RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Lovenox, 100 mg/1 ml, solução injetável. Lovenox, 20 mg/0,2 ml, solução injetável. Lovenox, 40 mg/0,4 ml, solução injetável. Lovenox, 60 mg/0,6 ml, solução injetável. Lovenox, 80 mg/0,8 ml, solução injetável. Lovenox, 100 mg/ml, solução injetável. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância Ativa: enoxaparina sódica, 100 mg/ml Frasco multidose de 3 ml doseados a 100 mg/ml Excipiente com efeito conhecido: Álcool benzílico 15 mg/ml Água para preparações injetáveis Seringas pré-cheias, ampolas e recargas de auto-injetor: Água para preparações injetáveis Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Solução injetável. Solução límpida e incolor a amarelo pálido. Solução injetável em seringas pré-cheias ou em seringas incorporadas numa recarga de autoinjetor ou em frasco para injetáveis multidose. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas - Tratamento profilático da doença tromboembólica de origem venosa, nomeadamente em cirurgia ortopédica e em cirurgia geral. - Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos acamados devido a doença aguda, incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, infeções graves ou doenças reumatológicas.

2 - Tratamento da trombose venosa profunda, com ou sem embolismo pulmonar. - Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q, em administração concomitante com aspirina. - Profilaxia da formação de trombos no circuito de circulação extracorporal na hemodiálise. - Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), incluindo doentes sujeitos a tratamento médico ou com Intervenção Coronária Percutânea (ICP) subsequente. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia - Profilaxia da doença tromboembólica em doentes cirúrgicos Nos doentes com risco tromboembólico moderado (ex. cirurgia abdominal), a dose recomendada é 20 mg ou 40 mg de enoxaparina numa injeção diária, por via subcutânea. Em cirurgia geral, a primeira injeção deverá ser efetuada 2 horas antes da intervenção. Nos doentes (cirúrgicos) com alto risco tromboembólico (ex. cirurgia ortopédica), a dose recomendada é 40 mg numa injeção diária, por via subcutânea, iniciada 12 horas antes da cirurgia. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Em certos doentes, pode ser necessário um tratamento mais prolongado e a administração de enoxaparina deve prolongar-se enquanto existir o risco de tromboembolismo venoso e até o doente passar a regime ambulatório. Em cirurgia ortopédica, recomenda-se a continuação da terapêutica com 40 mg uma vez por dia durante três semanas, após a terapêutica inicial. Para recomendações sobre os intervalos de administração em casos de anestesia espinal/epidural ou em procedimentos de revascularização coronária percutânea (ver secção 4.4). - Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos A dose recomendada é 40 mg de enoxaparina numa injeção diária, por via subcutânea. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período mínimo de 6 dias, sendo prolongado até à recuperação total da mobilidade pelo doente, num período máximo de 14 dias. - Tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolia pulmonar A dose recomendada é de 1,5 mg/kg de peso, administrada numa injeção subcutânea diária, ou em alternativa, 1 mg/kg administrada de 12 em 12 horas. Em doentes com perturbações tromboembólicas complicadas, recomenda-se a dose de 1 mg/kg duas vezes por dia.

3 O tratamento tem normalmente a duração de 10 dias. A terapêutica anticoagulante oral deverá ser iniciada quando apropriado e o tratamento com enoxaparina deve ser mantido até se alcançar um efeito terapêutico anticoagulante (Índice de Normalização Internacional 2 a 3). - Tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/kg de peso, administrada por injeção subcutânea de 12 em 12 horas, em associação com aspirina por via oral (100 a 325 mg por dia). O tratamento com enoxaparina nestes doentes deve ter a duração mínima de 2 dias e deve ser continuado até à estabilização clínica. A duração habitual do tratamento é de 2 a 8 dias. - Prevenção da coagulação extracorporal na hemodiálise A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/kg de peso. Nos doentes com elevado risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg com sistema de aporte vascular duplo, ou para 0,75 mg/kg com sistema de aporte vascular simples. Durante a hemodiálise, a enoxaparina deve ser injetada no ramo arterial do circuito de diálise no início de cada sessão. Esta dose é geralmente suficiente para uma sessão de hemodiálise de 4 horas. Em caso de aparecimento de resíduos de fibrina, p. ex. numa sessão mais longa, poderá administrar-se uma nova dose de 0,5 a 1 mg/kg. - Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI): A dose recomendada de enoxaparina é um bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose subcutânea de 1mg/kg seguida de uma administração subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas (máximo de 100 mg apenas para cada uma das primeiras duas doses SC, seguida de 1mg/kg de dose SC para as restantes). Para posologia em doentes com idade superior ou igual a 75 anos, ver grupos especiais, idosos. A enoxaparina, quando administrada em conjunto com um trombolítico (específico ou não para a fibrina), deve ser administrada entre 15 minutos antes e 30 minutos após o início da terapêutica fibrinolítica. Todos os doentes devem tomar ácido acetilsalícilico (AAS) assim que é detetado o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST e a administração deve ser mantida (75 a 325 mg diariamente), a não ser que contraindicada. A duração recomendada do tratamento com enoxaparina é de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos. Para doentes sob Intervenção Coronária Percutânea: se a última administração subcutânea de enoxaparina foi dada 8 horas antes da insuflação do balão, não é necessária uma dose adicional. Se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada mais de 8 horas antes da insuflação do balão, deve-se administrar um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina.

