Diretrizes para Diagnóstico e Tratamento de Leptospirose

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1 Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro Diretrizes para Diagnóstico e Tratamento de Leptospirose Tiago Ferreira Valéria Carvalho Costa Nelson Gonçalves Pereira

2 Introdução A leptospirose é uma zoonose causada por bactérias do gênero leptospira que compreende duas espécies: L. biflexa, de vida livre e L. interrogans, patogênica. Esta última é subdividida em sorovares, de acordo com diferenças antigênicas. O ciclo de transmissão é iniciado e mantido através da eliminação prolongada de leptospiras na urina de reservatórios animais, sendo o rato o principal, além de outros animais como cães, bovinos e suínos. Em ambiente com condições adequadas, a leptospira pode permanecer infectante durante semanas. A infecção ocorre, na maioria das vezes, de maneira indireta, através do contato com água ou solo úmido contaminado e subseqüente penetração da leptospira em abrasões na pele e mucosas, intactas ou não. O contato direto com urina e tecidos de animais é responsável por uma proporção menor das infecções, sendo mais comum em algumas profissões como veterinários e açougueiros. Em nosso meio, o paciente típico da forma ictérica é um indivíduo adulto (20-45anos) do sexo masculino (6-10 homens:1 mulher) com história de exposição à água de enchente ou esgoto. A incidência aumenta na época das grandes chuvas de verão, acometendo, principalmente, indivíduos com condições precárias de moradia e trabalho. Quadro Clínico A apresentação clínica pode variar desde os casos assintomáticos e oligossintomáticos até formas graves e fatais. Dentre os sintomáticos, cerca de 90-95% apresentarão a forma anictérica da doença e 5-10% a forma ictérica, considerada mais grave. A doença é classicamente descrita como bifásica, sendo a primeira fase caracterizada pela disseminação da leptospira pelo organismo, com duração de 4 a 7 dias, conhecida como fase septicêmica. A segunda inicia-se com o aparecimento de anticorpos e tem duração de 10 a 30 dias. É a fase imune.

3 Embora possa haver um período de remissão dos sintomas entre as duas fases (de 1 a 3 dias de intervalo), esta distinção nem sempre é clara, ocorrendo em menos de 50% dos casos. Forma anictérica: O início do quadro é súbito com febre alta, calafrios, mialgia e cefaléia. A dor muscular é mais acentuada nas panturrilhas e a cefaléia, frontal ou retroorbitária, algumas vezes com fotofobia associada. São freqüentes também: hiperemia conjuntival, dor abdominal, náuseas, vômitos e diarréia. Pode haver acometimento pulmonar, manifestado por tosse e dor torácica. Após cerca de sete dias há resolução dos sintomas, que coincide com a fase imune, quando os anticorpos são produzidos. Posteriormente, os sintomas recorrem, podendo somar-se ao quadro rigidez de nuca e sinais de irritação meníngea, caracterizando meningite asséptica. Ocasionalmente podem surgir artralgias e exantema. Desse modo, na avaliação de paciente com febre, sintomas gripais, mialgias importantes ou meningite asséptica, deve-se considerar o diagnóstico de leptospirose, principalmente se há dados epidemiológicos sugestivos. Nesta forma clínica não há faixa etária predominante e ocorre igualmente em ambos os sexos. Forma ictérica: O início do quadro é semelhante à forma anictérica, podendo desenvolver-se após a fase aguda, representando a segunda fase de uma doença bifásica ou simplesmente como doença progressiva única. Assim, três a sete dias após o início dos sintomas sobrevém icterícia, insuficiência renal e hemorragias, caracterizando a síndrome de Weil. Devido à hiperemia conjuntival e cutânea como pano de fundo, a icterícia possui tom amareloavermelhado (icterícia rubínica), sendo característica marcante da leptospirose. A insuficiência renal geralmente manifesta-se como oligúria, mas comumente pode existir com volume urinário normal e até aumentado. Dentre as manifestações hemorrágicas destacam-se: petéquias, púrpura, hematomas,

