Vírus da hepatite A (estirpe CR 326F) (inativado) 1, U 3

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO VAQTA 25U/0,5 ml, suspensão injetável. Vacina contra a hepatite A, inativada e adsorvida Para crianças e adolescentes 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Uma dose (0,5ml) contém: Vírus da hepatite A (estirpe CR 326F) (inativado) 1, U 3 1 Desenvolvido em células de fibroblastos diploides humanos (MRC-5). 2 Adsorvido em sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo (0,225 mg Al 3+). 3 Unidades calculadas de acordo com a referência interna do fabricante Merck Sharp & Dohme, Corp. Esta vacina pode conter vestígios de neomicina e formaldeído, que são utilizados durante o processo de fabrico. Ver secções 4.3 e 4.4. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injetável. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas VAQTA 25U/0,5 ml está indicado na profilaxia ativa pré-exposição da doença provocada pelo vírus da hepatite A. VAQTA 25U/0,5 ml é recomendado para indivíduos saudáveis dos 12 meses aos 17 anos, que se encontrem em risco de contrair ou propagar a infeção ou naqueles cuja doença possa pôr em risco a vida, no caso de serem infetados (por exemplo: hepatite C com doença hepática diagnosticada). VAQTA deve ser utilizado de acordo com as recomendações oficiais. Para uma resposta de anticorpos ótima, a imunização primária deverá ser efetuada pelo menos 2, de preferência 4 semanas antes da esperada exposição ao vírus da hepatite A. VAQTA não previne a hepatite provocada por outros agentes infecciosos, que não o vírus da hepatite A. 4.2 Posologia e modo de administração

2 Posologia O esquema de vacinação é constituído por uma dose primária e uma dose de reforço, administradas de acordo com o seguinte esquema: Dose primária: Indivíduos com idade compreendida entre os 12 meses e os 17 anos devem receber uma dose única de vacina de 0,5 ml (25U), numa data escolhida. Não foram estabelecidas a eficácia e a segurança em lactentes com idade inferior a 12 meses. Dose de reforço: Indivíduos que receberam a dose primária entre os 12 meses e os 17 anos de idade, deverão receber uma dose de reforço de 0,5 ml (25U), 6 a 18 meses após a primeira dose. Os anticorpos contra o vírus da hepatite A (VHA) persistem pelo menos 10 anos após a segunda dose (isto é, dose de reforço). Com base em modelos matemáticos, é previsível que a duração da persistência de anticorpos seja pelo menos de 25 anos (ver secção 5.1). Permutabilidade da dose de reforço Pode ser administrada uma dose de reforço de VAQTA, 6 a 12 meses após a dose inicial de qualquer outra vacina da hepatite A, inativada, tal como demonstrado nos dados referentes a adultos, com idades entre os 18 e os 83 anos de idade; não estão disponíveis tais dados para VAQTA, na apresentação de 25 U/0,5 ml. Modo de administração VAQTA deve ser administrado por VIA INTRAMUSCULAR. O local preferencial para administração é o músculo deltoide. Nos lactentes, caso o músculo deltoide não esteja suficientemente desenvolvido, pode ser utilizada a região antero-lateral da coxa. A vacina não deve ser administrada por via subcutânea ou intradérmica, tendo em conta que a administração por estas vias pode resultar numa resposta subótima. Em indivíduos com alterações hemorrágicas que se encontrem em risco de hemorragia após injeção intramuscular (p. ex. hemofílicos), deverão ser tomadas outras medidas, como a administração intramuscular da vacina após terapêutica anti-hemofílica ou similar, ou aplicação de pressão local. Esta vacina pode ser administrada por via subcutânea nestes indivíduos. Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento Para instruções acerca da preparação do medicamento antes da administração, ver secção Contraindicações História de hipersensibilidade às substâncias ativas, ou a qualquer dos excipientes listados na secção 6.1, à neomicina ou ao formaldeído (que podem estar presentes em quantidades vestigiais, ver secções 2 e 4.4). A vacinação deve ser adiada em indivíduos com infeções febris graves no momento da vacinação.

3 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Indivíduos que desenvolvam sintomas sugestivos de hipersensibilidade após uma injeção de VAQTA, não devem receber mais injeções da vacina. Esta vacina pode conter vestígios de neomicina e formaldeído que são usados no processo de fabrico (ver secções 2 e 4.3). VAQTA não pode ser administrado num vaso sanguíneo. Uma vez que a tampa do frasco contém borracha natural seca de látex, que pode provocar reações alérgicas, recomenda-se precaução ao vacinar indivíduos sensíveis ao látex. Tendo em conta indivíduos nascidos em áreas de alta endemicidade e/ou com antecedentes de icterícia, devem ser considerados testes qualitativos para anticorpos da hepatite A, com base na probabilidade de infeção prévia pelo vírus da hepatite A, antes da vacinação. VAQTA não provoca imunização imediata contra a hepatite A, pelo que é necessário esperar um período de 2 a 4 semanas, até que os anticorpos sejam detetáveis. VAQTA não previne a hepatite provocada por outros agentes infecciosos, que não o vírus da hepatite A. Devido ao longo período de incubação (aproximadamente 20 a 50 dias) da hepatite A, é possível que mesmo não se tendo conhecimento da existência de infeção, esta esteja já presente aquando da vacinação. Nestes indivíduos, a vacina pode não prevenir a hepatite A. Tal como acontece com qualquer vacina, deverá estar sempre disponível um tratamento adequado para uso imediato, incluindo adrenalina, no caso de ocorrerem reações anafiláticas ou anafilatoides. Tal como acontece com qualquer vacina, a vacinação com VAQTA pode não resultar numa resposta protetora em todos os indivíduos vacinados. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Se VAQTA for utilizado em indivíduos com neoplasias malignas, ou a receber terapia imunossupressora ou em indivíduos imunocomprometidos, a resposta imunitária esperada pode não ser obtida. Exposição suposta ou conhecida ao VHA/Viagem para zonas endémicas Utilização com imunoglobulinas Nos indivíduos que necessitem de profilaxia pós-exposição ou proteção combinada, imediata e de longo prazo (p. ex. indivíduos que tenham de viajar, repentinamente, para zonas endémicas), em países onde esteja disponível imunoglobulina, VAQTA pode ser administrado concomitantemente com imunoglobulina, utilizando seringas e locais de administração diferentes. No entanto, o título de anticorpos obtido é provavelmente inferior ao obtido com a administração isolada da vacina. Não foi estabelecida a relevância clínica desta observação. Utilização com outras vacinas