4 Grupos Especiais - População pediátrica A segurança e a eficácia da enoxaparina em crianças não foram ainda estabelecidas. O frasco para injetáveis multidose contém álcool benzílico como conservante que não deve ser utilizado em recém-nascidos ou bebés prematuros. A administração de medicamentos que contêm álcool benzílico como conservante em recém-nascidos prematuros está associada com o Síndrome fatal de Gasping. - Idosos Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em doentes idosos com idade superior ou igual a 75 anos, não administre um bólus intravenoso inicial. Inicie a posologia com uma administração subcutânea de 0,75 mg/kg cada 12 horas (máximo de 75 mg apenas para cada uma das duas primeiras doses seguido de 0,75 mg/kg de dose SC, para as restantes). Para as outras indicações terapêuticas não é necessário qualquer redução de dose nos idosos, salvo em caso de insuficiência renal conforme descrito a seguir (ver secção 4.4 e secção 5.2). - Insuficientes renais (ver secção 4.4 e secção 5.2). Insuficiência renal grave Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) é necessário efetuar um ajuste posológico em conformidade com os quadros seguintes, uma vez que a exposição à enoxaparina sódica aumenta significativamente nesta população de doentes: Recomendam-se os seguintes ajustes ao Regime Posológico Terapêutico: Posologia normal Insuficiência renal grave 1 mg/kg SC 2 vezes ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia 1,5 mg/kg SC 1 vez ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia Para tratamento de STEMI agudo em doentes < 75 anos de idade Bólus intravenoso único de 30 mg mais Bólus intravenoso único de 30 mg 1mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC 2 mais 1mg/kg SC seguido de vezes ao dia 1mg/kg SC 1 vez ao dia (max. de 100 mg para cada uma das (máx. de 100 mg apenas para a duas primeiras doses SC) primeira dose SC) Para tratamento de STEMI agudo em doentes 75 anos de idade 0,75 mg/kg SC 2 vezes ao dia sem 1 mg/kg SC 1 vez ao dia sem bólus inicial bólus inicial (máx. de 75 mg para cada uma das (máx. de 100 mg apenas para a duas primeiras doses SC) primeira dose SC)

5 Recomendam-se os seguintes ajustes ao Regime Posológico Profilático: Posologia normal Insuficiência renal grave 40 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia Estes ajustes de posologia não se aplicam à indicação em hemodiálise. APROVADO EM - Insuficiência renal moderada ou ligeira Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. Anestesia espinal/epidural Para os doentes que recebem anestesia espinal/ epidural ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização anestesia espinal/epidural. - Insuficientes hepáticos Dada a inexistência de estudos clínicos com insuficientes hepáticos, recomenda-se particular precaução nestes doentes. Modo de Administração Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento. Injeção subcutânea A enoxaparina é administrada por injeção subcutânea para a prevenção da doença tromboembólica, tratamento da trombose venosa profunda, tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q e tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Injeção intravenosa em bólus O tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve ser iniciado com um único bólus intravenoso seguido de imediato de uma injeção subcutânea. Injeção por linha arterial É administrada pelo ramo arterial do circuito de hemodiálise para prevenir a formação de trombos na circulação extracorporal durante a hemodiálise. Não deve ser administrada pela via intramuscular. A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. O uso de uma seringa de tuberculina ou equivalente é recomendado aquando da utilização de frascos multidose para assegurar a remoção do volume apropriado do medicamento.

6 Técnica de administração subcutânea Preparar o local da injeção A injeção subcutânea de enoxaparina deve ser dada de preferência com o doente em decúbito dorsal, no tecido subcutâneo profundo na face antero-lateral e postero-lateral da parede abdominal, mais ou menos a 5 cm do umbigo, alternadamente do lado direito e do lado esquerdo. Antes da injeção, lavar bem as mãos. Desinfetar (sem esfregar) o local de injeção com um algodão embebido em álcool. O local de injeção deve ser alternado entre o lado direito e o lado esquerdo. Preparar a seringa antes da injeção Verificar a data de validade na rotulagem e na cartonagem. Não utilizar no caso de a data já ter expirado. Verificar se a seringa está em boas condições e a solução límpida e sem partículas. Caso não esteja, deve utilizar outra seringa. Seringas pré-cheias de 20 mg e 40 mg: Remover a tampa protetora da agulha. Poderá aparecer uma gota na ponta da agulha. Se isto ocorrer, deve eliminar a gota antes da injeção batendo levemente na seringa, com a agulha apontada para baixo. A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. Não se deve expelir o ar das seringas de 20 mg e 40 mg antes da injeção a fim de evitar perca de medicamento. Seringas pré-cheias de 60 mg, 80 mg e 100 mg: Remover a tampa protetora da agulha. Ajustar a dose a ser injetada (se necessário). A quantidade de medicamento a injetar deve ser ajustado ao peso do doente; por conseguinte, qualquer excesso de medicamento deve ser expelido antes da injeção. Segure na seringa, apontando para baixo (manter a bolha de ar na seringa) e retire o excesso de medicamento para um recipiente apropriado. Caso não haja necessidade de ajuste de dose, a seringa pré-cheia está pronta para uso imediato. Não deve expelir o ar da seringa antes da administração da injeção. Poderá aparecer uma gota na ponta da agulha. Se isto ocorrer, deve eliminar a gota antes da injeção batendo levemente na seringa, com a agulha apontada para baixo. Administração da injeção (para todas as dosagens das seringas pré-cheias) O doente deverá sentar-se ou recostar-se numa posição confortável. A agulha deve ser totalmente introduzida na vertical numa prega cutânea feita entre o polegar e o indicador. A prega cutânea deve ser mantida durante a injeção. Não se deve friccionar o local da injeção após a administração. Colocar a seringa num contentor de eliminação apropriado.

