ATIVIDADE ENDECTOCIDA DE UMA INOVAÇÃO QUIMIOTERÁPICA (IVERMECTINA + ABAMECTINA): RESULTADOS DE 12 AVALIAÇÕES EXPERIMENTAIS

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1 1 ATIVIDADE ENDECTOCIDA DE UMA INOVAÇÃO QUIMIOTERÁPICA (IVERMECTINA + ABAMECTINA): RESULTADOS DE 12 AVALIAÇÕES EXPERIMENTAIS Alvimar José da Costa, M.V., M.Sc., Ph.D., Livre Docente Professor Titular de Parasitologia Veterinária FCAV/UNESP Supervisor do CPPAR Centro de Pesquisas em Sanidade Animal, FCAV/UNESP O sucesso da pecuária bovina está fundamentado nos avanços tecnológicos adotados, devendo as tecnologias disponíveis nas diferentes áreas do conhecimento serem implementadas, conjuntamente, para proporcionarem o máximo desempenho. Recursos genéticos, a exemplo dos cruzamentos industriais amplamente utilizados na atualidade, alimentação adequada às exigências nutricionais, técnicas de manejo e condições sanitárias do rebanho, constituem fatores básicos para o sucesso. No que se refere à sanidade, deve-se destacar o controle de parasitoses, o que possibilita tornar a atividade economicamente competitiva. A literatura nacional e internacional é vasta no que se refere aos danos causados pelos endo e ectoparasitos, destacando-se, dentre outros, os efeitos deletérios sobre ganho de peso, conversão alimentar, desempenho reprodutivo, sistema imunológico, qualidade de carcaça, depreciação do couro e, em alguns casos, mortalidade (BELAVSKY, 1965, OLIVEIRA, 1983; VERÍSSIMO, 199; HAWKINS, 1993; MARQUES et al., 2;). Ainda em relação às helmintoses, deve-se considerar as verminoses subclínicas, de difícil diagnóstico e responsáveis por consideráveis perdas (COOP & HOLMES, 1996). Em relação aos ectoparasitos, o Boophilus microplus proporciona as maiores perdas econômicas à pecuária nacional, estando os prejuízos anuais estimados em dois bilhões de dólares (GRISI et al., 22). O controle destes parasitos é realizado, fundamentalmente, por meio do emprego de produtos químicos utilizando-se formulações à base de diferentes princípios ativos. A descoberta do grupo das lactonas macrocíclicas (LM) em 1975, que compreende as avermectinas e milbemicinas, causou grande impacto no setor agropecuário, devido à possibilidade de serem utilizados em diversas espécies animais e pela elevada eficácia contra artrópodes e nematódeos. As seguintes avermectinas, produzidas pela fermentação do fungo Streptomyces avermitilis (BURG et al., 1979), estão sendo utilizadas: ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina e selamectina. A abamectina tem se mostrado mais eficaz que a ivermectina no tratamento das nematodioses bovinas (SHOOP e SOLL, 22). A atividade de um endectocida depende de sua concentração, tempo de exposição ao parasito, via de administração, além da espécie a que é destinada. Mínimas diferenças nas formulações podem causar importantes e significativas alterações na atuação e conseqüente eficácia, o que torna fundamental o estudo farmacológico dos compostos envolvidos nas formulações medicamentosas. As avermectinas são altamente lipofílicas, tendo assim pouca solubilidade em soluções aquosas,6 a,9 ppm (JACKSON, 1989). Esta característica faz com que após ser absorvida,

