntramuscular 1/50 V 4 Fêmea ntramuscular 1/50 Concentração plasmática Doramectina (µg/l) 0 1 Concentrações plasmáticas médias de Doramectina em bovinos após tratamento com Dias pós-tratamento ntramuscular O grupo ciclohexil na posição C-25 da Doramectina e a exclusiva formulação de resultam em um perfil farmacocinético único, quando aplicado por ambas as vias, que proporciona elevada eficácia terapêutica (alta concentração plasmática máxima) e ação prolongada contra parasitos internos e externos, além de um período de carência reduzido. 11

8 4.2 Eficácia Carrapatos Rhipicephalus (Boophilus) microplus Estudo 02: Eficácia de contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus parasitando bovinos, naturalmente infestados, do estado do Rio Grande do Sul. - Local do estudo: Fazenda da Pedreira. Alegrete - RS - Animais: 20 bovinos machos da raça Hereford - Critério de formação dos grupos: número médio de carrapatos - Delineamento de tratamento: nfestação Natural (µ/kg) Volume tratamento Estudo 01: Ação anti-ixodídica de e Dectomax no tratamento de bovinos naturalmente infestados por Rhipicephalus (Boophilus) microplus. Solução Salina (Controle) Local do estudo: Fazenda São Roque. Águas da Prata - SP - Animais: 30 bovinos machos da raça Simental - Critério de formação dos grupos: número médio de carrapatos - Delineamento de tratamento: 0 90 Eficácia de contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus em bovinos naturalmente infestados. Médias Geométricas. Alegrete - RS, Brasil. Solução Salina (Controle) Dectomax (µ/kg) Volume tratamento Eficácia (%) Eficácia de e Dectomax contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus em bovinos naturalmente infestados. Médias Geométricas. Águas da Prata - SP, Brasil. 20, Dias pós-tratamento Eficácia (%) Dectomax Os altos índices de eficácia e o longo período de proteção observados nesse estudo demonstram a excelente ação de contra o carrapato Rhipicephalus (Boophilus) microplus parasitando bovinos criados nas condições do Rio Grande do Sul Dias pós-tratamento Os resultados desse estudo comprovam a alta eficácia e a ação prolongada de contra o carrapato bovino

9 nfestação Artificial Eficácia terapêutica e ação residual de, comparativamente à ivermectina 3,15% 1 e à moxidectina % 1, contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus parasitando bovinos experimentalmente infestados (teste de estábulo). - Local do estudo: CPPAR/FCAV/Unesp. Jaboticabal - SP - Animais: 24 bovinos machos da raça Simental - Critério de formação dos grupos: número médio de carrapatos desprendidos - Delineamento de tratamento: Bernes Larvas de Dermatobia hominis Eficácia de, comparativamente a outras formulações de endectocidas, no tratamento de bovinos naturalmente infestados por larvas de Dermatobia hominis. 6 Solução Salina (Controle) (µ/kg) --- Volume tratamento - Local do estudo: Fazenda Bela Vista. Pimenta - MG - Animais: 50 bovinos machos mestiços (zebuíno x taurino) - Critério de formação dos grupos: número médio de larvas de D. hominis - Delineamento de tratamento: V vermectina 3,15% 1 Moxidectina % 1 (orelha) Solução Salina (Controle) (µ/kg) --- Volume tratamento Dectomax 200 Eficácia de, ivermectina 3,15% 1 e moxidectina,0% 1 contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus no tratamento de bovinos artificialmente infestados. Médias Geométricas. CPPAR/FCAV/UNESP, Jaboticabal - SP, Brasil. V V vermectina 3,15% 1 vermectina 4,0% Eficácia de contra larvas de Dermatobia hominis em bovinos naturalmente infestados. Médias Geométricas. Pimenta - MG, Brasil. 