4 Observou-se que a resposta imunitária contra a hepatite A é comparável quando VAQTA é administrado isolada ou concomitantemente com a vacina contra o sarampo, a papeira, a rubéola, a varicela, vacina pneumocócica conjugada de 7 valências, vacina inativada contra a poliomielite (VIP), vacina contra a difteria, o tétano, a tosse convulsa (acelular) e o Haemophilus influenzae tipo b. A resposta à vacina contra o sarampo, a papeira, a rubéola, a varicela, vacina pneumocócica conjugada de 7 valências, vacina inativada contra a poliomielite (VIP), a difteria, o tétano, a tosse convulsa (acelular) e o Haemophilus influenzae tipo b não foi afetada pela administração concomitante com VAQTA. Estudos clínicos realizados em adultos com idades entre 18 e 54 anos demonstraram que VAQTA pode ser administrado concomitantemente com a vacina contra a febre amarela e a vacina polissacarídica contra a febre tifoide. VAQTA não pode ser misturado com outras vacinas na mesma seringa. Quando é necessária a administração concomitante devem ser utilizados locais de injeção e seringas diferentes para cada vacina. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Não se tem conhecimento se VAQTA provoca lesões no feto quando administrado a uma mulher grávida ou se afeta a capacidade de reprodução. VAQTA não é recomendado em mulheres grávidas, a menos que exista um elevado risco de infeção por hepatite A e que o médico considere que os possíveis benefícios da vacinação sejam superiores aos potenciais riscos para o feto. Amamentação Não se sabe se VAQTA é excretado no leite humano, nem foi estudado o seu efeito em crianças amamentadas por mães a quem lhes foi recentemente administrado VAQTA. Como tal deve ter-se cuidado com a administração de VAQTA em mulheres a amamentar. Fertilidade VAQTA não foi avaliado em estudos de fertilidade. Não foram efetuados estudos de reprodução em animais com VAQTA. 4.7 Efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, é expectável que os efeitos de VAQTA sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou desprezíveis. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança Crianças com idades compreendidas entre os 12 meses e os 23 meses Numa análise combinada de 5 ensaios clínicos, crianças com idades compreendidas entre os 12 e os 23 meses receberam uma ou duas doses de VAQTA (25 U). Destas, (88,8 %) receberam duas doses de VAQTA e (28,6%) receberam VAQTA concomitantemente com outras vacinas. As crianças foram monitorizadas relativamente a temperatura elevada e reações adversas no local da injeção durante um período de 5 dias após

5 a vacinação e relativamente a acontecimentos adversos sistémicos, incluindo febre, durante um período de 14 dias após a vacinação. Em três dos cinco ensaios, que foram especificamente desenhados para avaliar diariamente, do dia 1 ao dia 5 após a vacinação, eritema, dor/sensibilidade e edema no local da injeção, a reação adversa mais frequentemente notificada após qualquer dose de VAQTA foi dor/sensibilidade no local da injeção. Os acontecimentos adversos sistémicos mais frequentemente notificados entre os recetores de VAQTA, administrado isoladamente, foram febre e irritabilidade. Os dados dos 5 ensaios clínicos foram combinados, uma vez que foram usados métodos similares para detetar acontecimentos adversos sistémicos. Crianças/ Adolescentes (com idades compreendidas entre os 2 e os 17 anos) Em ensaios clínicos efetuados em crianças (³ 2 anos) e adolescentes saudáveis, receberam uma ou mais doses de vacina da hepatite A, os indivíduos foram monitorizados em relação a temperatura elevada e reações locais durante um período de 5 dias após a vacinação e acontecimentos adversos sistémicos, incluindo febre, durante um período de 14 dias após a vacinação. As reações no local da injeção, em geral ligeiras e transitórias, foram os acontecimentos adversos mais frequentemente referidos. As reações adversas notificadas como relacionadas com a vacina, encontram-se listadas abaixo por ordem decrescente de frequência dentro de cada classificação por sistemas de órgãos. Estudo de segurança pós-comercialização Num estudo de segurança pós-comercialização, um total de indivíduos com idades entre os 2 e os 17 anos receberam 1 ou 2 doses de VAQTA. Não foram identificados acontecimentos adversos graves relacionados com a vacina. Não houve acontecimentos adversos não graves relacionados com a vacina resultando em consultas médicas. Resumo das reações adversas em forma tabular As tabelas abaixo apresentam as reações adversas notificadas como relacionadas com a vacina nos ensaios clínicos e num estudo de segurança pós-comercialização e as reações adversas notificadas espontaneamente após a comercialização da vacina. As reações adversas estão classificadas por frequência de acordo com a seguinte convenção: [Muito Frequentes (³1/10); Frequentes (³1/100, <1/10); (³1/1.000, <1/100); (³1/10.000, <1/1.000); Muito (<1/10.000); Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)] Crianças com idade entre os 12 meses e os 23 meses Classe de Sistema de Orgãos Frequência Reações adversas Doenças do sangue e do Desconhecido Trombocitopenia1 sistema linfático Doenças do sistema imunitário Alergias múltiplas