4 epistaxe e hemorragia conjuntival. Hemorragia digestiva e em sistema nervoso central são mais raras. Além disso, discreta hepatomegalia dolorosa pode estar presente, enquanto o baço, em geral, é impalpável. Queixas respiratórias são comuns e cerca de ¼ dos pacientes apresenta infiltrados pulmonares sem gravidade importante. Forma Pulmonar Grave da Leptospirose: Caracteriza-se por hemorragia pulmonar maciça. Costuma ser precedida pelo quadro clínico habitual da doença seguido por sintomas respiratórios (taquidispnéia, tosse, hemoptóicos, hemoptise) que rapidamente evoluem para insuficiência respiratória aguda. Esta forma é extremamente grave e comumente fatal, ocorrendo eventualmente. Complicações: Dentre as complicações destacam-se: hemorragias graves, insuficiência renal aguda, insuficiência respiratória, arritmias cardíacas (Fibrilação atrial, Flutter atrial, BAV 1º grau), miocardite, rabdomiólise, insuficiência cardíaca congestiva, uveíte e pancreatite aguda. Além disso, infecções bacterianas hospitalares como pneumonia e infecção de cateter (periférico, profundo, diálise e urinário) configuram importante fator de morbi-mortalidade. Diagnóstico: O diagnóstico da leptospirose pode ser dividido em duas etapas. A primeira sendo composta por exames inespecíficos, que somados com a apresentação clínica do paciente sugerem o diagnóstico. A segunda, compreendendo os exames específicos que buscam encontrar a leptospira de forma direta ou indireta, confirmando o diagnóstico. Exames inespecíficos: O hemograma, em geral, apresenta leucocitose com neutrofilia e desvio à esquerda, além de plaquetopenia e anemia. A velocidade de hemossedimentação é elevada, contrastando com a febre amarela que cursa com valores baixos.

5 Há aumento de escórias nitrogenadas (U, Cr) nas formas ictéricas de acordo com o grau de insuficiência renal. Apesar disso, o potássio costuma ser normal ou baixo, sendo característica singular (mas não exclusiva) da leptospirose. A sedimentoscopia urinária, embora inespecífica, evidencia piúria, hematúria microscópica e proteinúria leve, além de cilindros granulosos e hialinos. A amilase eleva-se geralmente pela redução de sua depuração renal, mas pode indicar comprometimento pancreático. Nas formas ictéricas há aumento de bilirrubinas desproporcional às demais provas de função hepática. Isso ocorre devido ao prejuízo de excreção de bilirrubina pelos hepatócitos com conseqüente colestase intra-hepática. Assim, o predomínio é de bilirrubina direta com aumento de fosfatase alcalina e gama-gt. As transaminases elevam-se 3-5x os valores de referência, atingindo valores próximos de 200, contrastando com os padrões apresentados nas hepatites virais e febre amarela (>1000). O TAP e PTT geralmente alteram-se pouco. Os sangramentos são atribuídos à capilarite e à plaquetopenia, raramente podendo ocorrer coagulação intravascular disseminada (CIVD). A miosite generalizada pode elevar os níveis de CK, enquanto a CK-MB estará elevada nos casos de miocardite. O ECG pode mostrar taquicardia sinusal, fibrilação atrial e BAV de 1º grau, além de evidências de miocardite ou alterações metabólicas (hipocalemia). Quando há acometimento pulmonar, o achado radiológico mais freqüente é infiltrado micronodular difuso, que pode evoluir para áreas de infiltrado alveolar confluente, indicando hemorragia intersticial e intra-alveolar. A gasometria arterial na forma pulmonar grave quase sempre revela hipoxemia, além de acidose metabólica. O líquor pode estar alterado mesmo na ausência de sinais de irritação meníngea. Geralmente ocorre pleocitose moderada (<500) com predomínio inicial de polimorfonucleares com posterior predomínio linfo-mononuclear. A proteína liquórica é moderadamente aumentada (50-100) e a glicose é normal. Pode ser útil na diferenciação com encefalopatia hepática onde o líquor é normal (ictérico)