2 independentemente da via de administração, a molécula seja distribuída por todo o corpo do animal e concentre-se, particularmente, no tecido adiposo. A farmacodinâmica das avermectinas é muito complexa. As vias pelas quais estes compostos atingem os parasitos localizados no tubo gastrintestinal ainda não estão totalmente elucidadas. Desta forma, as concentrações plasmáticas destes compostos servem como indicativo da biodisponibilidade da molécula para os parasitos gastrintestinais (GEARY et al., 1999). Deve-se considerar, ainda, que a aplicação contínua e sistemática de compostos químicos induziu, ao longo dos anos, ao aparecimento do fenômeno resistência (MARTINS & PROCIÚNCULA, 23). A resistência se caracteriza quando uma cepa de parasito é capaz de tolerar doses de um princípio que é eficaz contra outras populações da mesma espécie, sendo esta característica herdável. Quando uma espécie resistente a uma droga não é afetada por outras de mesmo mecanismo de ação, podendo ou não ter sido exposta anteriormente a ela, denomina-se resistência lateral. Já, quando a espécie é tolerante a drogas pertencentes a diferentes grupos químicos com modo de ação distintos, denomina-se resistência cruzada (PRICHARD et al., 198). O emprego de subdosagens e a freqüência de administração são apontados como os fatores mais importantes na seleção de populações de parasitos resistentes (SUTHERST & COMINS,1979; BARNES et al., 1995). A este respeito, resistência de B. microplus (MARTINS E FURLONG, 21) e de estirpes de nematódeos às avermectinas encontra-se descrita na literatura (COLES et al., 1998; FIEL et al., 21; PAIVA et al., 21; SOUZA et al., 21; CARDOSO et al,. 22, BORGES et al., 24). A ocorrência de resistência poderá ser contornada mediante a formulação de associações de moléculas já existentes, as quais, por mecanismo sinérgico, poderiam proporcionar um controle mais efetivo (ROULSTON et al., 198). Considerando os aspectos abordados anteriormente, ou seja, a importância do controle das parasitoses, o fator de resistência que determinadas estirpes de parasitos podem e têm apresentado e os eventuais benefícios que a associação entre moléculas já existentes pode trazer, estudou-se a eficácia terapêutica de uma nova formulação quimioterápica, de longa ação, contendo ivermectina 2,25% + abamectina 1,25%, em doze avaliações experimentais, conduzidas pelo CPPAR - Centro de Pesquisa em Sanidade Animal, FCAVJ/UNESP, objetivando validar e disponibilizar sua utilização como nova alternativa endectocida. Todos os delineamentos experimentais foram elaborados e conduzidos de acordo com a Portaria número 48 de 12/5/1997 (SDA, MAPA), com exceção dos estudos farmacocinéticos. Em cada experimento, a nova formulação foi avaliada comparativamente a produtos comerciais adquiridos no mercado e a grupos não tratados (controle). 2 1º Estudo: Farmacocinética Colheitas de amostras de sangue de 28 bovinos experimentais (7 animais/grupo) foram realizadas imediatamente antes dos tratamentos e nos dias 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 7, 77, 84, 91, 98, 15, 112 e 119 pós-tratamento (DPT) para determinação de concentrações plasmáticas, obtidas por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção em fluorescência.

3 A partir das concentrações plasmáticas, foram calculados os parâmetros farmacológicos: tempo de meia-vida (T1/2); concentração máxima (Cmax) e tempo da concentração máxima (Tmax); área sob a curva (AUC) (GIBALDI e PERRIER, 1982). Resultados 3 Figura 1. Concentrações plasmáticas médias (+/- desvio padrão)de ivermectina administrada nas doses de 2 (1%), 45 (2,25%) e 63 (3,15%) µg/kg, via subcutânea, em bovinos. CPPAR/Jaboticabal - SP, Brasil. 1, Concentração plasmática (ng/ml) 1, 1,,1, Dias pós-tratamento Ivermectina 2,25%* Ivermectina 3,15%** Ivermectina 1,%** Figura 2. Concentrações plasmáticas médias (+/- desvio padrão) de abamectina administrada na doses de 2 (1%) e 25 (1,25%) µg/kg, via subcutânea, em bovinos. CPPAR/UNESP, Jaboticabal, SP, Brasil. 1, Concentração plasmática (ng/ml) 1, 1,,1, Abamectina 1,25%* Abamectina 1,%** 2º Estudo: Avaliação Anti-helmíntica - dois experimentos Sete grupos de seis bovinos, naturalmente infectados por nematódeos gastrintestinais, foram utilizados para avaliação comparativa da atividade anti-helmíntica. Foram considerados os parâmetros de resultados de exames coprológicos (OPG), assim como de contagens de helmintos encontrados nos diferentes órgãos dos 42 bovinos necropsiados no 14º dia póstratamento.

