Fármacos Hipnóticos e Sedativos

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1 Fármacos Hipnóticos e Sedativos Prof. Dr. Gilda Ângela eves Ansiólise x Sedação x Hipnose Fazem parte de um efeito contínuo e crescente de depressão do Sistema ervoso Central 1

2 Fármacos Sedativos e Hipnóticos É um dos grupos de fármacos mais utilizados no mundo De 5 a 10% da população mundial recebe a prescrição de hipnótico por ano 16% das pessoas idosas fazem uso continuo de hipnóticos Tratamento dos Distúrbios do Sono Sono... Processo ativo do sistema nervoso central, caraterizado pela sucessão cíclica de diversas alterações psicofisiológicas Conservação da energia; Redução da temperatura cerebral; Recuperação da sensibilidade a neurotransmissores 2

3 5HT serotonina, Ach acetilcolina, BF prosencéfalo basal, DA dopamina, DR núcleo dorsal da rafe, Hcrt hipocretina (orexina), His histamina, LC locus coeruleus, LDT tegmento laterodorsal, A noradrenalina, PRF formação reticular pontina, PPT tegumento pedunculopontino, TM núcleo tuberomamilar, vpag substância cinzenta periaquedutal ventral, (Annu. Rev. Genet :361 88) 3

4 GABA ácido γ-amino butírico, Gal galanina, VLP núcleo preoptico medial,(annu. Rev. Genet :361 88) Ach acetilcolina, Glu glutamaro, Gly glicina, LDT tegmento laterodorsal, PRF formação reticular pontina, PPT tegumento pedunculopontino, (Annu. Rev. Genet :361 88) 4

5 Transtornos do Sono-Vigília - DSM 5 - Insônia Hipersonia arcolepsia Transtornos do Sono Relacionados com a Respiração Transtornos do Ritmo Circadiano Parassonias Transtorno de Insônia Queixa de insatisfação com a quantidade ou qualidade do sono pelo menos três noites na semana por no mínimo três meses 1/3 da população mundial apresenta sintomas de insônia 6 10% sofrem de transtorno de insônia Prevalência maior em mulheres (1,5x) Dificuldade de iniciar o sono (insônia inicial) Dificuldade de mantes o sono (insônia intermediária) Despertar precoce (insônia final) Sono não restaurador 5

6 Fármacos Hipnóticos e Sedativos GABAérgicos Principal neurotransmissor inibitório encefálico Amplamente distribuído no SC 6

7 Barbitúricos H H Fisher e von Mering: Síntese do Veronal (barbital) - Demora para início de ação - Efeito de longa duração (1½ dia!!) 1912 Síntese do fenobarbital (Luminal) - Ações sedativa, hipnótica e anticonvulsivante - Perfil farmacológico mais adequado Síntese de mais de 300 análogos!! R.E.A. ACIDEZ % ionização ph = 1 ph = 5 ph = 7,4 Início de Ação Duração de Ação Pentobarbital pka = 8,5 Fenobarbital pka = 7,5 Ácido barbitúrico pka = 4,0 3,0 x ,03 7, min 3 4 h 3,0 x ,3 44,2 1 h h 0,09 90,9 99,9 inativo inativo 7

8 Mecanismo de Ação Baixas Doses Modulação alostérica positiva de receptores GABA A duração da abertura do canal de - na presença de GABA Ação depressora do SC Mecanismo de Ação Altas Doses Agonismo de receptores GABA A Antagonismo de receptores AMPA Efeitos inespecíficos (membrana celular??) 8

9 Farmacocinética Rápida absorção e lenta eliminação (biotransformação) Substâncias bastante lipofílicas (acúmulo no tecido adiposo) Potentes indutores enzimáticos CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4!!! Reações Adversas o momento da administração i.v.: queda da pressão arterial, laringoespasmo, diminuição do ritmo respiratório. Após: sedação, tontura, confusão mental, prejuízo motor, insônia rebote. Tolerância e Dependência Tolerância: efeitos sedativo e hipnótico > anticonvulsivante e letal Presença de tolerância cruzada com outros depressores do SC Risco maior de dependência física, mas também psicológica (efeito euforizante) Síndrome de abstinência: irritabilidade, insônia, fono e fotofobia, depressão e convulsões (mais graves) Sobredosagem Depressão intensa do SC (paciente comatoso), respiração pode estar diminuída, ou aumentada e superficial, queda da pressão arterial. Causa morte: complicações pulmonares (atelectasia, edema) e renais Manejo: medidas de suporte, hidratação, alcalinização da urina Interações Medicamentosas utros depressores do SC Aceleram a eliminação de diversos fármacos (vitamina D, vitamina K, contraceptivos orais, entre outros) Uso em Gravidez e Lactação Maioria dos fármacos classificada nas classes D do FDA São excretados através do leite materno 9

