RESUMO DAS CARACTERISTICAS DO MEDICAMENTO. Immucyst Bcg Imunoterapêutico 81 mg pó para suspensão injectável

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1 RESUMO DAS CARACTERISTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Immucyst Bcg Imunoterapêutico 81 mg pó para suspensão injectável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Immucyst Bcg Imunoterapêutico 81 mg Substância activa: Frasco liofilizado: Bacilo Calmette-Guérin (BCG) 81 mg Immucyst Bcg Imunoterapêutico contém 10,5 ± 8,7 x 108 unidades formadoras de colónias (CFU) por dose de instilação ou frasco Excipientes: Contém 18,44 mg de sódio (sob a forma de glutamato monossódico) 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó para suspensão injectável. O pó apresenta-se com cor branca. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Immucyst Bcg Imunoterapêutico está indicado para uso intravesical no tratamento e profilaxia do carcinoma in situ, primário ou recorrente, da bexiga. Está ainda indicado para profilaxia após ressecção transuretral de tumores papilares, primários ou recorrentes nos estadios Ta e/ou T1, ou qualquer combinação destas indicações, independentemente da existência de tratamentos intravesicais antecedentes. Immucyst Bcg Imunoterapêutico não está indicado como agente imunitário de prevenção da tuberculose. 4.2 Posologia e modo de administração Administração intravesical. Não administrar por via subcutânea ou intravenosa.

2 Adultos e Idosos: O tratamento intravesical de tumores da bexiga deverá ter início 7 a 14 dias após biopsia ou ressecção transuretral e consiste numa terapêutica de indução e manutenção. Na terapêutica de indução realiza-se uma instilação de Immucyst Bcg Imunoterapêutico semanalmente, durante 6 semanas. Baseado em inúmeros estudos clínicos envolvendo Immucyst Bcg Imunoterapêutico, constatou-se que após o tratamento de indução, o tratamento de manutenção é altamente recomendável. Este consiste na administração de uma dose aos 3, 6, 12, 18, 24 e 36 meses posteriores ao início do tratamento de indução. Uma dose de Immucyst Bcg Imunoterapêutico consiste numa instilação intravesical de 81 mg (peso seco) de BCG. Esta dose pode ser preparada por: Reconstituição de um frasco contendo 81 mg (peso seco) de BCG liofilizado através da adição do conteúdo de um frasco de 3 ml soro fisiológico, estéril e livre de conservantes; O BCG reconstituído é posteriormente diluído em 50 ml de soro fisiológico, estéril e livre de conservantes, perfazendo um volume de 53 ml para instilação. Em condições assépticas, introduz-se um catéter na bexiga, drena-se a bexiga e instilam-se lentamente e por gravidade os 53 ml de suspensão de Immucyst Bcg Imunoterapêutico, retirando finalmente o catéter. O doente deverá reter a suspensão pelo menos durante duas horas. O doente deve manter-se deitado na posição prono durante 15 minutos após instalação, Depois, o doente pode levantar-se, mas deve reter a suspensão durante outros 60 minutos, ou seja, o período de contacto deve ser de 2 horas. Nem todos os doentes conseguem reter a suspensão durante 2 horas, pelo que, caso necessário, deve ser permitida a micção. Ao fim de 2 horas todos os doentes devem esvaziar a bexiga e receber instruções para aumentarem a ingestão de líquidos, desde que não haja contra-indicação para tal. Nas 6 horas seguintes, é recomendável, por motivos de segurança, que os doentes realizem a micção em posição sentada, de modo a evitar a transmissão de BCG. Os doentes poderão sentir algum ardor na micção após o tratamento. Crianças:

3 Não existem dados que demonstrem a segurança e eficácia da utilização do Immucyst Bcg Imunoterapêutico neste grupo etário, pelo que Immucyst Bcg Imunoterapêutico não deve ser usado neste grupo etário. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. Devido ao risco de infecção por BCG disseminada, o Immucyst Bcg Imunoterapêutico está contra-indicado em doentes: Submetidos a ressecção transuretral ou cateterismo traumático da bexiga (associado a hematúria) nos 7 a 14 dias anteriores ao início de Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Que apresentem sintomas ou história prévia de reacção sistémica ao BCG (ver secção 4.8 Efeitos adversos, Reacção sistémica ao BCG). Com tuberculose activa, devido ao perigo de exacerbação da doença ou de concomitante reacção sistémica ao BCG. A suspeita de tuberculose activa deve ser excluída antes de iniciado o tratamento com Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Com febre, até que a mesma esteja resolvida. Com infecção das vias urinárias ou hematúria macroscópica, até que as mesmas sejam debeladas. Imunodeprimidos, com imunodeficiências congénitas ou adquiridas, quer por doença concorrente (ex.: SIDA, leucemia, linfoma), terapêutica anti-neoplásica (ex.: fármacos citotóxicos, radiações) ou terapêutica imunossupressora (ex.: corticoesteróides) 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Immucyst Bcg Imunoterapêutico contém micobactérias vivas atenuadas. O medicamento deve ser manipulado como potencialmente infeccioso (ver 6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento). Dever-se-ão tomar precauções durante a administração intravesical de Immucyst Bcg Imunoterapêutico para não introduzir contaminantes no tracto urinário e não traumatizar indevidamente a mucosa urinária. Recomenda-se um intervalo de 7 a 14 dias antes do início da administração intravesical de Immucyst Bcg Imunoterapêutico após ressecção transuretral, biópsia ou em casos de cateterização traumática da bexiga (por exemplo: associada a hemorragia, ou a uma possível colocação incorrecta do catéter). O tratamento seguinte deve prosseguir como se não tivesse havido interrupção, o que significa que não deve omitir-se nenhuma dose de Immucyst Bcg Imunoterapêutico.

4 O tratamento intravesical com Immucyst Bcg Imunoterapêutico pode induzir uma sensibilidade à tuberculina, o que pode falsear futuras interpretações do teste cutâneo à tuberculina no diagnóstico de infecções micobacterianas. Nesse caso, é conveniente determinar a reacção cutânea à tuberculina antes da administração de Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Deve aconselhar-se o doente a consultar o seu médico, caso haja um incremento da sintomatologia, ou se o doente detectar qualquer dos seguintes sintomas: Mais Frequentes Hematúria Febre e arrepios Urgência miccional Polaquiúria Dor nas articulações Náuseas e vómitos Disúria Menos frequentes Tosse Erupções cutâneas Se durante o tratamento com Immucyst Bcg Imunoterapêutico surgir infecção bacteriana do tracto urinário (ITU), a instilação com Immucyst Bcg Imunoterapêutico deve ser interrompida até à resolução da referida entidade por duas razões: (1) o aparecimento de cistite em associação com a ITU pode levar a efeitos secundários mais graves no tracto urinário e (2) os bacilos BCG são sensíveis a uma grande variedade de antibióticos, pelo que a administração de antimicrobianos pode diminuir a eficácia de Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Do mesmo modo, doentes a fazerem terapêutica antimicrobiana para outras infecções devem ser cuidadosamente avaliados no que se refere à possibilidade de diminuição da eficácia de Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Foram reportados casos de infecção por BCG de aneurismas e próteses várias (incluindo arteriais, cardíacas e articulares) após administração intravesical de BCG. O risco de infecção ectópica por BCG não está determinado, mas considera-se baixo. No entanto, o benefício da terapêutica com BCG deve ser cuidadosamente ponderado face à possibilidade de infecção ectópica por BCG de aneurismas e próteses de qualquer tipo. O Immucyst Bcg Imunoterapêutico não está recomendado como tratamento profiláctico após TUR do tumor papilar TaG1, a menos que se considere um alto risco de recorrência. No caso de doentes com capacidade vesical reduzida, o risco de aumento de contratura vesical deve ser ponderado antes de iniciar o tratamento com Immucyst Bcg Imunoterapêutico. No caso de doentes cuja condição clínica antecipe necessidade futura de terapêutica imunossupressora, como por exemplo, doentes em espera para transplante de órgãos