6 Doenças do metabolismo e nutrição Diminuição do apetite, anorexia Desidratação Perturbações do foro Insónia, irrequietude psiquiátrico agitação, nervosismo, fobia, gritos, perturbação do sono Doenças do sistema nervoso sonolência, choro, letargia, hipersónia, sono de má qualidade. tonturas; cefaleia, ataxia. Desconhecido Síndrome de Guillain-Barré1 Afeções oculares crosta da margem da pálpebra. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino rinorreia, tosse, congestão nasal. congestão das vias respiratórias, espirro, asma, rinite alérgica, dor na orofaringe. Doenças gastrointestinais Frequentes Diarreia Vómitos flatulência, distensão abdominal, dor abdominal superior, descoloração das fezes, movimentos intestinais frequentes, náuseas, desconforto gástrico, obstipação, eructação, expetoração infantil Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos erupção cutânea, dermatite de fralda. urticária, suores frios, eczema, eritema generalizado, erupção cutânea papular, erupção cutânea vesicular, eritema, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea com calor, hiperidrose, pele quente. Afeções musculosqueléticas sinovite e dos tecidos conjuntivos Perturbações gerais e alterações no local de Muito frequentes dor/sensibilidade e eritema no local da injeção. administração Frequentes edema, calor ou contusão no local de injeção, febre, irritabilidade. hematoma, nódulo ou erupção cutânea no local de injeção, mal-estar geral.

7 1Notificação espontânea após a comercialização da vacina dor, hemorragia, prurido, desconforto, fadiga, alteração da marcha, descoloração, pápula ou urticária no local de injeção, sensação de calor. Crianças/ Adolescentes (com idades compreendidas entre os 2 e os 17 anos) Classe de Sistema de Orgãos Frequência Reações adversas Doenças do sangue e do Desconhecido Trombocitopenia1 sistema linfático Doenças do metabolismo e Anorexia nutrição Perturbações do foro Irritabilidade psiquiátrico Nervosismo Doenças do sistema nervoso Frequentes Cefaleias Tonturas sonolência, parestesias Desconhecido Síndrome de Guillain-Barré1 Afeções do ouvido e do Otalgia labirinto Vasculopatias Rubor Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino congestão nasal, tosse, rinorreia Doenças gastrointestinais dor abdominal, vómitos, diarreia, náuseas. Afeções dos tecidos cutâneos erupção cutânea, prurido e subcutâneos urticária, sudorese Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos braquialgia (no membro injetado), artralgia, mialgia. rigidez Perturbações gerais e alterações no local de Muito frequentes dor e sensibilidade no local de injeção. administração Frequentes calor, eritema e edema no local de injeção, febre, equimose no local de injeção. astenia/fadiga, prurido e dor/hiperestesia no local de injeção. Induração no local de injeção, doença tipo gripe, dor torácica, dor, sensação de calor, crosta no local de injeção, rigidez/sensação de aperto e sensação de picada. 1 Notificação espontânea após a comercialização da vacina

8 Descrição de reações adversas selecionadas Tal como com todas as vacinas, podem ocorrer reações alérgicas, em casos raros, conduzindo a choque (ver secção 4.4). Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Não existem dados relativos à sobredosagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: vacinas virais, hepatite A, inativada, vírus inteiro 18.1 Vacinas e imunoglobulinas. Vacinas (simples e conjugadas), Código ATC: J07BC02 VAQTA contém o vírus inativado de uma estirpe, originalmente derivado por passagem em série de uma estirpe atenuada comprovada. O vírus foi desenvolvido, cultivado, altamente purificado, inativado com formaldeído e, depois, adsorvido em sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo. Mecanismo de ação A vacina contra a hepatite A estimula anticorpos neutralizantes circulantes suficientes contra o vírus da hepatite A de modo a conferir proteção contra o vírus. Eficácia clínica e segurança Eficácia de VAQTA: O ensaio clínico Monroe Os estudos clínicos demonstraram que a taxa de seroconversão em crianças com aproximadamente 12 meses de idade foi de 96% nas 6 semanas após a dose primária recomendada e que a taxa de seroconversão foi de 97% em crianças (³2 anos de idade) e adolescentes, nas 4 semanas depois da dose primária recomendada. O início da seroconversão, depois de uma dose única de VAQTA verificou-se paralelamente ao início da proteção contra a hepatite A clínica. Foi demonstrada uma eficácia protetora