70 Eficácia (%) vermectina 3,15% 1 Moxidectina,0% 1 Eficácia (%) Dectomax vermectina 3,15% 1 vermectina 4,0% Dias pós-tratamento Dias pós-tratamento (DPT) No presente estudo apresentou eficácia similar à moxidectina % 1 e superior à ivermectina 3,15% 1 contra o carrapato bovino. e Dectomax apresentaram rápida ação contra o berne, mantendo eficácia acima de 90% até o 5º e 77º DPT, respectivamente. apresentou eficácia terapêutica e residual, contra larvas de Dermatobia hominis, superior às duas formulações de alta concentração (ivermectina 3,15% 1 e ivermectina 4,0% 1 ). 1 - Produtos comerciais adquiridos no mercado. 1 - Produtos comerciais adquiridos no mercado

10 Prevenção da bicheira Bicheiras Larvas de Cochliomyia hominivorax da bicheira Eficácia de e da abamectina 1,0% LA 1 no tratamento de miíases causadas por larvas de Cochliomyia hominivorax, em bovinos naturalmente infestados. - Local do estudo: Fazenda Bananal. Formiga - MG - Animais: 32 bovinos machos mestiços (zebuíno x taurino) - Critério de formação dos grupos: peso corporal - Delineamento de tratamento: Avaliação da eficácia preventiva de e da abamectina 1,0% LA 1 contra larvas de Cochliomyia hominivorax (miíases) em bolsas escrotais de bovinos recém-castrados. - Local do estudo: Fazenda Santa Helena. São João da Boa Vista - SP - Animais: 60 bovinos da raça Canchim - Critério de formação dos grupos: peso corporal - Delineamento de tratamento: Eficácia (%) V Solução Salina (Controle) Treo ACE Treo ACE * * Abamectina 1,0% LA 1 ntramuscular ntramuscular (µ/kg) --- Eficácia de e da abamectina 1,0% LA 1 na prevenção de miíases escrotais em bovinos após a castração. São João da Boa Vista - SP, Brasil. 200 Volume tratamento - SC - M Abamectina 1% LA 1 - M Eficácia (%) V Solução Salina (Controle) Abamectina 1,0% LA 1 ntramuscular ntramuscular Eficácia terapêutica de e da abamectina 1,0% LA 1 no tratamento de miíases causadas por larvas de Cochliomyia hominivorax em bovinos naturalmente infestados. Formiga - MG, Brasil Dias pós-tratamento (DPT) (µ/kg) Volume tratamento - SC - M Abamectina 1,0% LA 1 - M Dias pós-tratamento, em ambas as vias empregadas, apresentou eficácia significativamente superior à abamectina 1% LA 1 na prevenção de miíases escrotais causadas por larvas de Cochliomyia hominivorax, em bovinos após a castração. foi superior à abamectina 1,0% LA 1 no tratamento de miíases causadas por larvas de Cochliomyia hominivorax e apresentou 0,0% de eficácia a partir do 3º e do 5º DPT quando aplicado pelas vias intramuscular e subcutânea, respectivamente Produto comercial adquirido no mercado. 1 - Produto comercial adquirido no mercado. 17

11 Helmintos Vermes Estudo 01: Avaliação da ação anti-helmíntica de contra nematódeos gastrintestinais em bovinos naturalmente infectados. - Local do estudo: CPPAR/FCAV/Unesp. Jaboticabal - SP - Animais: 12 bezerros machos mestiços (zebuíno x taurino) - Critério de formação dos grupos: contagens de ovos de nematódeos por grama de fezes (OPG) - Necrópsia: 14 dias após o tratamento - Delineamento de tratamento: Estudo 02: Eficácia de contra nematódeos parasitos de bovinos experimentalmente infectados. - Local do estudo: CPPAR/FCAV/Unesp. Jaboticabal - SP - Animais: 14 bezerros machos mestiços (zebuíno x taurino) - nfecção experimental: inoculação via oral de larvas (L3) de nematódeos - Critério de formação dos grupos: contagens de OPG - Necropsia: 14 dias após