7 Técnica de administração intravenosa em bólus (unicamente para o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST) O frasco para injetáveis multidose deve ser utilizado para a injeção intravenosa. A enoxaparina deve ser administrada através de uma linha intravenosa. Não deve ser misturada ou coadministrada com outros medicamentos. Para evitar a possível mistura com outros medicamentos o acesso intravenoso deve ser limpo antes e após a administração intravenosa por bólus com uma quantidade suficiente de solução salina ou de dextrose, de forma e limpar a porta de entrada do medicamento. A enoxaparina pode ser administrada em segurança com uma solução salina (0,9%) ou dextrose a 5% em água. Em alternativa podem ser utilizadas as seringas pré-cheias. Bólus inicial de 30 mg Para o bólus inicial de 30 mg, usando uma seringa pré-cheia graduada de enoxaparina sódica, desperdice/retire o volume em excesso para ficar com apenas 30 mg (0,3ml) na seringa. A dose de 30 mg pode ser administrada diretamente na linha intravenosa. Bólus adicional para Intervenção Coronária Percutânea (ICP quando a última administração subcutânea foi administrada mais de 8 horas antes da insuflação do balão). Para doentes a serem tratados com Intervenção Coronária Percutânea (ICP) um bólus adicional de 0,3 mg/kg deve ser administrada se a última administração SC foi dada 8 horas antes da insuflação do balão (ver secção 4.2). De forma a assegurar a exatidão do pequeno volume a ser injetado, é recomendado a diluição do medicamento para 3 mg/ml. Para obter uma solução de 3 mg/ml, usando uma seringa pré-cheia de 60 mg de enoxaparina, é recomendado usar um saco de infusão de 50 ml (usando solução salina normal (0,9%) ou 5% dextrose em água) tal como descrito: Retire 30 ml do saco de infusão com uma seringa e rejeite o líquido. Injete o conteúdo da seringa pré-cheia de 60 mg de enoxaparina nos 20 ml que restam no saco. Agite cuidadosamente os conteúdos do saco. Retire o volume pretendido da solução diluída com uma seringa para administração na linha intravenosa. Após a diluição estar completa, o volume a injetar pode ser calculado usando a seguinte fórmula [Volume da solução diluída (ml) = Peso do doente (kg) x 0,1] ou usando a tabela em baixo. É recomendado preparar a diluição imediatamente antes do uso. Volume a injetar através da linha intravenosa após a diluição estar completa.

8 Peso [kg] Dose pretendida (0,3 mg/kg) [mg] 45 13,5 4, ,5 5, ,5 6, ,5 7, ,5 8, ,5 9, Contraindicações APROVADO EM Volume a injetar quando diluído a uma concentração final de 3mg/ml [ml] - Hipersensibilidade à substância ativa (enoxaparina sódica), ou à heparina e seus derivados, incluindo outras heparinas de baixo peso molecular ou a qualquer um dos excipientes mencionados Hipersensibilidade ao álcool benzílico. - Hemorragia ativa ou situações de risco elevado de hemorragia não controlável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico recente. - Anestesia loco-regional na cirurgia eletiva em doentes que estejam a receber doses terapêuticas (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Quando se utilizam apenas doses profiláticas (40 mg/dia ou menos) esta contraindicação não se aplica. - O frasco para injetável multidose 300 mg/3 ml contém álcool benzílico como conservante pelo que não deve ser utilizado em recém-nascidos ou bebés prematuros. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências - As diferentes heparinas de baixo peso molecular não devem ser usadas alternativamente pois diferem quanto aos processos de fabrico, peso molecular, atividade anti-xa específica, sistema de unidades e dosagem. Isto resulta em diferenças na farmacocinética e na atividade biológica (p.ex. atividade antitrombina e interações com as plaquetas). Deve, por isso, respeitar-se o modo de administração de cada uma. - A enoxaparina deve ser usada com extrema precaução em caso de antecedente de trombocitopenia induzida por outra heparina, com ou sem trombose. O risco de trombocitopenia pode persistir durante vários anos.

9 Em caso de suspeita de antecedentes de trombocitopenia, os testes de agregação plaquetária in vitro têm pouco valor preditivo. Nestes casos, a decisão de administrar enoxaparina deve ser tomada em conformidade com a opinião de um especialista nesta área. - Anestesia espinal/epidural Foram notificados casos raros de hematomas neuraxiais com o uso de enoxaparina em doentes sujeitos a anestesia espinal/epidural, que produziram paralisia prolongada ou permanente. Estes eventos são raros com posologia de 40 mg/dia ou inferior. O risco é maior com posologias mais elevadas de enoxaparina, com a persistência do cateterismo epidural no pós-operatório, ou com o uso concomitante de outros medicamentos que afetam a hemostase tais como AINEs (ver secção 4.5.). O risco também é aumentado pela punção neuraxial traumática ou repetida ou em doentes com antecendentes de cirurgia ou deformação na coluna vertebral. Para reduzir o risco potencial de hemorragia associada ao uso concomitante de enoxaparina com anestesia/analgesia epidural ou espinal deve considerar-se o perfil do doente e as características farmacocinéticas do fármaco (ver secção 5.2.). A colocação ou remoção do cateter é mais aconselhada quando o efeito anticoagulante da enoxaparina for mínimo; no entanto o momento exato para atingir um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada doente, não é conhecido. A colocação e remoção do cateter deve ser adiada pelo menos 12 horas após a administração de doses baixas (20 mg uma vez por dia ou 40 mg uma vez por dia) de enoxaparina e, pelo menos, 24 horas após a administração de doses maiores (0,75 mg/kg duas vezes por dia, 1 mg/kg duas vezes por dia, ou 1,5 mg/kg uma vez por dia ) de enoxaparina. Os níveis de anti-xa ainda são detetáveis em todos esses momentos no tempo, e o adiamento na colocação ou remoção do catéter não é uma garantia de que o hematoma neuroaxial será evitado. Os doentes que recebem a dose 0,75 mg/kg duas vezes por dia, ou a dose de 1 mg/kg duas vezes por dia não devem receber a segunda dose de enoxaparina no regime de duas vezes ao dia, de forma a permitir um período mais prolongado antes da colocação ou remoção do cateter. Da mesma forma, apesar de não poder ser feita uma recomendação específica sobre o período de tempo para administração subsequente de uma dose de enoxaparina após a remoção de um cateter, deve ser considerado o adiamento da próxima dose por pelo menos 4 horas, com base numa avaliação risco-benefício considerando tanto o risco de trombose como risco de hemorragia no contexto do procedimento e fatores de risco do doente. Em doentes com depuração da creatinina < 30ml/minuto, são necessárias considerações adicionais porque a eliminação de enoxaparina é mais prolongada; considerar a duplicação do tempo de remoção de um catéter, pelo menos 24 horas para a dose mais baixa de enoxaparina prescrita e, pelo menos 48 horas para a dose mais elevada (1 mg/kg/dia). Se o médico decidir administrar terapêutica anticoagulante no contexto de anestesia epidural/espinal ou punção lombar, é necessária uma monitorização frequente para