9 depois da administração de uma dose única de VAQTA, em crianças e adolescentes dos 2 aos 16 anos de idade, numa Comunidade dos E.U.A, com surtos recorrentes de hepatite A (Estudo de Eficácia Monroe). Conseguiu-se a seroconversão em mais de 99% dos indivíduos vacinados, nas 4 semanas depois da vacinação. A eficácia protetora pré-exposição de uma dose única de VAQTA mostrou ser 100% desencadeando-se 2 semanas depois da vacinação. Foi administrada uma dose de reforço à maioria dos indivíduos vacinados, 6, 12 ou 18 meses depois da dose inicial. A eficácia de VAQTA foi comprovada nesta comunidade, pelo facto de não se terem verificado casos de hepatite A em qualquer dos vacinados, 9 anos após o fim do ensaio. A persistência da memória imunológica foi demonstrada com uma resposta anamnéstica de anticorpos a uma dose de reforço, administrada 6 a 18 meses depois da dose primária em crianças (³2 anos de idade) e adolescentes. Até à data, não foram observados quaisquer casos, clinicamente confirmados, de hepatite A ³ 50 dias após a vacinação nestes indivíduos vacinados incluídos no Estudo de eficácia Monroe, monitorizado até 9 anos. Estudos de imunogenicidade em crianças com idade entre os 12 e os 23 meses de idade Em três ensaios clínicos combinados para avaliação de imunogenicidade, indivíduos inicialmente seronegativos receberam 2 doses de VAQTA isolado ou concomitantemente com outras vacinas (vacina combinada contra difteria-tetáno-tosse convulsa acelular e/ou Haemophilus influenzae tipo b e/ou vacina combinada contra sarampo-papeira-rubéolavaricela e/ou vacina combinada contra sarampo-papeira-rubéola e/ou vacina contra a varicela e/ou vacina pneumocócica conjugada de 7 valências). Foi alcançada seroconversão em 99,9% dos indivíduos inicialmente seronegativos. Não foram observadas diferenças significativas quando as vacinas foram administradas isolada ou concomitantemente. Utilização em crianças com anticorpos maternos para a hepatite A Num ensaio clínico de administração concomitante foi administrado VAQTA (25U), com ou sem outras vacinas pediátricas, a crianças com aproximadamente 12 meses e aproximadamente 18 meses de idade. Após cada dose de VAQTA (25U), os títulos de anticorpos para a hepatite A foram semelhantes entre crianças inicialmente seropositivas para a hepatite A e crianças inicialmente seronegativas para a hepatite A. Estes dados sugerem que os anticorpos maternos para a hepatite A em crianças aproximadamente 12 meses de idade não afetam a resposta imunitária à VAQTA. Persistência de anticorpos Em ensaios clínicos que incluíram crianças (³2 anos de idade) e adolescentes saudáveis, que receberam uma dose inicial de VAQTA de 25U, no dia 0 e uma dose subsequente de 25U, 6 a 18 meses mais tarde, verificou-se que a resposta imunitária à hepatite A persistiu durante pelo menos 10 anos. Os Títulos Médios Geométricos (GMTs) tendem a diminuir ao longo do tempo. Os GMTs diminuíram durante os primeiros 5 a 6 anos, mas pareceram manter-se estáveis durante 10 anos. Os dados disponíveis de ensaios clínicos com seguimento até 10 anos, sobre a persistência de anticorpos contra o VHA, após 2 doses de VAQTA em indivíduos saudáveis, imunocompetentes, até aos 41 anos de idade, permitem prever com base em modelos matemáticos que pelo menos 99% dos indivíduos se manterão seropositivos ( 10 mui anti- VHA/ml), pelo menos 25 anos após a vacinação.

10 Com base nesta análise, parece ser desnecessária uma vacinação adicional após a imunização primária completa de 2 doses. Contudo, as decisões relativas a vacinação adicional devem ser baseadas na avaliação do benefício-risco para o indivíduo. Estudo de segurança pós-comercialização Num estudo de segurança pós-comercialização, realizado numa importante instituição de saúde dos Estados Unidos, foram administradas 1 ou 2 doses de VAQTA a um total de indivíduos com idades compreendidas entre os 2 e os 17 anos. A segurança foi monitorizada através do estudo de registos clínicos de consultas médicas, consultas em urgências, hospitalizações e óbitos. Não se identificaram acontecimentos adversos graves, relacionados com a vacina, entre os indivíduos que participaram no estudo. Não se identificaram acontecimentos adversos não graves, relacionados com a vacina, que necessitassem de consulta médica. Não se identificaram efeitos adversos relacionados com a vacina que não tivessem já sido reportados no decorrer dos ensaios clínicos de pré-comercialização de VAQTA. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A avaliação das propriedades farmacocinéticas não é requerida para vacinas. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram realizados estudos de segurança pré-clínica com a vacina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Borato de sódio Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis Para adjuvante e informação sobre componentes residuais em quantidades vestigiais ver secções 2, 4.3 e Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2º - 8ºC). NÃO CONGELAR pois a congelação destrói a potência da vacina. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

11 0,5 ml de suspensão num frasco para injetáveis (vidro tipo I), vedante de borracha cinzento (mistura isopreno clorobutilo). Embalagens de 1, 2, 5 e 10 frascos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento A vacina deve ser utilizada tal como se apresenta; não é necessária qualquer reconstituição. Os fármacos para administração parentérica devem ser verificados visualmente no que diz respeito a qualquer problema com partículas e descoloração, antes da administração. Depois de agitada vigorosamente, VAQTA é uma suspensão ligeiramente opaca e esbranquiçada. Agitar bem antes de utilizar, de modo a manter a suspensão da vacina. É importante utilizar uma seringa e agulha estéreis diferentes para cada indivíduo, de modo a prevenir a transmissão interpessoal de infeções. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sanofi Pasteur MSD, S.A. Alfrapark Estrada de Alfragide, Nº67 Lote F Sul Piso Amadora Portugal 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: unidade, 25U/0,5ml, frasco para injetáveis N.º de registo: unidades, 25U/0,5ml, frasco para injetáveis; N.º de registo: unidades, 25U/0,5ml, frasco para injetáveis; N.º de registo: unidades, 25U/0,5ml, frasco para injetáveis. 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 30 de abril de1997. Data da última renovação: 12 de maio de DATA DA REVISÃO DO TEXTO