o tratamento - Delineamento de tratamento: 7 7 Solução Salina (Controle) (µ/kg) --- Volume tratamento Eficácia terapêutica de contra helmintos parasitos de bovinos experimentalmente infectados. Médias Geométricas. CPPAR/FCAV/UNESP, Jaboticabal - SP, Brasil. Eficácia (%) Eficácia terapêutica de Treo ACE contra helmintos parasitos de bovinos naturalmente infectados (Botucatu-SP). Médias Geométricas. CPPAR/FCAV/UNESP, Jaboticabal - SP, Brasil. Haemonchus placei 6 6 Haemonchus similis Cooperia punctata Solução Salina (Controle) * Treo ACE Trichostrongylus axei * Trichostrongylus colubriformis Oesophagostomum radiatum Bunostomum phlebotomum (µ/kg) --- Volume tratamento Eficácia (%) Haemonchus placei Cooperia punctata Trichostrongylus axei Oesophagostomum radiatum Ostertagia ostertagi Nos dois estudos realizados, Treo ACE foi altamente eficaz contra as principais espécies de nematódeos parasitos de bovinos do Brasil. * 18 19

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13 4.3 Segurança A. Segurança na espécie alvo Bezerros recém-nascidos Um estudo foi conduzido para avaliar a segurança de em bezerros com menos de 7 dias de idade. Trinta e cinco bezerros foram selecionados para receber uma ou três vezes a dose recomendada pelas vias subcutânea ou intramuscular. Os parâmetros clínicos, hematológicos e bioquímicos foram avaliados durante um período de 20 dias. Nenhuma anormalidade foi observada. Bovinos adultos Utilizando-se o mesmo delineamento experimental do estudo com animais recém-nascidos foi conduzido um experimento com 50 bovinos adultos para avaliação da segurança de nessa categoria. Os animais foram avaliados em relação aos parâmetros clínicos, sinais clínicos de toxicidade, desvios hematológicos e bioquímicos. Efeitos adversos não foram observados. Concluiu-se que pode ser administrado com segurança, pelas vias subcutânea e intramuscular, em bovinos adultos. Vale frisar que em estudos realizados com a doramectina 1% (Dectomax) quantidades até 25 vezes a dose recomendada (200µg/kg) foram bem toleradas pelos bovinos adultos, não sendo observados sinais clínicos de reações adversas. Tolerância no local da injeção foi aplicado na dose recomendada ou em doses superiores, pelas vias subcutânea e intramuscular, em mais de 600 bovinos, entre recém-nascidos, jovens e adultos. Nenhum dos animais tratados apresentou reação adversa local ou sistêmica. B. Segurança na reprodução Machos C. Segurança ambiental Estudo realizado com Doramectina 1% demonstrou que 90% da droga é excretada nas fezes, com Doramectina imutável como principal componente. A Doramectina une-se fortemente ao solo e ao excremento e é naturalmente degradada pelos raios solares e micro-organismos do solo. A Doramectina tem solubilidade aquosa extremamente baixa (aproximadamente 25 ppb a 25ºC) e isto, junto com sua ligação preferencial ao solo/estrume, assegura que somente concentrações extremamente baixas serão encontradas na superfície da água. Além disso, essas concentrações declinarão rapidamente porque a Doramectina em solução aquosa, como outros compostos da classe das avermectinas e milbemicinas, é degradada pela luz ultravioleta. A margem de segurança de níveis potenciais de Doramectina no ambiente para vários organismos terrestres e aquáticos foi calculada em estudos de dose resposta. Tabela: Margens de segurança de Doramectina para organismos do solo e da água. Concentração máxima calculada em ambiente vs. toxicidade ao organismo Organismo Margem de segurança 