5 e/ou doentes com miastenia gravis, a decisão de tratamento com Immucyst Bcg Imunoterapêutico deve ser cuidadosamente ponderada. Não existem dados que demonstrem a segurança e eficácia da utilização do Immucyst Bcg Imunoterapêutico em crianças, pelo que Immucyst Bcg Imunoterapêutico não deve ser usado neste grupo etário. Hipersensibilidade: As reacções alérgicas agudas são raramente reportadas, na prevenção da tuberculose, no entanto, deve-se ter em consideração, aquando a administração de Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Immucyst Bcg Imunoterapêutico só deve ser administrado a uma mulher grávida se estritamente necessário. A decisão de tratar uma mulher grávida com Immucyst Bcg Imunoterapêutico deverá ser do médico com base numa avaliação individual dos riscos e os benefícios tanto do cancro não invasivo da bexiga como do tratamento (Immucyst Bcg Imunoterapêutico). Tanto os homens como as mulheres com vida sexual activa deverão utilizar os métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Ver indicações para o tratamento da urina resultante do período após administração na secção 6.6. Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção. A terapêutica com imunossupressores e/ou mielossupressores (corticoesteróides, antimetabolitos) e/ou radiações interfere com a resposta imunitária do Immucyst Bcg Imunoterapêutico, aumentando o risco de infecção disseminada por BCG. No caso de doentes cuja condição clínica antecipe necessidade futura de terapêutica imunossupressora, como por exemplo, doentes em espera para transplante de órgãos e/ou doentes com miastenia gravis, a decisão de tratamento com Immucyst Bcg Imunoterapêutico deve ser cuidadosamente ponderada. A antibioterapia para outras infecções pode interferir com a eficácia do Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Para os doentes sob terapêutica antibiótica, deve ser avaliada a diminuição da eficácia do tratamento com Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Os medicamentos para tratamento da tuberculose, não devem ser usados como profiláticos dos efeitos secundários do Immucyst Bcg Imunoterapêutico (irritação local). Não há dados que sugiram que os sintomas de irritação aguda local, comuns no

6 tratamento do Immucyst Bcg Imunoterapêutico, sejam provocados por uma infecção micobacteriana. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Não se realizaram estudos de reprodução animal com Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Também não se sabe se o Immucyst Bcg Imunoterapêutico pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas ou se pode afectar a capacidade de reprodução. Immucyst Bcg Imunoterapêutico só deverá ser administrado a mulheres grávidas se for estritamente necessário. Deve ser desaconselhada a gravidez aquando da terapêutica com Immucyst Bcg Imunoterapêutico só deve ser administrado a uma mulher grávida se estritamente necessário. A decisão de tratar uma mulher grávida com Immucyst Bcg Imunoterapêutico seria feito pelo médico com base numa avaliação individual dos riscos e dos benefícios tanto da doença (cancro não invasivo da bexiga) como do tratamento (Immucyst Bcg Imunoterapêutico). Tanto os homens como as mulheres com vida sexual activa deverão utilizar os métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. A mulher que amamenta, caso tenha uma infecção sistémica ao BCG, pode infectar a criança. Desconhece-se se o Immucyst Bcg Imunoterapêutico é excretado no leite materno. Por isso, e tendo em conta as potenciais reacções adversas graves do Immucyst Bcg Imunoterapêutico na criança amamentada, aconselha-se a descontinuação da amamentação, se pelas condições da mãe, for necessária a terapêutica com este fármaco. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não aplicável. 4.8 Efeitos indesejáveis A administração intravesical de BCG causa uma resposta inflamatória na bexiga que surge frequentemente associada a febre transitória, hematúria, frequência urinária e disúria. Estas reacções podem ser tomadas como provas de que o tratamento está a produzir a resposta terapêutica desejada, mas recomenda-se uma monitorização cuidadosa dos doentes. Os sintomas de irritação vesical são evidentes em aproximadamente 50% dos doentes a fazer terapêutica com Immucyst Bcg Imunoterapêutico e iniciam-se tipicamente 4 a 6 horas após a instilação, estendendo-se durante as 24 a 72 horas seguintes. Estes efeitos de irritação surgem usualmente após a terceira instilação e tendem a tornar-se mais