12 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO VAQTA 25 U/0,5 ml suspensão injetável em seringa pré-cheia. Vacina contra a hepatite A, inativada e adsorvida. Para crianças e adolescentes. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Uma dose (0,5ml) contém: Vírus da hepatite A (estirpe CR 326F) (inativado)1, U 3 1 Desenvolvido em células de fibroblastos diploides humanos (MRC-5). 2 Adsorvido em sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo (0,225 mg Al 3+). 3 Unidades calculadas de acordo com a referência interna do fabricante Merck Sharp & Dohme, Corp. Esta vacina pode conter vestígios de neomicina e formaldeído, que são utilizados durante o processo de fabrico. Ver secções 4.3 e 4.4. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injetável em seringa pré-cheia. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas VAQTA 25 U/0,5 ml está indicado na profilaxia ativa pré-exposição da doença provocada pelo vírus da hepatite A. VAQTA 25U/0,5ml é recomendado para indivíduos saudáveis dos 12 meses aos 17 anos, que se encontrem em risco de contrair ou propagar a infeção ou naqueles cuja doença possa pôr em risco a vida, no caso de serem infetados (por exemplo: hepatite C com doença hepática diagnosticada). VAQTA deve ser utilizado de acordo com as recomendações oficiais. Para uma resposta de anticorpos ótima, a imunização primária deverá ser efetuada pelo menos 2, de preferência 4 semanas antes da esperada exposição ao vírus da hepatite A. VAQTA não previne a hepatite provocada por outros agentes infecciosos, que não o vírus da hepatite A. 4.2 Posologia e modo de administração

13 Posologia O esquema de vacinação é constituído por uma dose primária e uma dose de reforço, administradas de acordo com o seguinte esquema: Dose primária: Indivíduos com idade compreendida entre os 12 meses e os 17 anos, devem receber uma dose única de vacina de 0,5 ml (25U), numa data escolhida. Não foram estabelecidas a eficácia e a segurança em lactentes com idade inferior a 12 meses. Dose de reforço Indivíduos que receberam a dose primária entre os 12 meses e os 17 anos de idade, deverão receber uma dose de reforço de 0,5 ml (25U), 6 a 18 meses após a primeira dose. Os anticorpos contra o vírus da hepatite A (VHA) persistem pelo menos 10 anos após a segunda dose (isto é, dose de reforço). Com base em modelos matemáticos, é previsível que a duração da persistência de anticorpos seja pelo menos de 25 anos (ver secção 5.1). Permutabilidade da dose de reforço Pode ser administrada uma dose de reforço de VAQTA, 6 a 12 meses após a dose inicial de qualquer outra vacina da hepatite A, inativada, tal como demonstrado nos dados referentes a adultos, com idades entre os 18 e os 83 anos de idade; não estão disponíveis tais dados para VAQTA, na apresentação de 25 U/0,5 ml. Modo de administração VAQTA deve ser administrado por VIA INTRAMUSCULAR. O local preferencial para administração é o músculo deltoide. Nos lactentes, caso o músculo deltoide não esteja suficientemente desenvolvido, pode ser utilizada a região antero-lateral da coxa. A vacina não deve ser administrada por via subcutânea ou intradérmica, tendo em conta que a administração por estas vias pode resultar numa resposta sub-ótima. Em indivíduos com alterações hemorrágicas que se encontrem em risco de hemorragia após injeção intramuscular (p. ex. hemofílicos), deverão ser tomadas outras medidas, como a administração intramuscular da vacina após terapêutica anti-hemofílica ou similar, ou aplicação de pressão local. Esta vacina pode ser administrada por via subcutânea nestes indivíduos. Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento Para intruções acerca da preparação do medicamento antes da administração, ver secção Contraindicações História de hipersensibilidade às substâncias ativas, ou a qualquer dos excipientes listados na secção 6.1, à neomicina ou ao formaldeído (que podem estar presentes em quantidades vestigiais, ver secções 2 e 4.4). A vacinação deve ser adiada em indivíduos com infeções febris graves no momento da vacinação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

14 Indivíduos que desenvolvam sintomas sugestivos de hipersensibilidade, após uma injeção de VAQTA, não devem receber mais injeções da vacina. Esta vacina pode conter vestígios de neomicina e formaldeído que são usados no processo de fabrico (ver secções 2 e 4.3). VAQTA não pode ser administrado num vaso sanguíneo. Uma vez que a tampa do êmbolo e a cápsula de fecho da seringa contêm borracha natural seca de látex que pode provocar reações alérgicas, recomenda-se precaução ao vacinar indivíduos sensíveis ao látex. Tendo em conta indivíduos nascidos em áreas de alta endemicidade e/ou com antecedentes de icterícia, devem ser considerados testes qualitativos para anticorpos da hepatite A, com base na probabilidade de infeção prévia pelo vírus da hepatite A, antes da vacinação. VAQTA não provoca imunização imediata contra a hepatite A, pelo que é necessário esperar um período de 2 a 4 semanas, até que os anticorpos sejam detetáveis. VAQTA não previne a hepatite provocada por outros agentes infecciosos, que não o vírus da hepatite A. Devido ao longo período de incubação (aproximadamente 20 a 50 dias) da hepatite A, é possível que mesmo não se tendo conhecimento da existência de infeção, esta esteja já presente aquando da vacinação. Nestes indivíduos, a vacina pode não prevenir a hepatite A. Tal como acontece com qualquer vacina, deverá estar sempre disponível um tratamento adequado para uso imediato, incluindo adrenalina, no caso de ocorrerem reações anafiláticas ou anafilatoides. Tal como acontece com qualquer vacina, a vacinação com VAQTA pode não resultar numa resposta protetora em todos os indivíduos vacinados. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Se VAQTA for utilizado em indivíduos com neoplasias malignas, ou a receber terapia imunossupressora ou em indivíduos imunocomprometidos, a resposta imunitária esperada pode não ser obtida. Exposição suposta ou conhecida ao VHA/Viagem para zonas endémicas Utilização com imunoglobulinas. Nos indivíduos que necessitem de profilaxia pós-exposição ou proteção combinada, imediata e de longo prazo (p. ex. indivíduos que tenham de viajar, repentinamente, para zonas endémicas), em países onde esteja disponível imunoglobulina, VAQTA pode ser administrado concomitantemente com imunoglobulina utilizando seringas e locais de administração diferentes. No entanto, o título de anticorpos obtido é provavelmente inferior ao obtido com a administração isolada da vacina. Não foi estabelecida a relevância clínica desta observação. Utilização com outras vacinas Observou-se que a resposta imunitária contra a hepatite A é comparável quando VAQTA é administrado isolada ou concomitantemente com a vacina contra o sarampo, a papeira, a