10 detetar os sinais e sintomas de perturbação neurológica, tais como dor na linha média dorsal, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou fraqueza nos membros inferiores), perturbações intestinais e/ou urinárias.. Os doentes devem ser instruídos para informarem imediatamente o seu médico caso experimentem alguns destes sinais ou sintomas. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma neuraxial, é necessário proceder urgentemente ao diagnóstico e tratamento, incluindo a descompressão da medula espinal. - Trombocitopenia induzida por Heparina A enoxaparina sódica deve ser utilizada com extrema precaução em doentes com história de trombocitopenia induzida com ou sem trombose. - Procedimentos de revascularização coronária percutânea A fim de minimizar o risco de hemorragia subsequente à instrumentação vascular durante o tratamento da angina instável, o enfarte do miocárdio sem onda Q e o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve-se cumprir os intervalos recomendados entre as doses de heparina. È importante alcançar a hemostase no local de punção após a ICP (Intervenção Coronária Percutânea). No caso de ser usado um dispositivo de aproximação, a bainha pode ser removida imediatamente. Se é utilizado o método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última injeção SC/IV de heparina. Se o tratamento com enoxaparina sódica é para ser continuado, a próxima dose do medicamento não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. O local da intervenção deve ser vigiado para detetar sinais de hemorragia ou de formação de hematoma. - Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas O uso de Lovenox na profilaxia do tromboembolismo em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas não foi adequadamente estudado. Num ensaio clínico com mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina (1 mg/kg ao dia) para reduzir o risco de tromboembolismo, 2 de 8 mulheres desenvolveram coágulos que provocaram o bloqueio da válvula e levaram à morte da mãe e do feto. Em uso pós-comercialização foram notificados casos isolados de trombose da válvula em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas tratadas com enoxaparina para a tromboprofilaxia. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver secção 4.4). - Testes laboratoriais Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, a enoxaparina não tem influência significativa no tempo de hemorragia e nos testes globais de coagulação, não modifica a agregação plaquetária nem a fixação do fibrinogénio sobre as plaquetas. Em doses superiores, podem ocorrer aumentos do aptt (tempo parcial de tromboplastina ativado) e ACT (tempo de coagulação ativado). Os aumentos no aptt e ACT não estão linearmente correlacionados com o aumento da atividade antitrombótica

11 do enoxaparina, e como tal são inadequados e inconsistentes para a monitorização da atividade da enoxaparina. Precauções de utilização Não administrar por via intramuscular (I.M.) Hemorragia: tal como com outros anticoagulantes, poderá ocorrer hemorragia em qualquer local (ver secção 4.8). Em caso de hemorragia, a origem desta deve ser investigada e deverá ser instituído tratamento apropriado. A enoxaparina deve ser usada com precaução em situações com aumento do potencial hemorrágico, tais como: - alterações da hemostase - antecedentes de úlcera péptica, - acidente isquémico recente - hipertensão arterial grave não controlada, - retinopatia diabética, - neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recentes. - administração concomitante de medicamentos que interferem na hemostase (ver secção 4.5.). - Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas O uso de Lovenox não foi adequadamente estudado na profilaxia do tromboembolismo em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas. Foram relatados casos isolados de trombose da válvula cardíaca prostética em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina para a tromboprofilaxia. Fatores de interferência, incluindo doença subjacente e dados clínicos insuficientes, limitam a avaliação destes casos. Alguns destes casos eram mulheres grávidas, nas quais a trombose levou à morte da mãe e do feto. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver secção 4.4). - Hemorragias nos Idosos Não se observa qualquer aumento na tendência para hemorragias nos idosos com as doses profiláticas. Os doentes idosos (em especial doentes com mais de 80 anos) podem apresentar maior risco de complicações hemorrágicas com as doses terapêuticas. Recomenda-se uma vigilância clínica cuidadosa (ver secção 4.2.). - Insuficiência Renal Em doentes com insuficiência renal há um aumento da exposição à enoxaparina o que aumenta o risco de hemorragia. Dado que a exposição à enoxaparina é significativamente aumentada em doentes com insuficiência renal grave (depuração da