1 Micróbios do solo Sementes colhidas Semente em crescimento - dicotilédone Semente em crescimento - monodotilédone Minhocas Algas Daphnia Truta 1 - Relação entre concentração tóxica e concentração encontrada em ambiente após de Doramectina 1%. > X > X 5 a milhões X 500 a X X X 30 X X Um estudo foi realizado para avaliar os efeitos de sobre as características reprodutivas de touros. Vinte animais da raça Nelore, previamente avaliados quanto às características reprodutivas, foram selecionados para o estudo. Dez animais foram tratados com, pela via subcutânea, na dose de µg/kg e dez receberam solução salina (controle). Durante o período de 75 dias do estudo vários parâmetros reprodutivos foram avaliados. Foi concluído que o uso de, na dose e via empregadas, não interferiu negativamente nas características reprodutivas avaliadas (qualidade seminal e libido), podendo ser administrado com segurança em touros em reprodução. Fêmeas Os efeitos de administrado, pela via subcutânea na dose recomendada, em vacas de corte no terço inicial, médio ou final da gestação foram avaliados. Nesse estudo foram envolvidas 470 fêmeas Nelore com prenhez confirmada por exame ultrassonográfico. Sessenta dias após o tratamento um novo diagnóstico de gestação foi realizado para avaliar a taxa de manutenção da prenhez e nenhuma diferença foi observada entre os grupos controle e tratados nas diferentes fases gestacionais. Dessa forma, conclui-se que pode ser aplicado com segurança em fêmeas bovinas gestantes

14 4.4 Bula ação controle experiência 24 25

15 5. Colaboradores Contribuíram para elaboração desse manual técnico os seguintes profissionais: Alvimar José da Costa Professor Titular de Parasitologia - DPVE/CPPAR/FCAV/UNESP/Jaboticabal - Brasil Françoise Sanches Gerente de Assuntos Regulatórios - Pfizer Saúde Animal - Brasil George A. Conder Diretor e Líder da Área de Pesquisa de Antiparasitários - VMRD - Pfizer Saúde Animal - EUA Marina Claro de Souza Doutoranda em Ciências Farmacêuticas - FCFRP/USP/Ribeirão Preto - Brasil Mauro Meneghetti Gerente Técnico - Unidade Bovinos - Pfizer Saúde Animal - Brasil Nigel Walshe Consultor Técnico - Pfizer Saúde Animal - nglaterra Ossamuro Umehara Assuntos Regulatórios - Pfizer Saúde Animal - Brasil Rodrigo C. de Fávare Gerente de Produtos Antiparasitários - Unidade Bovinos - Pfizer Saúde Animal - Brasil Rodrigo L. Valarelli Gerente de Pesquisa e Desenvolvimento, AL - VMRD - Pfizer Saúde Animal - Brasil Stephen L. Secreast Pesquisador Sênior - VMPS - Pfizer Saúde Animal - EUA Welber Daniel Zanetti Lopes Doutorando em Medicina Veterinária Preventiva - CPPAR/FCAV/UNESP/Jaboticabal - Brasil Wendy T. Collard Pesquisador Sênior - VMRD - Pfizer Saúde Animal - EUA 6. Referências Bianchin, ; Horner, M.R.; Nunes, S.G.; Nascimento, Y.A.; Curro, J.B.E.; Costa, F.P. Epidemiologia dos nematódeos gastrintestinais em bovinos de corte nos cerrados e controle estratégico no Brasil. Circular Técnica Centro Nacional de Pesquisa de gado de corte, n.24, Borges, F.A. Farmacocinética e atividade endectocida de uma formulação contendo avermectinas em bovinos. Dissertação de Mestrado Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias UNESP (CPPAR), Campus de Jaboticabal. 