15 rubéola, a varicela, vacina pneumocócica conjugada de 7 valências, vacina inativada contra a poliomielite (VIP), vacina contra a difteria, o tétano, a tosse convulsa (acelular) e o Haemophilus influenzae tipo b. A resposta à vacina contra o sarampo, a papeira, a rubéola, a varicela, vacina pneumocócica conjugada de 7 valências, vacina inativada contra a poliomielite (VIP), a difteria, o tétano, a tosse convulsa (acelular) e o Haemophilus influenzae tipo b não foi afetada pela administração concomitante com VAQTA. Estudos clínicos realizados em adultos com idades entre 18 e 54 anos demonstraram que VAQTA pode ser administrado concomitantemente com a vacina contra a febre amarela e a vacina polissacarídica contra a febre tifoide. VAQTA não pode ser misturado com outras vacinas na mesma seringa. Quando é necessária a administração concomitante devem ser utilizados locais de injeção e seringas diferentes para cada vacina. 4.6 Fertilidade gravidez e aleitamento Gravidez Não se tem conhecimento se VAQTA provoca lesões no feto quando administrado a uma mulher grávida ou se afeta a capacidade de reprodução. VAQTA não é recomendado em mulheres grávidas, a menos que exista um elevado risco de infeção por hepatite A e que o médico considere que os possíveis benefícios da vacinação sejam superiores aos potenciais riscos para o feto. Amamentação Não se sabe se VAQTA é excretado no leite humano, nem foi estudado o seu efeito em crianças amamentadas por mães a quem lhes foi recentemente administrado VAQTA. Como tal deve ter-se cuidado com a administração de VAQTA em mulheres a amamentar. Fertilidade VAQTA não foi avaliado em estudos de fertilidade. Não foram efetuados estudos de reprodução em animais com VAQTA. 4.7 Efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, é expectável que os efeitos de VAQTA sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou desprezíveis. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança Crianças com idades compreendidas entre os 12 meses e os 23 meses Numa análise combinada de 5 ensaios clínicos, crianças com idades compreendidas entre os 12 e os 23 meses receberam uma ou duas doses de VAQTA (25 U). Destas, (88,8 %) receberam duas doses de VAQTA e (28,6%) receberam VAQTA concomitantemente com outras vacinas. As crianças foram monitorizadas relativamente a temperatura elevada e reações adversas no local da injeção durante um período de 5 dias após a vacinação e relativamente a acontecimentos adversos sistémicos, incluindo febre, durante um período de 14 dias após a vacinação.

16 Em três dos cinco ensaios, que foram especificamente desenhados para avaliar diariamente, do dia 1 ao dia 5 após a vacinação, eritema, dor/sensibilidade e edema no local da injeção, a reação adversa mais frequentemente notificada após qualquer dose de VAQTA foi dor/sensibilidade no local da injeção. Os acontecimentos adversos sistémicos mais frequentemente notificados entre os recetores de VAQTA, administrado isoladamente, foram febre e irritabilidade. Os dados dos 5 ensaios clínicos foram combinados, uma vez que foram usados métodos similares para detetar acontecimentos adversos sistémicos. Crianças/Adolescentes (com idades compreendidas entre os 2 e os 17 anos) Em ensaios clínicos efetuados em crianças ( 2 anos) e adolescentes saudáveis, receberam uma ou mais doses de vacina da hepatite A, os indivíduos foram monitorizados em relação a temperatura elevada e reações locais durante um período de 5 dias após a vacinação e acontecimentos adversos sistémicos, incluindo febre, durante um período de 14 dias após a vacinação. As reações no local da injeção, em geral ligeiras e transitórias, foram os acontecimentos adversos mais frequentemente referidos. As reações adversas notificadas como relacionadas com a vacina, quando VAQTA foi administrado isoladamente, encontram-se listadas abaixo por ordem decrescente de frequência dentro de cada classificação por sistemas de órgãos. Estudo de segurança pós-comercialização Num estudo de segurança pós-comercialização, um total de indivíduos com idades entre os 2 e os 17 anos receberam 1 ou 2 doses de VAQTA. Não foram identificados acontecimentos adversos graves relacionados com a vacina. Não houve acontecimentos adversos não graves relacionados com a vacina resultando em consultas médicas. Resumo das reações adversas em forma tabular As tabelas abaixo apresentam as reações adversas notificadas como relacionadas com a vacina nos ensaios clínicos e num estudo de segurança pós-comercialização e as reações adversas notificadas espontaneamente após a comercialização da vacina. As reações adversas estão classificadas por frequência de acordo com a seguinte convenção: [Muito Frequentes: (³1/10); Frequentes: (³1/100, <1/10); (³1/1.000, <1/100); (³1/10.000, <1/1.000); Muito (<1/10.000); Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)] Crianças com idade entre os 12 meses e os 23 meses Classe de Sistema de Orgãos Frequência Reações adversas Doenças do sangue e do Desconhecido Trombocitopenia1 sistema linfático Doenças do sistema Alergias múltiplas imunitário Doenças do metabolismo e nutrição Diminuição do apetite, anorexia Desidratação