7 severos após cada administração. O mecanismo subjacente ao aparecimento destes efeitos não é ainda conhecido, mas é provável que seja de natureza imunológica. Não há evidência de que uma redução na dose ou o uso de terapêutica anti-bacilar transitória possa prevenir ou reduzir esta sintomatologia. Tabela de efeitos secundários reportados durante ensaios clínicos para a fase de manutenção: Frequência Muito frequentes ( 1/10) Frequentes ( 1/100,<1/10) Pouco frequentes ( 1/1000,<1/100) Classe de sistema de orgãos Doenças renais e urinárias Perturbações gerais e alterações no local de administração Infecções e infestações Doenças gastrointestinais Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias Doenças cardíacas Afecções dos tecidos cutâneos e Subcutâneos Doenças do metabolismo e da nutrição Infecções e infestações Perturbações do foro psiquiátrico Afecções dos tecidos cutâneos e MedDRA - Termos recomendados Disúria,polaquiúria; hematúria; urgência miccional; toxicidade renal; Incontinência urinária; Sintomas semelhantes a gripe; febre; mal-estar; fadiga Cistite, infecções do trato urinário Náuseas, vómitos, diarreia; Artralgia, artrite, mialgia Incontinência urinária, cólicas vesicais/dores,contractura vesical Inespecíficas Rash cutâneo Anorexia Infecção sistémica por BCG Cefaleias Rash, erupção cutânea e exantema

8 subcutâneos Doenças gastrointestinais Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças renais e urinárias Perturbações gerais e alterações no local de administração NEC Obstipação Hipersensibilidade cutânea, Abcesso cutâneo Toxicidade renal,alterações citológicas do sedimento urinário Fadiga Tabela de efeitos secundários reportados durante ensaios clínicos para a fase de indução: Frequência Muito frequentes ( 1/10) Frequentes ( 1/100,<1/10) Pouco frequentes ( 1/1000,<1/100) Classe de sistema de orgãos Doenças renais e urinárias Perturbações gerais e alterações no local de administração Infecções e infestações Doenças gastrointestinais Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias Perturbações gerais e alterações no local de administração Doenças do metabolismo e da nutrição Infecções e infestações MedDRA - Termos recomendados Disúria,polaquiúria; hematúria; toxicidade renal; Incontinência urinária; Sintomas semelhantes a gripe; febre; mal-estar; fadiga Infecções do trato urinário Náuseas, vómitos Artralgia, artrite, mialgia Cólicas vesicais/dores ; urgência miccional Fadiga Anorexia Infecção sistémica por BCG; infecção

9 Perturbações do foro psiquiátrico Doenças cardíacas Doenças gastrointestinais Doenças do sangue e do sistema linfático Afecções hepatobiliares Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos pulmonar, infecção, cistite Cefaleias, tonturas Inespecíficas Diarreia, vómitos, dor abdominal;mucosite/úlc eras/estomatite Anemia,leucopenia, trombocitopenia,/coagul opatia Compromisso hepático, hepatite granulomatosa Rash cutâneo Artralgia, artrite, mialgia; dores nos flancos Doenças dos orgãos genitais e da mama Doenças renais e urinárias Desconforto vulvovaginal Incontinencia urinária, toxicidade renal, contractura vesical, obstrução uretal, Tabela de efeitos secundários reportados durante a vigilância e pós-comercialização Frequência Raros ( 1/10000, <1/1000) Classe de sistema de orgãos Infecções e infestações Perturbações gerais e alterações no local de administração MedDRA - Termos recomendados Infecção por BCG, sepsis, infecções oculares, pulmonares, hepática, orquite, síndrome de Reiter e outras. Sintomas gripais

10 Muito raros (<1/10000) Doenças dos orgãos genitais e da mama Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças renais e urinárias Exames complementares de diagnóstico Prostatite granulomatosa, epidídimo-orquite, obstrução uretral e abcesso renal Artralgia, artrite, mialgia, Eritema nodoso Pneumonia, doença pulmonar intersticial Abcesso renal, falência renal, pielonefrites, retenção urinária. Aumento da creatininemia e uremia Sintomas oculares como, uveíte, conjuntivite, írite, queratite, coreorretinite granulomatosa, isolados ou acompanhados de artrite ou artralgia, sintomas urinários e/ou erupção cutânea, têm sido associados à administração intravesical de BCG, sendo o risco de aparecimento elevado em doentes HLA-B27 positivos. As ocorrências de erupção cutânea, artralgia e artrite migratória são raras e consideradas como reacções alérgicas. O respectivo tratamento é referido em Tratamento de efeitos adversos. Adicionalmente têm sido reportadas infecções por BCG no pulmão, fígado, osso, medula óssea, rins, nódulos linfáticos, peritoneu e próstata. Algumas infecções do tracto genito-urinário masculino (orquite/epididimite) mostraram ser refractárias à terapêutica anti-tuberculosa múltipla, sendo necessária a orquiectomia. Muito raramente ocorrem infecções graves como complicações da administração intravesical de BCG. É o caso de sépsis disseminada, situação muito rara e associada a uma elevada mortalidade. Reacções sistémicas graves ao BCG são raras. Reacção sistémica ao BCG A reacção sistémica ao BCG é uma doença granulomatosa sistémica que pode aparecer (embora raramente) subsequentemente à terapêutica com BCG. Porém, como