12 creatinina <30 ml/min) recomenda-se um ajuste posológico para os regimes terapêutico e profilático. Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. (ver secção 4.2. e secção 5.2). - Baixo peso Observou-se um aumento da exposição à enoxaparina com as doses profiláticas (não ajustadas ao peso) em mulheres de baixo peso (<45 kg) e homens de baixo peso (<57 kg,) o que pode provocar um maior risco de hemorragia. Portanto recomenda-se vigilância clínica cuidadosa nestes doentes (ver secção 5.2.). - Doentes obesos Os doentes obesos apresentam um maior risco de tromboembolismo. A segurança e a eficácia de doses profiláticas em doentes obesos (IMC> 30 kg/m2) não foi totalmente determinada e não há consenso para o ajuste da dose. Estes doentes devem ser cuidadosamente observados para sinais e sintomas de tromboembolismo. - Monitorização da contagem de plaquetas O risco de trombocitopenia induzida pela heparina mediada por anticorpos também existe com as heparinas de baixo peso molecular. Em caso de ocorrência de trombocitopenia, surge normalmente entre o 5º e o 21º dia após o início da terapêutica com enoxaparina. Recomenda-se portanto uma contagem das plaquetas antes do tratamento com enoxaparina e depois regularmente durante o período de tratamento. Na prática, caso se confirme uma diminuição significativa do número de plaquetas (de 30 a 50 % do valor inicial), o tratamento com enoxaparina deve ser descontinuado imediatamente, sendo instituída uma terapêutica alternativa. Lovenox, 100 mg/ml, solução injetável (Frasco para injetável multidose 300 mg/ 3ml) Este medicamento contém álcool benzílico (45 mg em 3 ml). Não pode ser administrado a recém-nascidos ou bebés prematuros porque a administração de medicamentos contendo álcool benzílico tem sido associada ao "Sindrome de Gasping", sindrome ofegante fatal (os sintomas incluem um aparecimento rápido do sindrome ofegante, hipotensão, bradicardia e colapso cardiovascular). Pode causar reações tóxicas e reações anafilactóides em crianças até 3 anos de idade. Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio por dose, ou seja, é praticamente "isento de sódio". 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Antes de se iniciar a terapêutica com enoxaparina, recomenda-se a descontinuação de outros agentes que afetem a hemostase, exceto quando expressamente indicados. Estes agentes incluem medicamentos tais como: - Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos sistémicos, anti-inflamatórios não esteroides;

13 - Dextrano 40, ticlopidina e clopidogrel; - Glucocorticoides sistémicos; - Trombolíticos e anticoagulantes; - Outros fármacos antiagregantes plaquetares incluindo os antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa Em caso de indicação para a terapêutica combinada a enoxaparina deve ser usada com precaução e com monitorização laboratorial apropriada. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento - Gravidez Estudos em animais não revelaram qualquer evidência de propriedades embriotóxicas ou teratogénicas, sendo a passagem da enoxaparina através da barreira placentária mínima nos ratos. Em seres humanos, não se observou passagem da enoxaparina através da barreira placentária no segundo trimestre de gravidez. Não há dados disponíveis sobre o primeiro e o terceiro trimestres. O frasco para injetável multidose 300 mg/3 ml contém álcool benzílico como conservante. O álcool benzílico atravessa a placenta pelo que esta apresentação deve ser usada com precaução durante a gravidez. Como não existem ensaios clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e como os estudos em animais nem sempre são preditivos de resposta humana, a utilização da enoxaparina durante a gravidez deve ser limitada aos casos de absoluta necessidade médica. As mulheres grávidas submetidas a terapêutica anticoagulante, incluindo a enoxaparina, têm um risco acrescido de hemorragia. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver secção 4.4.). - Amamentação A concentração de enoxaparina no leite de ratos lactantes é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina é excretada no leite materno humano. Embora a absorção oral pelo recém-nascido seja improvável, por precaução, não é aconselhável o tratamento com enoxaparina durante a amamentação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Lovenox sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 4.8 Efeitos indesejáveis

14 A enoxaparina foi avaliada em mais de doentes tratados com enoxaparina em ensaios clínicos. Estes incluíram 1776 doentes para profilaxia de trombose venosa profunda após cirurgia ortopédica ou abdominal em doentes com risco de complicações tromboembólicas, 1169 doentes para profilaxia de trombose venosa profunda em doentes não cirúrgicos com restrições graves de mobilidade, 599 doentes para tratamento de trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar, 1578 para tratamento de angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q e doentes para tratamento de enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Os regimes posológicos de enoxaparina administrados durante estes ensaios clínicos variaram tendo em consideração a indicação terapêutica. A dose foi de 40 mg SC de enoxaparina sódica uma vez ao dia para a profilaxia de trombose venosa profunda após cirurgia ou em doentes com doença médica aguda e não cirúrgicos com restrições graves de mobilidade. No tratamento de trombose venosa profunda (TVP) com ou sem embolismo pulmonar (EP), os doentes receberam ou uma dose de 1 mg/kg SC de 12 em 12 horas ou uma dose de 1,5 mg/kg SC uma vez ao dia de enoxaparina. Nos ensaios clínicos para o tratamento de angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q, as doses foram de 1 mg/kg SC de 12 em 12 horas e no ensaio clínico para o tratamento de enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST o regime posológico com enoxaparina foi de 30 mg por bólus IV seguido de 1 mg/kg SC a cada 12 horas. As reações adversas observadas nestes ensaios clínicos e notificadas na experiência pós-comercialização encontram-se descritas abaixo. As frequências estão definidas como: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1.000 a < 1/100); raros ( 1/ a <1/1.000); muito raros (<1/10.000) ou desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas pós-marketing foram classificadas sob a frequência "Desconhecido". Hemorragias Em ensaios clínicos as hemorragias foram a reação adversa notificada com maior frequência. Estas incluíram hemorragias major, notificadas em quase 4,2% dos doentes (doentes cirúrgicos 1 ). Alguns destes casos foram fatais. Tal como com outros anticoagulantes, a hemorragia pode ocorrer na presença de fatores de risco associados tais como: lesões orgânicas com tendência para hemorragia, procedimentos invasivos ou utilização concomitante de medicamentos que afetam a hemostase (ver secção 4.4 e secção 4.5). 1 Em doentes cirúrgicos, foram consideradas hemorragias major: (1) caso a hemorragia provocasse um acontecimento clínico significativo, ou (2) se acompanhado pela diminuição da hemoglobina 2 g/dl ou transfusão de 2 ou mais unidades de preparados do sangue. Hemorragias retroperitoneal ou intracraneana foram sempre consideradas major.