17 Perturbações do foro Insónia, irrequietude psiquiátrico agitação, nervosismo, fobia, gritos, perturbação do sono Doenças do sistema nervoso sonolência, choro, letargia, hipersónia, sono de má qualidade. tonturas; cefaleia, ataxia. Desconhecido Síndrome de Guillain-Barré1 Afeções oculares crosta da margem da pálpebra. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino rinorreia, tosse, congestão nasal. congestão das vias respiratórias, espirro, asma, rinite alérgica, dor na orofaringe. Doenças gastrointestinais Frequentes Diarreia Vómitos flatulência, distensão abdominal, dor abdominal superior, descoloração das fezes, movimentos intestinais frequentes, náuseas, desconforto gástrico, obstipação, eructação, expetoração infantil Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos erupção cutânea, dermatite de fralda. urticária, suores frios, eczema, eritema generalizado, erupção cutânea papular, erupção cutânea vesicular, eritema, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea com calor, hiperidrose, pele quente. Afeções musculosqueléticas sinovite e dos tecidos conjuntivos Perturbações gerais e alterações no local de Muito frequentes dor/sensibilidade e eritema no local da injeção. administração Frequentes edema, calor ou contusão no local de injeção, febre, irritabilidade. hematoma, nódulo ou erupção cutânea no local de injeção, mal-estar geral. dor, hemorragia, prurido, desconforto, fadiga, alteração da marcha, descoloração,

18 1Notificação espontânea após a comercialização da vacina pápula ou urticária no local de injeção, sensação de calor. Crianças/ Adolescentes (com idades compreendidas entre os 2 e os 17 anos) Classe de Sistema de Orgãos Frequência Reações adversas Doenças do sangue e do Desconhecido Trombocitopenia1 sistema linfático Doenças do metabolismo e Anorexia nutrição Perturbações do foro Irritabilidade psiquiátrico Nervosismo Doenças do sistema nervoso Frequentes Cefaleias Tonturas sonolência, parestesias Desconhecido Síndrome de Guillain-Barré1 Afeções do ouvido e do Otalgia labirinto Vasculopatias Rubor Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino congestão nasal, tosse, rinorreia Doenças gastrointestinais dor abdominal, vómitos, diarreia, náuseas. Afeções dos tecidos cutâneos erupção cutânea, prurido e subcutâneos urticária, sudorese Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos braquialgia (no membro injetado), artralgia, mialgia. rigidez Perturbações gerais e alterações no local de Muito frequentes dor e sensibilidade no local de injeção. administração Frequentes calor, eritema e edema no local de injeção, febre, equimose no local de injeção. astenia/fadiga, prurido e dor/hiperestesia no local de injeção. Induração no local de injeção, doença tipo gripe, dor torácica, dor, sensação de calor, crosta no local de injeção, rigidez/sensação de aperto e sensação de picada. 1Notificação espontânea após a comercialização da vacina Descrição de reações adversas selecionadas

19 Tal como com todas as vacinas, podem ocorrer reações alérgicas, em casos raros, conduzindo a choque (ver secção 4.4). Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Não existem dados relativos à sobredosagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: vacinas virais, hepatite A, inativada, vírus inteiro 18.1 Vacinas e imunoglobulinas. Vacinas (simples e conjugadas), Código ATC: J07BC02 VAQTA contém o vírus inativado de uma estirpe, originalmente derivado por passagem em série de uma estirpe atenuada comprovada. O vírus foi desenvolvido, cultivado, altamente purificado e inativado com formaldeído, e depois, adsorvido em sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo. Mecanismo de ação A vacina contra a hepatite A estimula anticorpos neutralizantes circulantes suficientes contra o vírus da hepatite A de modo a conferir proteção contra o vírus. Eficácia clínica e segurança Eficácia de VAQTA: O ensaio clínico Monroe Os estudos clínicos demonstraram que a taxa de seroconversão em crianças com ~12 meses de idade foi de 96% nas 6 semanas após a dose primária recomendada e que a taxa de seroconversão foi de 97% em crianças (³2 anos de idade) e adolescentes, nas 4 semanas depois da dose primária recomendada. O início da seroconversão, depois de uma dose única de VAQTA, verificou-se paralelamente ao início da proteção contra a hepatite A clínica. Foi demonstrada uma eficácia protetora depois da administração de uma dose única de VAQTA, em 1037 crianças e adolescentes dos