6 . Exames específicos: Como esses exames baseiam-se na recuperação do agente e na detecção de antígenos ou anticorpos, é fundamental correlacionar a fase da doença com o exame a ser solicitado. Assim, na primeira semana de doença (fase septicêmica) a cultura do sangue, líquor e o PCR serão positivos. Nesta fase, as sorologias podem ser negativas ou apresentarem títulos baixos, sendo usadas como parâmetro para pareamento posterior. Na segunda semana (fase imune), as leptospiras são encontradas na urina, positivando a urinocultura ou são evidenciadas na pesquisa por PCR. Nesta fase os testes sorológicos tornam-se positivos. Exame direto: Baseia-se na visualização das leptospiras através de microscopia em campo escuro. Deve, portanto, ser realizada no sangue e no líquor na primeira semana de doença ou na urina a partir da segunda semana de doença. Possui baixa sensibilidade e especificidade, além de ser pouco disponível. Cultura: A cultura do sangue, líquor ou urina é realizada em meio de Fletcher ou Stuart. Além de possuir baixa sensibilidade, é lenta, levando até 1 mês para o resultado, estando disponível apenas em laboratórios de referência. PCR: Consiste na amplificação e identificação do DNA da leptospira. Proporciona o diagnóstico precoce, ainda na fase leptospirêmica/ septicêmica, antes do aparecimento dos anticorpos, com sensibilidade superior à cultura. Possui, portanto, grande valor nos casos fulminantes quando o óbito ocorre antes da soroconversão. É um exame caro e pouco disponível, além de não identificar sorovar, prejudicando estudos epidemiológicos. Sorologia: A maioria dos casos de leptospirose é diagnosticada por sorologia. O padrão-ouro é o teste da aglutinação microscópica, onde antígenos de leptospira são colocados com amostras de soro do paciente e examinados em microscopia de campo escuro para verificação de aglutinação. Devem ser colhidas duas amostras seqüenciais com intervalo de 7 a 21 dias. Considerase positivo uma diluição maior ou igual 1:800 ou aumento de 4x o valor do título

7 da 2ª amostra em relação à 1ª. A sorologia negativa na fase inicial não exclui doença, já que os anticorpos começam a ser produzidos a partir da 2ª semana. Outros métodos ainda utilizados incluem a macro-aglutinação e ELISA IgG e IgM. Diagnóstico diferencial O diagnóstico diferencial deverá ser feito de acordo com a forma clínica da doença e com a área de origem do paciente. Forma anictérica: Influenza, dengue, meningoencefalite asséptica, pielonefrite e síndrome de soroconversão pelo HIV, além de doenças febris agudas em geral. Forma ictérica: Hepatites virais agudas (principalmente as graves), colecistite aguda, febre tifóide, malária grave (P. falciparum), febre amarela e ricketsioses. Sepse é o diagnóstico diferencial mais difícil (40% cursam com icterícia). Forma pulmonar grave: Pneumonias graves, síndrome respiratória do hantavírus. Tratamento Por tratar-se de uma doença bacteriana, parece lógica a necessidade de antibioticoterapia. De fato, esta deve ser instituída de maneira precoce, sendo a penicilina G cristalina a droga de escolha para os casos graves e a doxiciclina para os de menor gravidade. Porém, a partir do 5º dia de doença, não há consenso na literatura quanto ao uso de antibióticos, sendo questionado seu benefício. Ainda assim, a maioria dos autores, inclusive a OMS e o ministério da saúde preconizam o uso de antibióticos, mesmo após o 5º dia de evolução. O tempo total de tratamento é de 7 dias. Ceftriaxona pode ser usado como alternativa com a vantagem de ser administrado uma vez ao dia, além de ser uma opção nos pacientes alérgicos a penicilina. É preferido também quando há possibilidade de sepse comunitária. É importante lembrar que em casos de crianças menores que 8 anos e grávidas, a doxiciclina é contra-indicada pelo risco de pigmentação dentária nos primeiros e mal-formações ósseas e dentárias no feto. Desse modo as alternativas são penicilinas, cefalosporinas ou macrolídeos. (Tabela 1)