88p, Borges, F.A.; Silva, H.C.; Buzzulini, C.; Soares, V.E.; Santos, E.; Oliveira, G.P.; Costa, A.J.Endectocide activity of a long-action formulation containing 2.25% ivermectin % abamectin in cattle. Veterinary Parasitology, v. 155, p , Conder, G.A.; Campbell, W.C. Chemoterapy of nematode infections of veterinary importance, with special reference to drug resistance. Advances in Parasitology. v. 35, p.1-83, Dutton, C.J.. Gibson, S.P.; Goudie, A.C.; Holdom, K.S.; Pacey, M.S.; Ruddock, J.C.; Bu lock, J.D.; Richards, M.K. Novel avermectins produced by mutational biosynthesis. Journal of Antibiotics, v. 44, p , Fiel, C.A.; Samuell, C.A.; Steffan, P.E.; Rodriguez, E.M. Resistance of Cooperia to ivermectin treatments in grazing catlle of the Humid Pampa, Argentina. Veterinary Parasitology v. 97, p , Geary, T.G.; Thompson, D.P. Development of antiparasitic drugs in the 21st century. Veterinary Parasitology, v. 115, p , 2003 Goudie, A.C.; Evans, N.A.; Gration, K.A.F.; Bishop, B.F.; Gibson, S.P.; Holdom, K.S.; Kaye, B.; Wicks, S.R.; Weatherley, A.J.; Bruce, C..; Herbert, A, Seymour, D.J. Doramectin a potent novel endectocide. Veterinary Parasitology, v. 81, p. 5-15, Grisi, L.; Massard, C.L.; Moya Borja, G.E.; Pereira, J.B. mpacto econômico das principais ectoparasitoses em bovinos no Brasil. A Hora Veterinária, ano 21, n. 125, p. 8-, Hawkins, J.A. Economic benefits of parasite control in catlle. Veterinary Parasitology, v.46, p , Moya-Borja, G.E.; Oliveira, C.M.B.; Muniz, R.A.; Goncalves, L.C.B. Prophylactic and persistent efficacy of doramectin against Cochliomyia hominivorax in cattle. Veterinary Parasitology, v. 49, p. 95-5, Moya-Borja, G. E.; Muniz, R. A.; Umehara, O.; Goncalves, L. C. B.; Silva, D. S. F.; Mckenzie, M. E. Protective efficacy of doramectin and ivermectin against Cochliomyia hominivorax. Veterinary Parasitology, v. 72, 1-9, Muniz, R. A.; Anziani, O. S.; Ordonez, J.; Errecalde, J.; Moreno, J.; Rew, R. S. Efficacy of doramectin in the protection of neonatal calves and postparturient cows against field strikes of Cochliomyia hominivorax. Veterinary Parasitology, v. 58, p , 1995a. Muniz, R.A.; Coronado, A.; Anziani, O.S.; Sanavria, A.; Moreno, J.; Errecalde, J.; Goncalves, L.C.B. Efficacy of injectable doramectin in the protection of castrated cattle against field infestations of Cochliomyia hominivorax. Veterinary Parasitology, v. 58, p , 1995b

16 Nascimento, A. A.; Vasconcelos, O.T.; Borges, F.A.; Chechi, J.P.; Frederico, M.A.; Silva, G.S.; Oliveria, G.P.; Costa, A.J. Atividade anti-helmíntica de uma nova formulação de longa ação contendo ivermectina 2,25% + abamectina 1,25%, no tratamento de bovinos naturalmente infectados por nematódeos parasitos. A Hora Veterinária, Ano 23, Edição extra, p , Pereira, J. R. The efficiency of avermectins (abamectin, doramectin and ivermectin) in the control of Boophilus microplus, in artificially infested bovines kept in field conditions. Veterinary Parasitology, v. 162, p , Pinheiro, A.C.; Alves-Branco, F.P.J.; Sapper, M.F.M. Programa básico de orientação para o controle da verminose dos bovinos de corte no Rio Grande do Sul. n: Controle dos principais ectoparasitos em bovinos de corte no Rio Grande do Sul. Bagé, Embrapa Pecuária Sul, Documentos, 18. p. 39, Shoop, W.L; Mrozik, H.; Fisher, M.H. Structure and activity of avermectins and milbemycins in animal health. Veterinary Parasitology, v. 59, p , Vercruysse, J.; Rew, R. Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy, ed. J. Vercruysse and R.S. Rew, CAB Publishing, Wicks, S.R.; Kaye, B.; Weatherley, A.J.; Lewis, D.; Davison, E.; Gibson, S.P.; Smith, D.G. Effect of formulation on the pharmacokinetics and efficacy of doramectin. Veterinary Parasitology, v. 49, p.17-26, O endectocida de quem evoluiu.