20 2 aos 16 anos de idade, numa Comunidade dos E.U.A, com surtos recorrentes de hepatite A (Estudo de Eficácia Monroe). Conseguiu-se a seroconversão em mais de 99% dos indivíduos vacinados, nas 4 semanas depois da vacinação. A eficácia protetora pré-exposição de uma dose única de VAQTA mostrou ser 100% desencadeando-se 2 semanas depois da vacinação. Foi administrada uma dose de reforço à maioria dos indivíduos vacinados, 6, 12 ou 18 meses depois da dose inicial. A eficácia de VAQTA foi comprovada nesta comunidade, pelo facto de não se terem verificado casos de hepatite A em qualquer dos vacinados, 9 anos após o fim do ensaio. A persistência da memória imunológica foi demonstrada com uma resposta anamnéstica de anticorpos a uma dose de reforço, administrada 6 a 18 meses depois da dose primária em crianças (³2 anos de idade) e adolescentes. Até à data, não foram observados quaisquer casos, clinicamente confirmados, de hepatite A ³50 dias após a vacinação nestes indivíduos vacinados incluídos no Estudo de eficácia Monroe, monitorizado até 9 anos. Estudos de imunogenicidade em crianças com idade entre os 12 e os 23 meses Em três ensaios clínicos combinados para avaliação de imunogenicidade, indivíduos inicialmente seronegativos receberam 2 doses de VAQTA isolado ou concomitantemente com outras vacinas (vacina combinada contra difteria-tetáno-tosse convulsa acelular e/ou Haemophilus influenzae tipo b e/ou vacina combinada contra sarampo-papeira-rubéolavaricela e/ou vacina combinada contra sarampo-papeira-rubéola e/ou vacina contra a varicela e/ou vacina pneumocócica conjugada de 7 valências). Foi alcançada seroconversão em 99,9% dos indivíduos inicialmente seronegativos. Não foram observadas diferenças significativas quando as vacinas foram administradas isolada ou concomitantemente. Utilização em crianças com anticorpos maternos para a hepatite A Num ensaio clínico de administração concomitante foi administrado VAQTA (25U), com ou sem outras vacinas pediátricas, a crianças com aproximadamente 12 meses e aproximadamente 18 meses de idade. Após cada dose de VAQTA (25U), os títulos de anticorpos para a hepatite A foram semelhantes entre crianças inicialmente seropositivas para a hepatite A e crianças inicialmente seronegativas para a hepatite A. Estes dados sugerem que os anticorpos maternos para a hepatite A em crianças aproximadamente 12 meses de idade não afetam a resposta imunitária à VAQTA. Persistência de anticorpos Em ensaios clínicos que incluíram crianças (³2 anos de idade) e adolescentes saudáveis, que receberam uma dose inicial de VAQTA de 25U, no dia 0 e uma dose subsequente de 25U, 6 a 18 meses mais tarde, verificou-se que a resposta imunitária à hepatite A persistiu durante pelo menos 10 anos. Os Títulos Médios Geométricos (GMTs) tendem a diminuir ao longo do tempo. Os GMTs diminuíram durante os primeiros 5 a 6 anos, mas pareceram manter-se estáveis durante 10 anos. Os dados disponíveis de ensaios clínicos com seguimento até 10 anos, sobre a persistência de anticorpos contra o VHA, após 2 doses de VAQTA em indivíduos saudáveis, imunocompetentes, até aos 41 anos de idade, permitem prever com base em modelos matemáticos que pelo menos 99% dos indivíduos se manterão seropositivos ( 10 mui anti- VHA/ml), pelo menos 25 anos após a vacinação. Com base nesta análise, parece ser desnecessária uma vacinação adicional após a imunização primária completa de 2 doses. Contudo, as decisões relativas a vacinação adicional devem ser baseadas na avaliação do benefício-risco para o indivíduo.

21 Estudo de segurança pós-comercialização Num estudo de segurança pós-comercialização, realizado numa importante instituição de saúde dos Estados Unidos, foram administradas 1 ou 2 doses de VAQTA a um total de indivíduos com idades compreendidas entre os 2 e os 17 anos. A segurança foi monitorizada através do estudo de registos clínicos de consultas médicas, consultas em urgências, hospitalizações e óbitos. Não se identificaram acontecimentos adversos graves, relacionados com a vacina, entre os indivíduos que participaram no estudo. Não se identificaram acontecimentos adversos não graves, relacionados com a vacina, que necessitassem de consulta médica. Não se identificaram efeitos adversos relacionados com a vacina que não tivessem já sido reportados no decorrer dos ensaios clínicos de pré-comercialização da VAQTA. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A avaliação das propriedades farmacocinéticas não é requerida para vacinas. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram realizados estudos de segurança pré-clínica com a vacina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Borato de sódio Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis Para adjuvante e informação sobre componentes residuais em quantidades vestigiais ver secções 2, 4.3 e Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2º - 8ºC). NÃO CONGELAR pois a congelação destrói a potência da vacina. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 0,5 ml de suspensão em seringa pré-cheia (vidro de tipo I) com êmbolo vedante (mistura isopreno clorobutilo).

22 0,5 ml de suspensão em seringa pré-cheia (vidro de tipo I) com êmbolo vedante (mistura isopreno clorobutilo), sem agulha, com tampa na ponta (mistura isopreno clorobutilo), com 0, 1 ou 2 agulhas separadas. Embalagens de 1, 2, 5 e 10 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento A vacina deve ser utilizada tal como se apresenta; não é necessária qualquer reconstituição. Os fármacos para administração parentérica devem ser verificados visualmente no que diz respeito a qualquer problema com partículas e descoloração, antes da administração. Depois de agitada vigorosamente, VAQTA é uma suspensão ligeiramente opaca e esbranquiçada. Agitar bem antes de utilizar, de modo a manter a suspensão da vacina. Para as seringas sem agulha incorporada, segure a seringa e insira a agulha rodando no sentido dos ponteiros do relógio, até que a agulha se fixe na seringa. É importante utilizar uma seringa e agulha estéreis diferentes para cada indivíduo, de modo a prevenir a transmissão interpessoal de infeções. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sanofi Pasteur MSD, S.A. Alfrapark Estrada de Alfragide, Nº67 Lote F Sul Piso Amadora Portugal 8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: unidade, 25U/0,5ml, seringa pré-cheia com agulha; N.º de registo: unidades, 25U/0,5ml, seringa pré-cheia com agulha; N.º de registo: unidades, 25U/0,5ml, seringa pré-cheia com agulha; N.º de registo: unidades, 25U/0,5ml, seringa pré-cheia com agulha; N.º de registo: unidade, 25U/0,5ml, seringa pré-cheia sem agulha; N.º de registo: unidades, 25U/0,5ml, seringa pré-cheia sem agulha; N.º de registo: unidades, 25U/0,5ml, seringa pré-cheia sem agulha; N.º de registo: unidades, 25U/0,5ml, seringa pré-cheia sem agulha. N.º de registo: unidade, 25U/0,5ml, seringa pré-cheia com duas agulhas separadas;

23 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 30 de abril de 1997 Data da última renovação: 12 de maio de DATA DA REVISÃO DO TEXTO