8 Embora rara, a reação de Jarisch-Herxheimer pode ocorrer dentro de horas após o início da antibioticoterapia, consistindo em reação inflamatória em resposta à intensa liberação de antígenos provenientes da destruição maciça de leptospiras. Esta se expressa como exacerbação da febre, calafrios e cefaléia. O tratamento é apenas sintomático (analgésicos e antitérmicos), involuindo espontaneamente em 12 a 48h não justificando a interrupção do antibiótico. Deverá ser instituída hidratação venosa para reposição volêmica. Caso não ocorra diurese espontânea, utilizar furosemida. Se não houver resposta, discutir hemodiálise com nefrologia (ver capítulo de IRA). Vale destacar que a diálise é de indicação precoce. É fundamental a manutenção do equilíbrio eletrolítico com atenção especial ao potássio. Para distúrbios da coagulação, insuficiência respiratória aguda e arritmias, checar capítulos correspondentes. Quimioprofilaxia A quimioprofilaxia está indicada nos casos pós-exposição (enchentes, limpeza de fossas) e deve ser feita com doxiciclina 100mg VO 12/12h por 5-7dias. Nos casos pré-exposição como esportes aquáticos e exercícios militares deve ser administrada doxiciclina 200mg VO 1x/semana, estando indicada apenas em casos de curto período de exposição. Lembrando que seu uso é contra-indicado em crianças menores que 8 anos e grávidas. (Tabela 1)

9 Tabela 1 Opções de antibioticoterapia e quimioprofilaxia para leptospirose. Casos de menor gravidade Casos graves Quimioprofilaxia Pós-exposição Quimioprofilaxia Pré-exposição Doxiciclina 100mg VO 12/12h Ampicilina mg VO 6/6h Amoxicilina 500mg VO 8/8h Penicilina G cristalina 1.5milhões ui IV 6/6h Ceftriaxona 1g IV 1x/dia Doxiciclina 100mg IV 12/12h Eritromicina 500mg IV 6/6h Doxiciclina 100mg VO 12/12h Doxiciclina 200mg VO 1x/semana 7 dias 7 dias 5-7 dias Curtos períodos de exposição Referências: 1- E Dale Everett, et al. Microbiology, epidemiology, clinical manifestations and diagnosis of leptospirosis. In: < Acesso em 20nov E Dale Everett, et al. Treatment and prevention of leptospirosis. In: < Acesso em 20nov Ajay R Bharti, et al. Leptospirosis: a zoonotic disease of global importance. The Lancet infectious diseases vol 3, december 2005, Martha Maria Pereira. Leptospirose. In: Dinâmica das doenças infecciosas e parasitárias. Ed Guanabara Koogan, Cap 125, p João osé Pereira da Silva. Leptospirose. In: Rotinas de diagnóstico e tratamento das doenças infecciosas e parasitárias. Ed Atheneu, Cap 106, p Peter Speelman, Rudy Hartskeerl. Leptospirosis. In: Harrison s principles and practice of internal medicine. Ed McGraw-Hill, Cap 164, P

10 7- Paul N. Levett. Leptospirosis. In: Mandell, Douglas and Bennett s principles and practice of infectious diseases. Ed Churchill Livingstone, Cap 237, p Ahmad SN, Shah S, H Ahmad FM. Laboratory diagnosis of leptospirosis Postgrad med 2005; 51: G. Pappas, A. Cascio. Optimal treatment of leptospirosis: queries and projections. International journal of antimicrobial agents 28 (2006) P. abgueguen, et al. Clinical aspects and prognostic factors of leptospirosis in adults. Retrospective study in France. Journal of infection (2008) 57, Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Guia de vigilância epidemiológica / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde. 6. ed. Brasília: Ministério da Saúde, P Human leptospirosis: guidance for diagnosis, surveillance and control. Geneva, World Health Organization/ International Leptospirosis Society, 2003 (ISBN ; pdf).