11 normalmente é difícil isolar os bacilos nos órgãos afectados, a reacção inflamatória versus processo infeccioso é, muitas vezes, pouco clara, daí o termo reacção sistémica. Baseados na experiência clínica com BCG, a reacção sistémica pode ser definida como um dos seguintes sinais, se nenhuma outra etiologia for detectada: Febre 39,5ºC com duração 12 horas; febre 38,5º C com duração 48 horas; pneumonia; hepatite; entidade patológica alheia ao tracto genito-urinário com inflamação granulomatosa na biópsia; ou os sinais clássicos de sépsis, incluindo colapso circulatório, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (ARDS) e coagulação intravascular disseminada. A reacção sistémica ao BCG, embora rara, tem maior possibilidade de ocorrer caso o BCG seja administrado quer na semana a seguir à ressecção transuretral, quer após cateterismo traumático da bexiga, associado a hematúria. O tratamento apropriado à reacção sistémica ao BCG é abordado em Tratamento dos efeitos adversos. Tratamento dos efeitos adversos O quadro seguinte resume o tratamento recomendado nos efeitos adversos ao Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Caso o doente desenvolva febre persistente ou uma súbita febre elevada, consistente com uma infecção por BCG, as instilações devem ser permanentemente descontinuadas, o doente deve ser imediatamente avaliado e tratada a infecção. O tratamento com dois ou mais anti-bacilares deverá ser iniciado imediatamente enquanto o diagnóstico, incluindo as culturas, decorre. Culturas negativas não eliminam necessariamente a hipótese de infecção. A terapêutica anti-bacilar inclui geralmente a Isoniazida (300 mg/dia), a Rifampicina (600 mg/dia) e o Etambutol (1000 mg/dia). Na presença de reacção sistémica à BCG, a adição de corticoesteróides de curta duração (por exemplo, a Prednisolona) poderá ser considerada, pois foram demonstrados os seus benefícios em 5 doentes e em modelos animais estudados. O Immucyst Bcg Imunoterapêutico é sensível à maioria dos anti-bacilares utilizados (Isoniazida, Rifampicina e Etambutol). O Immucyst Bcg Imunoterapêutico não é sensível à Pirazinamida. Efeitos adversos agudos, localizados e de irritação local podem ser acompanhados de manifestações sistémicas consistentes com um síndrome gripal. Os efeitos adversos sistémicos com 1 a 2 dias de duração, tais como o mal-estar, a febre e os arrepios reflectem, frequentemente, uma reacção de hipersensibilidade. No entanto,