15 Classificação de sistema de órgãos MedDRA Profilaxia em doentes cirúrgicos Vasculopatias Muito frequente: Hemorragia* Raro: Hemorragia retroperitoneal Profilaxia em doentes não cirúrgicos Frequente: Hemorragia* Tratamento de doentes com TVP com ou sem EP Muito frequente: Hemorragia* Pouco frequente: Hemorragia intracraneana, hemorragia retroperitoneal APROVADO EM Tratamento de doentes com angina de peito instável e enfarte do miocárdio sem onda Q Frequente: Hemorragia* Raro: Hemorragia retroperitoneal *tais como hematoma, equimose que não a do local de injeção, hematoma na ferida, hematúria, epistaxis e hemorragia gastro-hemorrágica. Tratamento de doentes com STEMI aguda Frequente: Hemorragia* Pouco frequente: Hemorragia intracraneana, hemorragia retroperitoneal Trombocitopenia ou trombocitose: Classifica ção de sistema de órgãos MedDRA Doenças do sangue e do sistema linfático Profilaxia em doentes cirúrgicos Muito frequente: Trombocit ose* Frequente: Trombocit openia Profilaxia em doentes não cirúrgicos Pouco frequente: Trombocitop enia *: aumento das plaquetas > 400 G/L Tratamento de doentes com TVP com ou sem EP Muito frequente: Trombocitose* Frequente: Trombocitope nia Tratamento de doentes com angina de peito instável e enfarte do miocárdio sem onda Q Pouco frequente: Trombocitope nia Tratamento de doentes com STEMI aguda Frequente: Trombocitose* Trombocitopenia Muito raro: Trombocitopenia imuno-alérgica Outras reações adversas clinicamente relevantes: Apresentam-se abaixo qualquer que seja a indicação terapêutica, por sistema de classificação de órgãos, grupo de frequência e ordem decrescente de gravidade:

16 Classificação de sistema de órgãos MedDRA Doenças do sistema imunitário Afeções hepatobiliares Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Perturbações gerais e alterações no local de administração Exames complementares de diagnóstico Todas as indicações terapêuticas APROVADO EM Frequente: reação alérgica Raro: reação anafilática/anafilactoide (ver também experiência pós-comercialização). Muito frequentes: aumento das enzimas hepáticas (sobretudo transaminases**) Frequente: urticaria, prurido, eritema Pouco frequente: dermatite bulhosa Frequente: hematoma no local da injeção, dor no local de injeção, ou outra reação no local de injeção* Pouco frequente: irritação local, necrose cutânea no local de injeção Raro: hipercaliemia *: tais como edema no local da administração, hemorragia, hipersensibilidade, inflamação, nódulos, dor ou reação (NOS) **: níveis das transaminases > 3 vezes acima do limite normal Experiência pós-comercialização: As seguintes reações adversas foram identificadas durante a experiência pós-aprovação com Lovenox. As reações adversas são resultantes de notificações espontâneas e portanto, a frequência é classificada como "desconhecido" (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Doenças do sangue e do sistema linfático: - Anemia hemorrágica; - Casos de trombocitopenia imuno-alérgica com trombose; em alguns deles verificou-se complicação da trombose por enfarte do órgão ou isquémia dos membros (ver secção 4.4); - Eosinofilia. Doenças do sistema imunitário: - Reações anafiláticas/anafilactóides, incluindo choque. Doenças do sistema nervoso: - Dor de cabeça. Vasculopatias: - Foram notificados casos de hematoma espinal (ou hematoma neuroaxial) com o uso de enoxaparina sódica em doentes com anestesia espinal/epidural ou a punção espinal.

17 Estas alterações resultaram em vários graus de lesões neurológicas incluindo paralisia prolongada ou permanente (ver secção 4.4) Afeções hepatobiliares - Lesão hepática hepatocelular; - Lesão hepática colestática. Afeções dos tecidos cutâneos e sub-cutâneos: - Vasculite cutânea, necrose cutânea normalmente no local de injeção (estes fenómenos são normalmente precedidos do aparecimento de púrpura ou de placas eritematosas, infiltradas e dolorosas). O tratamento com enoxaparina deve ser descontinuado; - Nódulos no local de injecção (nódulos inflamatórios que não são bolsas quísticas de enoxaparina). Estes casos desaparecem após alguns dias sem necessidade de descontinuar o tratamento; - Alopécia. Afeções muscoloesqueléticas e dos tecidos conjuntivos - Osteoporose após tratamento prolongado (superior a 3 meses) Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem - Sintomas e gravidade A sobredosagem acidental com enoxaparina após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea poderá originar complicações hemorrágicas. Em caso de administração oral, mesmo em grandes doses, é pouco provável que haja absorção significativa de enoxaparina. - Antídotos e tratamento O efeito anticoagulante pode ser, em grande parte, neutralizada pela injeção intravenosa lenta de protamina. A dose de protamina depende da dose de enoxaparina injetada: 1

