1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO OncoTICE, pó para fluido de instilação para uso intravesical contendo 2-8 x10 8 UFC Tice BCG

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO OncoTICE, pó para fluido de instilação para uso intravesical contendo 2-8 x10 8 UFC Tice BCG 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA OncoTICE é um preparado liofilizado contendo bacilos atenuados de Mycobacterium bovis obtidos a partir de uma cultura de Bacillus Calmette-Guérin (BCG). O liofilizado apresenta-se em frascos de vidro selados que contêm 2-8 x 10 8 Unidades Formadoras de Colónias (UFC). Após reconstituição em 50 ml de soro fisiológico, a suspensão contém 0,4-1,6 x 10 7 UFC/ml. Excipientes, ver FORMA FARMACÊUTICA Pó para fluido de instilação. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas OncoTICE é utilizado no tratamento do carcinoma primário in situ (Cis) ou recidivante das células uroteliais planas da bexiga, e como terapêutica adjuvante após ressecção transuretral (RTU) de um carcinoma papilar superficial primário ou recidivante, da camada das células uroteliais da bexiga no estadio T A (grau 2 ou 3) ou T 1 (grau 1, 2 ou 3). O OncoTICE só está recomendado no estadio T A (grau 1) de tumores papilares quando se pensa existir um elevado risco de recorrência do tumor Posologia e modo de administração Para a preparação da suspensão de OncoTICE ver secção 6.6. POSOLOGIA Por instilação intravesical, o conteúdo de um frasco reconstituído e diluído de OncoTICE é introduzido na bexiga. Tratamento de indução Instilação semanal de OncoTICE durante as primeiras 6 semanas. Se OncoTICE for utilizado como terapêutica adjuvante após RTU do carcinoma das células superficiais da bexiga (ver «Indicações Terapêuticas»), a terapêutica deve ser iniciada dias após a realização da

2 RTU. O tratamento só deverá ser iniciado quando as lesões na mucosa após RTU estiverem cicatrizadas. Tratamento de manutenção O tratamento de manutenção está indicado para todos os doentes e consiste na instilação semanal de OncoTICE durante 3 semanas consecutivas no 3º, 6º e 12º meses após o início do tratamento. Deve ser avaliada a necessidade de tratamento de manutenção todos os 6 meses após o primeiro ano de tratamento, com base na classificação do tumor e na resposta clínica. ADMINISTRAÇÃO Inserir o catéter na bexiga através da uretra e proceder à sua drenagem total. Conectar uma seringa de 50 ml contendo a suspensão de OncoTICE ao catéter, e instilar a suspensão na bexiga. Após instilação, remover o catéter. A suspensão de OncoTICE instilada deve manter-se na bexiga por um período de 2 horas. Durante este intervalo de tempo, deve garantir-se que a suspensão de OncoTICE instilada tenha um contacto suficiente com toda a superfície mucosa da bexiga. Portanto, o doente não deve ficar imobilizado ou, no caso de este ser acamado, deve ser virado de costas ou de bruços e vice-versa, de 15 em 15 minutos. Após duas horas, deixar o doente eliminar, na posição sentada, a suspensão instilada. Até 6 horas após o tratamento, a micção deve ser efectuada na posição sentada. Dever-se-á adicionar líxivia à urina eliminada para a sanita e só após 15 minutos puxar o autoclismo. Nota: O doente não deve ingerir qualquer líquido durante um período de 4 horas antes da instilação, nem durante as duas horas em que a suspensão de OncoTICE se encontra na bexiga Contra-indicações Infecções do tracto urinário. A terapêutica com OncoTICE deverá ser interrompida até que o exame bacteriológico da urina seja negativo e que a terapêutica com antibióticos e/ou agentes anti-sépticos seja interrompida. Hematúria macroscópica. Neste caso, a terapêutica com OncoTICE deverá ser interrompida ou adiada até que a hematúria seja tratada com sucesso, ou que o estado normal seja restabelecido. Evidência clínica da existência de tuberculose activa. Deve excluir-se o diagnóstico de tuberculose activa, antes de iniciar o tratamento em indivíduos cujo Teste de Mantoux (PPD) tenha um resultado positivo. Tratamento com fármacos antituberculosos como a estreptomicina, ácido paraaminosalicílico (PAS), isoniazida (INH), rifampicina e etambutol. Resposta imunológica diminuída, quer esta insuficiência seja congénita ou causada por doença, medicamentos ou outras terapias. Seropositivos em relação ao HIV.