12 sintomas como febre 38,5ºC, ou inflamação aguda localizada, como é o caso da epididimite, prostatite ou orquite, cuja persistência seja superior a 2 a 3 dias, sugerem uma infecção activa, sendo necessária a avaliação das possíveis complicações. SINTOMAS, SINAIS OU SÍNDROMES Sintomas de irritação vesical com duração < 48 horas Sintomas de irritação vesical com duração 48 horas ITU concomitante Outros efeitos adversos do tracto genitourinário: prostatite granulomatosa, epidídimoorquite, obstrução ureteral ou abcesso renal. Febre < 38,5ºC, de duração < 48 horas. Erupção cutânea, artralgias ou artrite migratória Reacção sistémica ao BCG sem sinais de choque séptico Reacção sistémica ao BCG com sinais de choque séptico Sintomas Oculares TRATAMENTO Tratamento sintomático. Por exemplo: Cloridrato de fenazopiridina, brometo de propantelina, cloreto de oxibutina, paracetamol. Tratamento sintomático. Adiar a administração de Immucyst Bcg Imunoterapêutico até à completa resolução sintomatológica. Caso aquela não ocorra no prazo de uma semana, administrar Isoniazida (INH) 300 mg/dia durante 15 dias. Adiar o tratamento com Immucyst Bcg Imunoterapêutico até completar o tratamento antimicrobiano e que as uroculturas sejam negativas. Interromper Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Administrar INH, 300 mg/dia e rifampicina 600 mg/dia, durante 3 a 6 meses. Tratamento sintomático com paracetamol. Anti-histamínicos ou AINEs. Caso não haja resposta interromper Immucyst Bcg Imunoterapêutico e administrar INH 300 mg/dia, durante 3 meses. Interromper permanentemente Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Proceder a terapêutica anti-bacilar, durante 6 meses. Igual ao anterior (7). Adicionar eventual terapêutica corticosteróide de alta dosagem e curta duração. Consultar o oftalmologista para tratamento específico.

13 4.9 Sobredosagem No caso de sobredosagem, os doentes deverão ser cautelosamente estudados e os efeitos adversos tratados de acordo com as recomendações do Tratamento dos efeitos adversos. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: 16.3 Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Imunomoduladores. Classificação ATC: L03AX03 Quando administrado intravesicalmente como terapêutica para o cancro, o BCG promove uma inflamação local aguda e uma reacção granulomatosa sub-aguda, com infiltração de macrófagos e leucócitos no urotélio e na lâmina própria da bexiga. Os efeitos inflamatórios locais estão associados a uma eliminação ou redução das lesões cancerosas superficiais da bexiga. O mecanismo de acção exacto é desconhecido, mas o efeito anti-tumoral parece ser do tipo linfócito-t dependente. Demonstrou-se que estimula o sistema retículo-endotelial evidenciando-se pela hiperplasia de macrófagos no fígado e no baço, pelo aumento da actividade fagocítica e pelo aumento da resistência inespecífica às infecções bacterianas e víricas. No Homem, a administração do BCG tem sido eficaz no tratamento do melanoma, do carcinoma de células basais e do carcinoma cutâneo in situ, de células escamosas. A imunoterapia com BCG parece mais eficaz quando a carga tumoral é baixa e é possível aplicar BCG directamente no tumor. O cancro superficial da bexiga, devido à sua antigenicidade, acessibilidade e tendência para recidiva, é o candidato ideal para esta terapêutica. O mecanismo exacto da acção do BCG na bexiga não é bem conhecido, contudo quando se instila BCG na bexiga, produz-se uma notável resposta inflamatória na maioria dos indivíduos. Não se sabe ainda se esta resposta produz todo ou só parte do efeito anti-tumoral. Embora não esteja claramente demonstrado um benefício em termos de sobrevivência na população tratada com Immucyst Bcg Imunoterapêutico, os bons resultados obtidos na imunoterapia intravesical com BCG, pensa-se que são devidos: 1. As soluções concentradas dos microrganismos estão em contacto com a mucosa que tem o tumor durante períodos de tempo relativamente extensos. 2.A possibilidade de recidiva pode reduzir-se pela destruição das células tumorais remanescentes depois da ressecção. 3. O carcinoma residual pode ser eliminado por esta destruição. 4.Pode-se impedir o desenvolvimento de lesões que evolucionam até lesões neoplásicas.