10 Fenobarbital Primidona H H CH 3 Indicação: anticonvulsivante Tiopental H 3 C CH 3 H S H CH 3 Indicação: anestésico geral H H CH 3 Indicação: anticonvulsivante Benzodiazepínicos ordiazepóxido + H CH3 Introduzidos na terapêutica na década de 60 Efeitos sobre o SC ansiolítico rápido sedativo/hipnótico anticonvulsivante relaxante muscular amnésia anterógrada Principais representantes: alprazolam, bromazepam, clonazepam, cloxazolam, diazepam,estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam 10

11 Mecanismo de Ação Modulação alostérica positiva de receptores GABA A freqüência de abertura do canal de - na presença de GABA Ação depressora do SC Farmacocinética Moléculas bastante lipofílicas; Rapidamente absorvidas no TGI; Alcançam rapidamente o SC; Ligação às proteínas plasmáticas correlacionada a lipofilia; Substratos de enzimas do citocromo P450 DURAÇÃ DE EFEIT RELACIADA A FRMAÇÃ DE METABÓLITS ATIVS 11

12 + H CH3 clordiazepóxido diazepam CH 3 H 2 H + H H H H H H + H 2 + CH H H H H H + + oxazepam H Diazepam - t½ = 30 h ordiazepam - t½ = 60 h 12

13 Reações Adversas Sedação, tonturas, confusão mental, amnésia anterógrada, náuseas, prejuízo do desempenho motor. Tolerância e Dependência Tolerância: efeitos sedativo, anticonvulsivante e relaxante muscular Risco maior de dependência física, mas também psicológica Síndrome de abstinência: similar aos barbitúricos, porém menos intensa. Surgimento da síndrome de abstinência influênciado pela duração do efeito Sobredosagem Raros casos fatais, especialmente em associação com outros depressores do SC (etanol) Medidas de suporte Admnistração de flumazenil ( t½) Interações Medicamentosas Efeito sinérgico com outros depressores do SC (etanol) Cimetidina, omeprazol, antifúngicos azóicos, aminoglicosídeos inibem a metabolização de benzodiazepínicos Indutores CYP 3A4 aceleram o metabolismo de benzodiazepínicos Ácido valpróico episódios psicóticos Fisostigmina antagonismo parcial do efeito depressor central dos benzodiazepínicos Benzodiazepínicos podem diminuir os efeitos da levodopa. Uso em Gravidez e Lactação Maioria dos fármacos classificada nas classes D e X do FDA São excretados através do leite materno 13

14 Benzodiazepínicos x Barbitúricos Maior índice terapêutico; Maior segurança na sobredosagem; ão provocam indução enzimática; Menor incidência de tolerância; Menor propensão ao abuso. Benzodiazepínicos como Hipnóticos Insônia de Curta Duração (até 3 semanas) Benzodiazepínicos de Curta Duração de Ação Estazolam (octal ) 1 2 mg/dia Benzodiazepínicos de Longa Duração de Ação Flurazepam (Dalmadorm ) mg/dia pacientes com dificuldade para pegar no sono, sem sintomas de ansiedade, idosos RAMs: ansiedade de rebote, despertar precoce, episódios de amnésia pacientes com sintomas de ansiedade RAMs: sedação residual, prejuízo cognitivo (dia seguinte e a longo prazo) Duração máxima de tratamento: 1 mês 14

15 Consequênicias do Uso Crônico de Benzodiazepínicos Desenvolvimento de tolerância e piora gradual do padrão de sono Desenvolvimento de insônia rebote Estudos demonstram melhora do padrão do sono após interrupção da medicação Aumento do risco de desenvolvimento de prejuízo cognitivo e demência em idosos (reversível) Aumento do risco de quedas, fraturas, acidentes automobilísticos e intoxicações BZDs - utras Indicações Terapêuticas T. Ansiedade Generalizada (efeito agudo) Trasntorno do Pânico Bromazepam onazepam oxazolam Alprazolam onazepam T. Ansiedade Social onazepam Anticonvulsivantes Medicação Pré-Anestésica Auxiliar na Desintox. Alcoólica Relaxante Muscular onazepam Diazepam ordiazepóxido Diazepam Lorazepam Midazolam ordiazepóxido Diazepam 15