3 Gravidez e amamentação Advertências e precauções especiais de utilização Antes da primeira instilação de OncoTICE, deve realizar-se o Teste de Mantoux (PPD). Se o resultado do teste for positivo, a instilação intravesical de OncoTICE está contraindicada, apenas se houver evidência da existência de uma infecção tuberculosa activa. A cateterização traumática ou outras lesões na uretra ou na mucosa da bexiga podem levar à ocorrência de uma infecção sistémica por BCG. Deverá proceder-se à administração de OncoTICE somente após a cicatrização da lesão da mucosa. Em doentes com conhecidos factores de risco para infecções por HIV, recomenda-se a realização de análises para pesquisa de HIV antes do início da terapêutica. Os doentes devem ser monitorizados quanto à presença de sintomas de uma infecção sistémica por BCG ou quanto a sinais de toxicidade após cada tratamento intravesical. OncoTICE não deve ser administrado por via i.v., s.c. nem i.m.. Para protecção do parceiro, recomenda-se a abstinência de relações sexuais durante uma semana após a instilação de OncoTICE, ou a utilização de um preservativo. A utilização de OncoTICE pode sensibilizar os doentes à tuberculina, podendo resultar numa reacção positiva ao PPD. A reconstituição, preparação e administração da suspensão de OncoTICE deverá ser realizada sob condições assépticas. Os derrames da suspensão de OncoTICE podem causar contaminação com Tice BCG Tice. Caso ocorra qualquer derrame, dever-se-á limpar, cobrindo com uma toalha de papel embebida em solução tuberculicida permitindo o contacto durante, pelo menos, 10 minutos. Todo o material contaminado deve ser tratado como material tóxico. Pode ocorrer exposição acidental, por auto-inoculação, por exposição dérmica através de uma ferida aberta, por inalação ou ingestão da suspensão de OncoTICE. Esta exposição não causará efeitos adversos significativos em indivíduos saudáveis. No entanto, no caso de suspeita de auto-inoculação acidental, deve ser efectuado o Teste de Mantoux (PPD) imediatamente após a exposição e repeti-lo 6 semanas depois Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O OncoTICE é sensível à maioria dos antibióticos e, em particular aos fármacos antituberculosos de rotina, como a estreptomicina, ácido para-amino-salicílico (PAS), isoniazida (INH), rifampicina e etambutol. Deste modo, a actividade antitumorigénica de OncoTICE pode ser influenciada pela terapêutica concomitante com antibióticos. Se um doente estiver em tratamento com um antibiótico recomenda-se o adiamento da instilação intravesical até finalizar o tratamento com o antibiótico (ver também «Contra-indicações»). Os imunodepressores e/ou os depressores da medula óssea e/ou a radioterapia podem interferir com o desenvolvimento da resposta imunitária e, consequentemente, com a eficácia anti-tumoral não devendo ser, por este facto, utilizados com OncoTICE.

4 4.6. Gravidez e aleitamento A instilação de OncoTICE para o tratamento do carcinoma da bexiga está contra-indicada durante a gravidez e amamentação (ver secção 4.3) Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Com base no perfil farmacodinâmico de OncoTICE, considera-se que o produto não afectará a capacidade de condução e utilização de máquinas Efeitos indesejáveis Os efeitos adversos da terapêutica intravesical com OncoTICE são, geralmente, ligeiros e transitórios. A toxicidade e os efeitos adversos parecem estar directamente relacionados com a acumulação das UFC de BCG administradas durante as várias instilações. Aproximadamente 90% dos doentes desenvolveram sintomas de irritação local na bexiga. São frequentemente relatadas polaciúria e disúria. As cistites e as reacções inflamatórias típicas (granulomatosas) que ocorrem na mucosa da bexiga após instilação de BCG, e as quais causam estes sintomas, podem ser uma parte essencial da actividade anti-tumoral da instilação da BCG. Na maioria dos casos, os sintomas desaparecem nos dois dias após instilação e a cistite não requer tratamento. Durante o tratamento de manutenção com OncoTICE, os sintomas de cistite podem ser mais pronunciados e com maior duração. Nestes casos, quando os sintomas são graves, pode ser administrada isoniazida (300 mg/dia) e analgésicos, até desaparecimento dos sintomas. É comum ocorrer mal-estar, febre baixa a média e/ou síndroma febril/gripal (febre, rigidez, mal-estar e mialgia). Estes sintomas, normalmente, aparecem nas 4 horas após instilação e duram entre 24 a 48 horas. A febre acima dos 39 ºC, normalmente desaparece nas 24 a 48 horas seguintes, quando tratada com antipiréticos (preferencialmente paracetamol) e líquidos. No entanto, frequentemente, não é possível distinguir estas simples reacções febris do início de uma infecção sistémica por BCG e pode ser necessário o tratamento anti-tuberculoso. A febre acima dos 39 ºC que não desapareça num período de 12 horas com o tratamento antipirético, deve ser considerada como uma infecção sistémica por BCG, sendo necessário diagnóstico clínico confirmatório e tratamento.