14 5. A toxicidade provavelmente é mínima devido ao método de administração local. 6. A cistectomia ou a quimioterapia sistémica pode prevenir-se ou atrasar-se. A imunoterapia com BCG utiliza-se em: 1. Carcinoma de células de transição da bexiga Embora a RESSECÇÃO TRANSURETRAL constitua o tratamento primário do tumor papilar superficial, é sabido que este tipo de tumores apresenta tendência para a recorrência e progressão. Isto é particularmente verdade quando existem dois ou mais tumores papilares co-existentes, quando já houver recorrência dos mesmos ou quando há carcinoma in situ associado. Nestas circunstâncias, o Immucyst Bcg Imunoterapêutico tem mostrado um aumento significativo no tempo de recorrência, quando administrado intravesicalmente após ressecção transuretral com um objectivo profiláctico. a) Como terapêutica coadjuvante A viabilidade da imunoterapia intravesical com BCG para a preservação da recidiva do carcinoma superficial de células de transição na bexiga foi estabelecida por Morales e colaboradores. Os ensaios aleatorizados posteriores avaliaram o BCG em doentes com alto risco de recidiva. Comparada com a terapêutica cirúrgica padrão, cujas taxas de recidiva estão entre 42 a 50%, a preservação com o BCG produz taxas de recidiva de 17 a 29% em períodos até 3 anos. Com o BCG os resultados são superiores aos obtidos com a quimioterapia intravesical convencional. Brosman obtém uma taxa de recidiva de 0% com a imunoterapia BCG num tempo médio de 18 a 21 meses. Os investigadores de Southwest Oncology Group (SWOG), numa comparação prospectiva da BCG Connaught e o Cloridrato de doxorrubicina, observam uma eficácia superior da BCG sobre o prolongamento do intervalo sem recidiva em doentes com cancro superficial vesical. Os resultados, até à data, dão uma média de sobrevivência sem recidiva de 24,2 meses para o grupo BCG e de 11,3 meses para o grupo doxorrubicina. b) Tratamento do tumor residual Os estudos sobre a eficácia da imunoterapia BCG em pessoas com tumores papilares residuais, depois da ressecção (citologia urinária persistentemente positiva e/ou evidência cistoscópica) dão taxas de resposta completa de aproximadamente 58%. 2. Carcinoma in situ da bexiga

15 O carcinoma in situ (CIS) pode ocorrer só ou associado a tumores papilares das células de transição, particularmente os de alto grau. O carcinoma in situ pode ser multifocal e pode também estar associado a lesões displásicas pré-malignas multifocais. Embora a ressecção transuretral seja o tratamento primário para o carcinoma in situ, não é frequentemente curativo: algumas lesões podem ser indetectáveis, não passíveis de ressecção transuretral ou ambas as situações. Além disto, mesmo tratando-se de ressecção transuretral curativa, o carcinoma in situ está associado a uma elevada incidência de recorrências e à recorrência de lesões de estadios mais avançados, incluindo o tumor invasivo da camada muscular da bexiga. O BCG intravesical foi estudado e estabelecido como uma alternativa ao tratamento cirúrgico radical e como profilaxia para a recorrência do carcinoma in situ. O estudo piloto de Morales demonstrou respostas completas em 71% dos doentes que não eram candidatos à cistectomia. Outros ensaios clínicos proporcionaram evidências adicionais, segundo os quais a maioria dos doentes com beneficiariam de um ciclo de imunoterapia BCG intravesical. A taxa de resposta completa em doentes com carcinoma in situ é de 50 a 72%. Os resultados preliminares de um ensaio com BCG Connaught confirmaram estes achados, uma vez que obtiveram uma taxa de resposta completa de 69% para doentes com carcinoma in situ, sem tumores de células de transição associados. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O BCG foi administrado por via intravesical e, simultaneamente, por via percutânea. Observou-se a presença de bactérias ácido álcool resistentes na urina. Noutros sítios, as culturas para bacilos ácido álcool resistentes foram negativas, inclusive em casos de suspeita de infecção sistémica por BCG. Os bacilos parecem ficar limitados ao local da administração. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Em modelos de ratos, com intuito de investigar o tratamento à reacção sistémica por BCG, aqueles animais foram submetidos à administração de uma dose de BCG intraperitonealmente. Subsequentemente, foi efectuada uma segunda dose intraperitoneal para determinar a dose mínima letal de BCG na ausência de qualquer tratamento. Estes animais desenvolveram aquele tipo de reacções muito rapidamente e esses animais afectados respondem aos corticosteróides (prednisolona). Estas observações indicam que existe um componente de hipersensibilidade de reacção sistémica do BCG. O modelo de ratos indicou que a adição da prednisolona ao tratamento tradicional com anti-bacilares (isoniazida, rifampicina), no tratamento de reacção sistémica ao BCG,