16 Hipnóticos ão-benzodiazepínicos - Z drugs - Principal Indicação: insônia caracterizada por dificuldade em iniciar o sono. Duração de efeito mais curta ( t½) Mecanismo de Ação: Ativação seletiva sobre receptores benzodiazepínicos que contém a subunidade α 1 Efeito mais seletivo sedativos e hipnóticos Sem indução de insônia de rebote com a interrupção abrupta Mais seguros em pacientes idosos e gestantes (risco gestacional C) Tolerância e dependência física similar aos BZDs, especialmente em altas doses Potencial de abuso ainda em discussão Efeitos antagonizados por flumazenil Hipnóticos ão-benzodiazepínicos - Z drugs - Zolpidem Uso único ao deitar (t½ = 2,5 h) Duração tratamento recomendada: 7 10 dias Estudos demonstram eficácia por até 12 meses Efeito permanece até 1 semana após interrupção da medicação Mulheres metabolizam o fármacos mais lentamente (uso de menores doses) RAMs: sonolência, tonturas, cefaleia, náuseas, diarréia, amnésia, pesadelos 16

17 Hipnóticos ão-benzodiazepínicos - Z drugs - International Review of Psychiatry, April 2014; 26(2): Hipnóticos ão-benzodiazepínicos - Z drugs - Zaleplona Uso ao deitar (t½ = 1h) Pode ser repetido em casos de despertar Duração tratamento: 7 10 dias RAMs: sedação tonturas, fotofobia, parestesias, cefaléia, ataxia 17

18 Hipnóticos ão-benzodiazepínicos - Z drugs - Zopiclona Eszopiclona Agonistas GABA A α 1 e α 2 Indicados para indução e manutenção do sono (t½ = 5,3h) Único aprovado para tratamento de longa duração (12 meses)! RAMs: sabor desagradável na boca, boca seca, sedação, tonturas náuseas, cefaléia Tratamento Farmacológico da Insônia Todos os fármacos apresentam igual eficácia para indução do sono!! Mudam os efeitos sobre a arquitetura do sono. Barbitúricos e Benzodiazepínicos Zolpidem, Zopiclona, Eszopiclona fase 1 fase 2 fase 4 sono MR (fase 5) fase 1 fase 2 fases 3 e 4 Zaleplona fase 1 fases 3 e 4 18

19 ovos Hipnóticos com Mecanismo de Ação ão-gabaérgico Melatonin at Rev eurosci Mar;8(3): Ramelteon - EUA e Japão - Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar o sono (curta e longa duração) Mecanismo de Ação: agonista de receptores de melatonina (MT 1 e MT 2 ) no núcleo supraquiasmático do hipotálamo. Maior eficácia na indução do que na manutenção do sono Uso: 30 min antes de deitar ão é uma substância controlada Sem relatos de sedação resídual, insônia rebote e amnésia Tolerância não observada até o momento (6 meses de tratamento) Sem indícios de potencial de abuso RAMs: tonturas, fadiga 19

20 Suvorexant - EUA e Japão - Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar e/ou manter o sono Mecanismo de Ação: antagonista reversível dos receptores de orexina (X1R e X2R) Diminui a latência e aumenta a duração do sono (MR e MR) Uso: a menor dose possível (10 mg) 30 min antes de deitar (não repetir a dose¹) RAMs: sonolência repentina (10%), dores de cabeça (7%) Alerta do FDA sobre parassonias e pensamentos suicidas Sem relatos de insônia rebote e amnésia Tolerância e indícios de potencial de abuso ainda não observados utros Fármacos para o Tratamento da Insônia Anticonvulsivantes (TI ou epilepsia acompanhada de insônia) Gabapentina Pregabalina Tiagabina Antidepressivos (depressão acompanhada de insônia) Mirtazapina Amitriptilina Trazodona Doxepina Agomelatina Antipsicóticos (insônia associada a psicose) lanzapina Quetiapina Anti-histamínicos (efeito sedativo transitório) Difenidramina Hidroxizina Prometazina 20