18 mg de protamina neutralizar o efeito anticoagulante de1 mg de enoxaparina, se a enoxaparina tiver sido administrada nas últimas 8 horas. Se a enoxaparina tiver sido administrada há mais de 8 horas ou se for necessário administrar uma dose suplementar de protamina, deve utilizar-se uma perfusão com 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina. Após 12 horas da administração de enoxaparina, pode não ser necessário administrar protamina. Nestas condições, e mesmo com doses elevadas de protamina, a atividade anti-xa nunca é totalmente neutralizada (máximo 60%). 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Heparinas, código ATC: B01AB05 A enoxaparina é uma heparina de baixo peso molecular com um peso molecular médio de cerca de daltons. O fármaco ativo é um sal sódico. A distribuição do peso molecular é: <2 000 daltons 20% a daltons 68% >8 000 daltons 18% A enoxaparina sódica é obtida através da despolimerização alcalina de um éster de benzilo da heparina.esta estrutura é caracterizada pelo grupo ácido 2-O-sulfo-4- enepyranosuronic no fim não reduzido e no final da cadeia não reduzido de 2-N,6-Odisulfo-D-glucosamina. Cerca de 20% (intervalo entre 15% e 25%) da estrutura da enoxaparina contém um derivado anidro 1,6 no final reduzido da cadeia polissacarídea. É caracterizada in vitro por possuir uma atividade anti-xa elevada (cerca de 100 UI/mg) e uma fraca atividade anti-iia ou antitrombina (cerca de 28 UI/mg). Estas atividades anticoagulantes são mediadas através da antitrombina III (ATIII) resultando em atividades antitrombóticas em humanos. Para além da sua atividade anti-xa/iia, foram identificadas em indivíduos saudáveis e doentes e em modelos não clínicos outras propriedades antitrombóticas e antiinflamatórias da enoxaparina. Estas incluem inibição ATIII-dependente de outros fatores de coagulação tal como o fator VIIa, indução da libertação do inibidor endógeno da via do fator tecidual (TFPI), bem como a libertação reduzida do fator de Willebrand (vwf) do endotélio vascular na circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir para o efeito global antitrombótico da enoxaparina. Dados Clínicos no Tratamento da Angina Instável e do Enfarte do Miocárdio sem Onda Q:

19 Num grande estudo clínico, foram incluídos doentes na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q, aos quais foi administrado enoxaparina subcutânea (1 mg/kg de 12/12 horas) ou heparina não fracionada (dose ajustada de acordo com o TTPa) em associação com aspirina (100 a 325 mg/dia). Os doentes foram tratados em hospital durante um mínimo de 2 dias e um máximo de 8 dias, até estabilização clínica, processo de revascularização ou alta do hospital. Fez-se o seguimento dos doentes até 30 dias. Em comparação com a heparina, a enoxaparina diminuiu significativamente a incidência de angina recorrente, enfarte do miocárdio e morte, com uma redução do risco relativo de 16,2 % no dia 14, que foi mantida durante o período de 30 dias. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG), correspondendo a uma redução do risco relativo de 15,8 % no dia 30. Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico foram randomizados doentes, com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST elegíveis para a terapêutica fibrinolítica, aos quais foi administrada enoxaparina em bólus único intravenoso de 30 mg mais 1mg/kg SC seguida de uma injeção subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas ou heparina não fracionada intravenosa, ajustada de acordo com aptt (Tempo Parcial de Tromboplastina) durante 48 horas. Todos os doentes foram também tratados com aspirina durante um período mínimo de 30 dias. A estratégia de dosagem da enoxaparina foi ajustada para vários doentes com insuficiência renal e para os idosos de pelo menos 75 anos de idade. As injeções subcutâneas de enoxaparina foram administradas durante um máximo de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos. Houve 4716 doentes sob intervenção coronária percutânea a receber suporte antitrombótico com o medicamento do estudo cego. Assim sendo para doentes a receber enoxaparina o ICP foi realizado com enoxaparina (sem mudanças) usando o regime definido em estudos anteriores, por exemplo sem doses adicionais se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a menos de 8 horas da inflação do balão; um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a mais de 8 horas antes da inflação do balão. A enoxaparina comparada com a heparina não fracionada diminui significativamente no endpoint primário a incidência de todas as mortes por qualquer causa ou por reenfarte do miocárdio nos primeiros 30 dias após a randomização (9.9% no grupo da enoxaparina comparativamente com 12% no grupo da heparina não-fracionada) com 17% de redução do risco relativo (P <0,001). Os efeitos benéficos do tratamento com a enoxaparina, evidentes para um número de resultados de eficácia, verificaram-se em 48 horas, durante as quais houve uma redução do risco relativo do reenfarte do miocárdio em 35% comparativamente ao tratamento com a heparina não fracionada (P <0,001).

20 O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário foi consistente ao longo dos subgrupos chave incluindo idade, género, localização do enfarte, tipo de fibrinolítico administrado e tempo de tratamento com o medicamento do ensaio. Houve um efeito benéfico significativo do tratamento para a enoxaparina quando comparado com a heparina não fracionada em doentes que estiveram sob perfusão percutânea coronária nos 30 dias após a randomização (redução de 23% do risco relativo) ou em doentes que tratados medicamente (redução de 15% do risco relativo, P=0,27 para interação). A taxa do endpoint de todas as mortes, do reenfarte do miocárdio ou hemorragia intracraneana (ICH), (uma medição do beneficio clínico) a 30 dias foi significativamente mais baixa (p <0.0001) no grupo da enoxaparina (10,1%) comparativamente ao grupo da heparina (12,2%), representando 17% de redução do risco relativo a favor do tratamento com Lovenox. O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário observado durante os primeiros 30 dias foi mantido durante o período de seguimento de 12 meses. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Os parâmetros farmacocinéticos da enoxaparina foram estudados primariamente a partir da evolução no tempo da atividade anti-xa plasmática e também da atividade anti-iia, nas várias doses recomendadas, após administração subcutânea em dose única ou em dose repetida, e após administração intravenosa em dose única. A determinação quantitativa da atividade anti-xa e anti-iia nos estudos farmacocinéticos foi efetuada por métodos amilolíticos validados com substratos específicos e um padrão de enoxaparina calibrado face ao padrão internacional para HBPMs (NIBSC). -Biodisponibilidade e absorção Com base na atividade anti-xa, a biodisponibilidade absoluta da enoxaparina após injeção subcutânea é próxima de 100 %. O volume da injeção e a concentração da dose no intervalo de mg/ml não afeta os parâmetros farmacocinéticos em voluntários saudáveis. A atividade plasmática anti-xa máxima é atingida em média ao fim de 3 a 5 horas, atingindo valores aproximados de 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-xa/ml após injeção subcutânea única de doses de 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg, respetivamente. Um bólus intravenoso de 30 mg imediatamente seguido de 1mg/kg SC cada 12 horas dá origem a um pico inicial de fatores anti-xa de níveis de 1,16 IU/ml (n=16) e um índice de exposição médio correspondente a 88% dos níveis do estado estacionário. O estado estacionário é atingido no segundo dia do tratamento.