5 Tabela 1. Efeitos adversos reportados durante a vigilância pós-comercialização Frequência dos efeitos adversos Muito comum (>1/10) Comum (>1/100,<1/10) Classe de sistema de orgãos MedDRA Doenças renais e urinárias Perturbações gerais e alterações no local de administração Infecções e infestações Doenças do sangue e do sistema linfático Termos recomendados Cistite, disúria; polaciúria; hematúria Sintomas semelhantes a gripe; febre; mal-estar; fadiga Infecções do tracto urinário Anemia Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias Perturbações gerais e alterações no local de administração Pneumonite Dor abdominal, náuseas, vómitos, diarreia Artralgia, artrite, mialgia Incontinência urinária, urgência, na micção, análise da urina anormal Rigidez Pouco comum (>1/1000,<1/100) Infecções e infestações Infecção sistémica por BCG 1 Doenças do sangue e do sistema linfático Pancitopénia, trombocitopénia Afecções hepatobiliares Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças renais e urinárias Exames complementares de diagnóstico Hepatite Rash, erupção cutânea e exantema NEC 1 Contractura da bexiga, piúria, retenção urinária, obstrução ureteral; Aumento das enzimas hepáticas Raro (>1/10000, <1/1000) Muito raro (<1/10000) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças dos orgãos genitais e da mama Infecções e infestações Doenças do sangue e do sistema linfático Doenças do metabolismo e da nutrição Perturbações do foro psiquiátrico Tosse Epidídimite Faringite, orquite, síndroma de Reiter, lupus vulgaris Linfoadenopatias Anorexia Confusão

6 Doenças do sistema nervoso Tonturas, disestesia 3, hiperestesia 3, parestesia, sonolência, cefaleias; hipertonia, neuralgia 3 Afecções oculares Afecções do ouvido e do labirinto Vasculopatias Conjuntivite Vertigens Hipotensão Doenças respiratórias, torácicas e do Bronquite, dispneia, rinite mediastino Doenças gastrointestinais Dispepsia 3, flatulência 3 Afecções dos tecidos cutâneos e Alopécia, aumento da sudorese subcutâneos Afecções musculosqueléticas e dos tecidos Dor lombar conjuntivos Doenças renais e urinárias Insuficiência renal aguda Doenças dos orgãos genitais e da mama Balanopostite, prostatite, desconforto vulvovaginal Perturbações gerais e alterações no local de Dor no peito, edema periférico, administração granuloma 2 Exames complementares de diagnóstico Aumento do antigénio específico prostático, diminuição do peso NEC= sem classificação noutra classe (not elsewhere classified) 1 Termo high level em vez do termo recomendado 2 Observaram-se lesões granulomatosas em vários orgãos incluindo a aorta, bexiga, epidídimo, tubo digestivo, rim, fígado, pulmão, gânglios linfáticos, peritoneu, próstata. 3. Foram reportados apenas casos isolados durante a vigilância pós-comercialização Podem ocorrer infecções sistémicas devido a cateterização traumática, perfuração da bexiga e início da instilação de BCG após TUR extensiva do carcinoma das células uroteliais. Estas infecções sistémicas podem manifestar-se inicialmente por pneumonite, hepatite e/ou citopénia após um período febril e mal-estar durante o qual os sintomas se acentuam progressivamente. No caso de infecção sistémica por BCG induzida pelo tratamento, é indicado um tratamento com agentes tuberculostáticos de acordo com os esquemas terapêuticos usuais para a tuberculose. Nestes casos, estão contra-indicadas outras instilações de OncoTICE Sobredosagem Pode ocorrer sobredosagem se for administrado mais do que um frasco de OncoTICE por instilação. Nestes casos, aconselha-se um acompanhamento cuidadoso do doente no sentido de detectar sinais de infecção sistémica por BCG e esta deve ser tratada com medicação antituberculose.