4 4 Resultados Figura 1. Percentuais de redução das contagens de OPG em bovinos dos grupos controle e tratados com Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25% LA * e Ivermectina 3,15%**. CPPAR/UNESP, Jaboticabal - SP, Brasil % DE REDUÇÃO Dias Pós-Tratamento Ivermectina2,25% + Abamectina 1,25%* Ivermectina 3,15%** TABELA 1. Médias das contagens do número de helmintos recuperados à necropsia de bovinos dos grupos controle e tratados com Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25%* e Ivermectina 3,15%**; percentuais de eficácia. Médias Geométricas 1. CPPAR/UNESP, Jaboticabal - SP, Brasil. ESPÉCIES DE HELMINTOS IVERMECTINA 2,25% +ABAMECTINA 1,25 LA* Numero Médio de Helmintos/Tratamento Percentuais de eficácia IVERMECTINA 3,15%** CONTROLE CV 2 Pr > F 3 IVERMECTINA 2,25% +ABAMECTINA 1,25 LA* IVERMECTINA 3,15% Haemonchus placei 95,221 b 634,85 a 918,735 a 18,25,65 89,64 3,98 Cooperia spatulata 79,749 b 143,12 a 6859,337 a 2,94,3 98,84 84,79 Cooperia punctata 26,82 b 2756,574 a 11278,512 a 15,98,3 97,69 75,56 Cooperia pectinata, b, b 46,372 a 48,53,41 1, 1, Trichostrongylus axei, b, b 3,2 a 34,81,3372 1, 1, Oesophagostum radiatum, b, b 23,16 a 4,46,52 1, 1, Trichuris discolor,154 a 7,428 a 11,13 a 47,33,216 98,61 33,9 Dictyocaulus viviparus, b, b 1,38 a 9,13,284 1, 1, 1 MÉDIA GEOMÉTRICA=antilog[1/n å log(x+5)]-5. 2 Coeficiente de Variação 3 Probabilidade de significancia associada ao valor de F Média na mesma linha seguidas de pelo menos uma letra em comum não diferem pelo teste de Duncan. * Solution 3,5% LA - Akzo Nobel Ltda - Divisão Intervet. ** Produto comercial adquirido no mercado.

5 5 TABELA 2. Médias geométricas 1 das contagens e de helmintos recolhidos de bovinos dos grupos controle e tratados, necropsiados 14 dias pós-tratamento; percentuais de eficácia. CPPAR/UNESP, Jaboticabal - SP, Brasil. ESPÉCIES DE HELMINTOS GI: IVERMECTINA 2,25% +ABAMECTINA 1,25% LA* Número médio de Eficácia (%) helmintos GII: IVERMECTINA 3,15%** Número médio de Eficácia (%) helmintos GIII: IVERMECTINA 3,5%*** Número médio de Eficácia (%) helmintos GIV: CONTROLE Número médio de helmintos Haemonchus placei 14,15 9,81 198,11, 37,65 75,53 153,89 Cooperia punctata 5,13 99,72 35,12 8,95 137,41 92, ,79 Cooperia spatulata, 1, 96,12 86,15 1,98 99,71 694,15 Cooperia pectinata, 1, 8,91 81,19 1,43 77,98 47,36 Oesophagostum radiatum,15 96,47, 1,, 1, 4,25 Trichuris discolor,15 93,23, 1,,29 87,28 2,28 Transformação geométrica do n o total de helmintos 23 99, , , MÉDIA GEOMÉTRICA=antilog[1/n log(x+5)]-5. 3º Estudo: Avaliação anti-ixodídica (infestação natural) - três experimentos Foram conduzidos três ensaios para avaliar a eficácia carrapaticida e o efeito residual da associação Ivermectina + Abamectina e da Ivermectina 3,15% em bovinos naturalmente infestados por B. microplus, pertencentes a uma propriedade rural do estado de Minas Gerais (Formiga) e a duas do estado do Rio Grande do Sul (São Gabriel e Barra do Ribeiro). Estes dois últimos experimentos foram realizados por MARTINS et al., (23). Resultados FIGURA 1. Percentuais de eficácia da associação Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25%* e da Ivermectina 3,15%**, contra Boophilus microplus em bovinos naturalmente infestados. Médias geométricas. Formiga-MG, Brasil Eficácia (%) Dias pós-tratamento IVERMECTINA 2,25% + ABAMECTINA 1,25%* IVERMECTINA 3,15%**

6 6 Figura 1 - Estudo comparativo entre a associação Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25% * e Ivermectina 3,15%** contra Boophilus microplus parasitando bovinos naturalmente infestados.. São Gabriel, RS, Brasil. Média de carrapatos adultos Dias após tratamento Ivermectina 3,15% Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25%* _ Controle amitraz * Solution 3,5% LA - Akzo Nobel Ltda - Divisão Intervet. ** Produto comercial adquirido no mercado.