21 A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear no intervalo das doses recomendadas. A variabilidade intradoente e interdoentes é baixa. Após administração subcutânea repetida de regimes de 40 mg uma vez ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia em voluntários saudáveis, a fase estável é alcançada no dia 2 com um índice de exposição médio cerca de 15% superior que após uma dose única. Os níveis de atividade da enoxaparina na fase estável são bem preditos pela farmacocinética de dose única. Após administração subcutânea repetida no regime de 1 mg/kg duas vezes ao dia, a fase estável é alcançada a partir do dia 3 a 4 com uma exposição média cerca de 65% superior que após dose única e com níveis médios de pico e de vale cerca de 1,2 e 0,52 UI/ml, respetivamente. Com base na farmacocinética da enoxaparina esta diferença na fase estável é esperada e está dentro do intervalo terapêutico. A atividade anti-iia plasmática após administração subcutânea é aproximadamente dez vezes menor que a atividade anti-xa. A atividade anti-iia máxima é observada cerca de 3 a 4 horas após a injeção subcutânea e atinge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml após administração repetida de 1 mg/kg duas vezes ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia, respectivamente. - Distribuição O volume de distribuição da atividade anti-xa da enoxaparina é cerca de 5 litros e é próximo do volume sanguíneo. - Metabolismo É primariamente metabolizada no fígado por dessulfação e/ou despolimerização em entidades de peso molecular inferior com uma atividade biológica muito mais reduzida. - Eliminação A enoxaparina é uma substância de baixa depuração, com uma média de depuração plasmática anti-xa de 0,74 L/h após uma perfusão intravenosa de 1,5 mg/kg durante 6 horas. A eliminação parece ser monofásica com uma semivida de cerca de 4 horas após uma administração subcutânea única e cerca de 7 horas após administração repetida. A depuração renal de fragmentos ativos representa cerca de 10% da dose administrada e a excreção renal total de fragmentos ativos e não-ativos é cerca de 40% da dose. Grupos Especiais - Idosos Com base nos resultados duma análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina não é diferente em idosos em comparação com indivíduos mais jovens, desde que a função renal esteja preservada. No entanto, dado que a função renal costuma diminuir com a idade, os indivíduos idosos podem apresentar uma redução da eliminação de enoxaparina (ver secção 4.2., secção 4.4. e secção 5.2.). - Insuficientes renais Observou-se uma relação linear entre a depuração plasmática anti-xa e a depuração da creatinina na fase estável, o que indica uma diminuição da depuração da enoxaparina

22 em doentes com função renal reduzida. Na fase estável, a exposição anti-xa representada pela AUC é marginalmente aumentada na insuficiência renal ligeira (depuração de creatinina ml/min) e moderada (depuração de creatinina ml/min), após administração subcutânea repetida de doses de 40 mg uma vez ao dia. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) a AUC na fase estável é significativamente aumentada, em média 65%, após doses subcutâneas repetidas de 40 mg uma vez ao dia (ver secção 4.2 e secção 4.4.). - Peso corporal Após administração subcutânea repetida de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, a AUC é marginalmente mais elevada na fase estável em voluntários saudáveis obesos (IMC kg/m²) em comparação com indivíduos de controlo não obesos, embora a Amax não seja aumentada. Observa-se uma menor depuração ajustada ao peso nestes indivíduos com a administração subcutânea. Quando se administraram doses não ajustadas ao peso, verificou-se que, após uma administração subcutânea única de 40 mg, a exposição anti-xa é 50% mais elevada em mulheres com baixo peso (<45 kg) e 27% mais elevada em homens com baixo peso (<57 kg) em comparação com indivíduos de controlo com peso normal (ver secção 4.4.). - Hemodiálise Num único estudo, a taxa de eliminação foi aparentemente similar, mas a AUC foi duas vezes mais elevada do que na população de controlo, após administração intravenosa de doses únicas de 0,25 ou 0,5 mg/kg. Interações Farmacocinéticas Não foram observadas nenhumas interações farmacocinéticas entre a enoxaparina e os trombolíticos quando administrados concomitantemente. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram realizados estudos a longo termo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da enoxaparina. A enoxaparina não revelou mutagenicidade nos testes in vitro, incluindo o teste de Ames, teste mutagénico em células de linfoma de rato, teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos e no teste in vivo de aberração cromossómica na medula óssea de ratos. Demonstrou-se que a enoxaparina não tem efeito na performance da fertilidade e na reprodutividade de ratos machos e fêmeas em doses de 20 mg/kg/dia administradas por via subcutânea. Foram realizados estudos teratológicos em ratos e coelhos fêmeas grávidas em doses de 30 mg/kg/dia administradas por via subcutânea. Não há registo de efeitos teratogénicos ou fetotoxicidade por administração de enoxaparina.