7 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propriedades farmacodinâmicas O OncoTICE é um agente imunoestimulante (Grupo farmacoterapêutico XVII-3, Código ATC L 03 AX03). OncoTICE tem actividade anti-tumoral mas desconhece-se o mecanismo de acção exacto. Os dados de estudos sugerem que ocorre uma resposta imunitária activa inespecífica. A BCG invoca uma resposta inflamatória local envolvendo uma variedade de células imunitárias, tais como macrófagos, células natural-killer e células T Propriedades farmacocinéticas É do conhecimento actual que Tice BCG se liga especificamente à fibronectina na parede da bexiga. No entanto, a maior parte do OncoTICE instilado será excretado com a primeira urina, 2 horas após a instilação. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não há resultados a salientar. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Lactose Asparagina Ácido cítrico (E330) Fosfato de potássio (dibásico) Sulfato de magnésio Citrato de ferro amoniacal Glicerina (E422) Hidróxido de amónio (E527) Formato de zinco 6.2 Incompatibilidades OncoTICE é incompatível com soluções hipo- e hipertónicas, só devendo ser reconstituído com soro fisiológico, como descrito na secção 6.6. Não foram efectuados quaisquer outros estudos de incompatibilidade. 6.3 Prazo de validade Doze meses para o liofilizado, desde que armazenado na condições descritas na secção «Precauções particulares de conservação». A data do prazo de validade está indicada na cartonagem e no rótulo do frasco; esta é a data até à qual o OncoTICE pode ser utilizado. Não foram adicionados quaisquer conservantes.

8 Após reconstituição, foi demonstrada estabilidade durante um período máximo de 2 horas, a 2-8 ºC protegido da luz. Do ponto de vista microbiológico, a solução de OncoTICE deve ser utilizada imediatamente, caso o método de abertura/reconstituição/diluição não evite a contaminação microbiana. Caso não seja utilizada imediatamente, as condições e o tempo de armazenamento são da responsabilidade do utilizador Precauções especiais de conservação Os frascos com o liofilizado OncoTICE devem ser armazenados a uma temperatura compreendida entre 2 e 8º C e ao abrigo da luz Natureza e conteúdo do recipiente OncoTICE é acondicionado em frascos de vidro Tipo I O OncoTICE está disponível em embalagens com 1, 2 ou 3 frascos contendo 2-8 x10 8 UFC de Tice BCG. É possível que algumas destas apresentações não sejam comercializadas em Portugal Instruções de utilização e manipulação e eliminação O OncoTICE contém micobactérias vivas atenuadas. Devido à existência de um risco potencial de contaminação, OncoTICE deve ser preparado, manuseado e eliminado como um resíduo tóxico (ver secção 4.4). Realizar as seguintes operações em condições assépticas: Reconstituição Adicionar 1 ml de soro fisiológico estéril ao liofilizado de 1 frasco de OncoTICE através de uma seringa estéril, e deixar ficar em contacto durante alguns minutos. Seguidamente, rodar lentamente o frasco até se obter uma solução homogénea (Atenção: evitar uma agitação forçada). Preparação da solução para instilação Transferir a suspensão reconstituída do frasco para uma seringa estéril de 50 ml. Lavar o/ frasco com 1 ml de soro fisiológico estéril. Adicionar a solução de lavagem à suspensão reconstituída que se encontra na seringa de 50 ml. Finalmente, diluir o conteúdo da seringa de 50 ml (1 ml de suspensão de OncoTICE + 1 ml de solução de lavagem) por adição de soro fisiológico estéril até perfazer um volume total de 50 ml. Misturar cuidadosamente a suspensão. A suspensão está agora pronta para ser instilada; contém um total de 2-8 x10 8 UFC de Tice BCG.

9 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, 19 Edifício Vasco da Gama Paço de Arcos Portugal 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO frasco frascos frascos 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Março de DATA DA REVISÃO DO TEXTO 09/2012