7 7 Figura 2 - Estudo comparativo entre a associação Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25%* e Ivermectina 3,15%** contra Boophilus microplus parasitando bovinos naturalmente infestados. Barra do Ribeiro, RS, Brasil. 35 Média de carrapatos adultos Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25% Dias após tratamento Ivermectina 3,15% Controle * Solution 3,5% LA - Akzo Nobel Ltda - Divisão Intervet. ** Produto comercial adquirido no mercado. 4º Estudo: Avaliação anti-ixodídica (infestação experimental) - três stall test Dois experimentos foram realizados no estado do Rio Grande do Sul cepa São Gabriel (MARTINS et al., 23) e um no estado de São Paulo cepa Mozzo (SILVA et al., 23). Foram avaliadas, comparativamente, a eficácia terapêutica e a ação residual contra Boophilus microplus da formulação Ivermectina + Abamectina e Ivermectina 3,15%. A performance reprodutiva de B. microplus, conforme critérios preconizados por ROULSTON et al. (1968), também foi avaliada. Resultados

8 8 FIGURA 1. Percentuais de eficácia da associação Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25%* e da Ivermectina 3,15%** contra Boophilus microplus, em bovinos experimentalmente infestados. Médias geométricas. CPPAR/UNESP, Jaboticabal - SP, Brasil Eficácia (%) Dias pós-tratamento Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25%* Ivermectina 3,15%** Figura 1 - Ação residual da associação Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25% e Ivermectina 3,15% no controle do carrapato Boophilus microplus em bovinos experimentalmente infestados. (Experimento 1) Média de carrapatos * * * * * * * * * 2/129/1216/123/123/126/1 13/12/127/1 3/2 1/211/212/213/214/215/216/217/218/219/22/221/222/223/224/225/2 (+14) (+28) (+42) (+49) (+56) (+63) (+7) (+73) --Ivermectina2,25%.. Abamectina 1,25% Ivermectina3,15% - Controle * reinfestações 5º Estudo: Avaliação anti-cuterebrídica A eficácia terapêutica e o período residual da nova formulação de ação prolongada (LA) contendo ivermectina 2,25% + abamectina 1,25% foi avaliada no tratamento de bovinos naturalmente infestados por larvas de Dermatobia hominis. Os percentuais de eficácia foram calculados com base nas contagens de larvas, realizadas nos dias 3, 7, 14, 28, 35, 49, 63, 77, 91 e 15 pós-tratamento.

9 9 Resultados Figura 1. Percentuais de eficácia das formulações Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25% LA*, Ivermectina 3,15%** e Doramectina 1%**, contra larvas de Dermatobia hominis em bovinos naturalmente infestados. Pindamonhangaba - SP, B 1 95 EFICÁCIA (%) Dias pós-tratamento Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25% * Ivermectina 3,15%** Doramectina 1%** 6º Estudo: Avaliação zootécnica (desenvolvimento ponderal) - dois experimentos Avaliou-se o desenvolvimento ponderal de bezerros recém-desmamados, portadores de nematodioses, e submetidos ao tratamento com a associação Ivermectina + Abamectina, comparativamente à Ivermectina 3,15% em dois experimentos realizados nos estados de São Paulo e de Minas Gerais. O critério de seleção dos animais foi o ganho de peso dos animais no período pré-experimental e a contagem de ovos por grama de fezes (OPG). Resultados 6 Figura 1. Valores médios das contagens de OPG e ganho em peso de bezerros pertencentes aos grupos controle e tratados com avermectinas. Alambari - SP, Brasil. 15 Contagens de OPG PESO OPG Ganho em Peso (kg) Dias Pós-tratamento Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25%* Ivermectina 3,15%** Controle Ivermectina 2,25% + Abamectina 1,25%* Ivermectina 3,15 %** Controle

10 1 FIGURA 1. Ganho em peso médio de bovinos do grupo controle e submetidos a diferentes formulações contendo avermectinas Prata MG, Brasil. 5 4 Peso (Kg) ao dia zero zero - 6 DIAS Dias Pós-tratamento IVERMECTINA 2,25%+ ABAMECTINA 1,25% * IVERMECTINA 3,15%** IVERMECTINA 3,5%*** CONTROLE Conclusões As seguintes inferências podem ser extraídas dos resultados obtidos nas experimentações científicas desenvolvidas: Os resultados farmacológicos encontrados sugerem que a associação ivermectina 2,25% + abamectina 1,25% aproxima-se bastante do perfil de uma formulação farmacêutica de longa ação (LA), demonstrando comportamento farmacocinético diferente das formulações comerciais de abamectina 1% e ivermectina 1% e similar à apresentação de ivermectina 3,15% LA. Ficou demonstrada a superior atividade anti-helmíntica (OPG e necropsias) da associação ivermectina 2,25% + abamectina 1,25% sobre a formulação contendo somente ivermectina 3,15%. Os estudos contra Boophilus microplus comprovaram a eficácia anti-ixodídica da associação ivermectina 2,25% + abamectina 1,25%, possibilitando indicá-la como uma nova alternativa para controle de B. microplus. O conhecimento acerca da epidemiologia regional do carrapato é importante para a indicação de épocas e freqüências de tratamentos carrapaticidas. O uso de um produto de longa ação, como a associação estudada, em épocas estratégicas é uma importante e eficiente alternativa a ser considerada nos programas de controle deste parasito. Em que pese a necessidade de futuros experimentos para melhor definição do período residual da associação medicamentosa avaliada, os resultados obtidos no ensaio com bovinos naturalmente infestados por D. hominis, não deixam dúvidas sobre a elevada eficácia anti-cuterebrídica desta nova formulação de ação prolongada. A associação medicamentosa proporcionou melhor desempenho ponderal aos bezerros quando comparada à ivermectina 3,15% (diferencial de ganho de peso médio de 9,16 kg