16 permite uma significativa vantagem na sobrevivência face ao tratamento sem prednisolona. APROVADO EM 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Liofilizado: Glutamato monossódico monohidratado 6.2 Incompatibilidades Os bacilos Calmette Guérin são sensíveis a uma grande variedade de antibióticos. Deste modo, a terapêutica antimicrobiana pode diminuir a eficácia de Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Assim sendo, doentes nesta situação devem ser avaliados clinicamente perante tal possibilidade. 6.3 Prazo de validade 2 anos Uso imediato após reconstituição 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2ºC a 8ºC). Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. Immucyst Bcg Imunoterapêutico não deve ser exposto à luz solar directa ou indirecta em momento algum. A exposição à luz artificial deve reduzir-se ao mínimo. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Immucyst Bcg Imunoterapêutico contém como princípio activo organismos BCG liofilizados, apresentado em frascos para injectáveis de vidro tipo I, de cor âmbar (5 ml), fechado com rolha de butilo siliconizada (borracha) e cápsula de alumínio. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Reconstituição do Produto Liofilizado Não retirar as rolhas de borracha dos frascos Para Administração unicamente Intravesical. Não administrar por via Subcutânea ou Intravenosa.

17 Reconstituir Immucyst Bcg Imunoterapêutico imediatamente antes do seu uso, mediante técnicas assépticas e em área bem ventilada. APROVADO EM O Immucyst Bcg Imunoterapêutico contém micobactérias vivas atenuadas. Deve ser manipulado como material infeccioso. Para evitar contaminação cruzada, não preparar fármacos para administração parentérica na mesma área que o Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Recomenda-se a preparação do Immucyst Bcg Imunoterapêutico numa área separada. Têm sido identificadas infecções nosocomiais em doentes imunodeprimidos aos quais foram administrados fármacos por via parentérica preparados na mesma área que o Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Do mesmo modo, Immucyst Bcg Imunoterapêutico não deve ser preparado em câmara de fluxo de ar laminar. As pessoas que manipulam o produto devem usar máscara, protecção para os olhos e luvas para evitar a inalação ou exposição inadvertida aos organismos BCG. Immucyst Bcg Imunoterapêutico não deve ser manipulado por pessoas com deficiência imunológica. Não retirar a rolha de borracha do frasco. Aplicar na superfície da rolha de borracha do frasco de BCG, um penso de algodão estéril humedecido com um antisséptico apropriado. Deixar o antisséptico actuar pelo menos 5 minutos. Immucyst Bcg Imunoterapêutico 81 mg Injectar 3 ml de soro fisiológico, estéril e livre de conservantes no frasco de Immucyst Bcg Imunoterapêutico. Agitar suavemente o frasco até obter uma suspensão homogénea e fina. Evitar a formação de espuma, porque esta impediria a retirada da dose adequada. Retirar do frasco todo o conteúdo do material reconstituído. Diluir novamente o material reconstituído do frasco (1 dose) em 50 ml suplementares de soro fisiológico, estéril e livre de conservantes, perfazendo o volume de 53 ml. O produto deve ser utilizado imediatamente após a sua reconstituição. Caso não seja possível a administração logo após a reconstituição, o intervalo de tempo entre ambas não deve ser superior a duas horas, com risco de ocorrência de uma diminuição da viabilidade do BCG. Qualquer produto reconstituído que apresente floculação ou partículas agregadas, que não possam ser dispersas por agitação suave, não deve ser utilizado. O produto reconstituído não deve ser exposto à luz solar directa ou indirecta. A exposição à luz artificial deve ser minimizada tanto quanto possível.

18 Depois da administração, o produto não usado, material de embalagem, bem como todo o equipamento e os materiais utilizados para a instilação do produto na bexiga (por ex. seringas, cateteres) devem ser colocados em contentores para resíduos infecciosos e eliminados de acordo com as normas aplicáveis a resíduos biológicos perigosos. A urina resultante do período de seis horas após a administração de Immucyst Bcg Imunoterapêutico deve ser desinfectada com igual volume de solução de hipoclorito de sódio a 5% durante 15 minutos antes de ser eliminada. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratórios INIBSA, S.A. Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 1 2ºI Sintra 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: ml de pó para suspensão injectável, 81 mg, frascos para injectáveis de vidro tipo I, de cor âmbar 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO /RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 20 Maio 1992 Data da última renovação: 15 Abril DATA DA REVISÃO DO TEXTO