11 em relação aos animais medicados com ivermectina 3,15% (São Paulo) e de 21,15; 1,25 e 7, kg em relação aos grupos controle e tratados com ivermectina 3,15% e 3,5%, respectivamente (Minas Gerais). 11 Referências BARNES, E.H.; DOBSON, R.J.; BARGER, I.A. Worm control and anthelmintic resistance: adventures with a model. Parasitology Today, v. 11, p , BELAVSKY, E. O curtume no Brasil. Porto Alegre, Globo, 421 p., BURG, R.W; MILLER, B.M.; BAKER, E.E.; BIRNBAUM, J.; CURRIE, S.A, HARTMAN, R.; KONG, Y.L. MONAGHAN, R.L.; OLSON, G.; PUTTER, I.; TUNAC, J.B.; WALLICK, H.; STAPLEY, E.O.; OIWA, R.; OMURA, S. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermantation. Antimicrob. Agents Chemother., v.15, p , CARDOSO, J.M.S.; SANT ANNA, F.B.; MARTINS, I.V.F.; CORREA, T.R.; GRISI, L. Identificação de Cooperia punctata (Linstow, 197) resistente a ivermectin e doramectin em bovinos no Estado do Rio de Janeiro. In: Congresso Brasileiro de Parasitologia Veterinária, 12., 22, Rio de Janeiro. Anais... CD-ROOM. COLES, G.C.; STAFFORD, K.A.; MACKAY, P.H.S. Ivermectin-resistant Cooperia species from calves on a farm in Somerset. Veterinary Record, v. 142, n. 1, p , COOP, R.L.; HOLMES, P.H. Nutrition and parasite interaction. International Journal of Parasitology, v. 26, p , FIEL, C.; et al. Anthelmintic resistance in cattle: causes, diagnosis and prophylaxis. Veterinaria Argentina, v. 18, n. 171, p , 21. GEARY, T.G.; SANGSTER, N.C.; THOMPSON, D.P. Frontiers in anthelmintic pharmacology. Veterinary Parasitology, v. 84, p , GEARY, T.G.; THOMPSON, D.P. Development of antiparasitic drugs in the 21st century. Veterinary Parasitology, v. 115, p , 23. GIBALDI, M.; PERRIER, D. Pharmacokinetics, Second ed., revised and expanded. Marcel Dehher, Inc., Nova Iorque, 1982 GRISI, L.; MASSARD, C.L.; MOYA BORJA, G.E.; PEREIRA, J.B. Impacto econômico das principais ectoparitoses em bovinos no Brasil. A Hora Veterinária, ano 21, n. 125, p. 8-1, 22. HAWKINS, J.A Economic benefits of parasite control in cattle. Veterinary Parasitology, v. 46, n., p , JACKSON, H. Ivermectin as a systemic insecticide. Parasitology Today, v. 5, p , MARQUES, F.A.C.; YAMAMURA, M.H.; VIDOTTO, O. Lesões no couro bovino causadas pelos principais ectoparasitas nas regiões noroeste do Estado do Paraná e sudoeste do Estado do Mato Grosso. Semina: Ci. Agrárias, v. 21, n.1, p , 2. MARTINS, J.R.; FURLONG, J. Avermectin resistance of the cattle tick Boophilus microplus in Brazil. Veterinary Record, v. 149, n. 2, p. 64, 21. MARTINS, J.R., MORAES, A.L.G., MONTICELLI, E.C. Avaliação da eficácia carrapaticida da associação ivermectina 2,25% + abamectina 1,25% e ação residual contra Boophilus microplus (acari: ixodidae) em teste de estábulo. A hora veterinária. Ed. Extra n.5, 25-28, 23. MARTINS, J.R.; PORCIÚNCULA, J.A. Eficácia de uma nova formulação de longa ação (ivermectina+abamectina) no controle do carrapato Booplhilus microplus em bovinos

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