RESPOSTAS DO ESTUDO DIRIGIDO SOBRE INFECÇÕES FÚNGICAS. 1. Farmacotécnica aplicada a medicamentos antifúngicos:

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1 RESPOSTAS DO ESTUDO DIRIGIDO SOBRE INFECÇÕES FÚNGICAS 1. Farmacotécnica aplicada a medicamentos antifúngicos: a) Apresente as principais vias de administração e formas farmacêuticas utilizadas para tratar infecções fúngicas Res.: As principais vias de administração são as vias tópica e sistêmica. As formas farmacêuticas podem ser: pó liofilizado (anfotericina B), cápsula ( fluconazol), pó para suspensão oral (fluconazol), solução oral (itraconazol), xampu (cetoconazol), creme, loção, gel oral, pó (miconazol). b) Qual a vantagem do creme frente a pomada em casos de infecções cutâneas Res.: Os cremes, por se tratarem de emulsão, possuem melhor penetrabilidade, ou seja, veicula o ativo por entre a pele intacta ou até lesionada, fazendo que alcance o microorganismos causadores da infeccção sendo assim é mais vantajoso frente a pomada que não tem esse poder penetrante, por ser constituida basicamente de ceras. c) Qual a necessidade de utilizar cápsulas revestidas em algumas situações de tratamento via oral Res.: As cápsulas revestidas têm como finalidade evitar a degradação em meio ácido, permitindo a absorção na mucosa duodenal. Alguns fármacos, como o Itraconazol, são melhores absorvidos no estado pós-prandial, e por este motivo também são encapsulados. d) Formas farmacêuticas como xampu e esmalte são eficazes no tratamento de infecções? Res.: Sim, em alguns casos. Um exemplo é o Xampu de cetoconazol, utilizado no tratamento de dermatite seborreica e da pitiríase seca. É importante lembrar que, em algumas doenças fúngicas, é preferível que o tratamento tópico seja associado ao tratamento sistêmico, como na tinha do couro cabeludo e onicomicoses. No caso de pacientes idosos e aqueles com algumas comorbidades não é aconselhável o tratamento sistêmico. e) Como pode ser administrado a Anfotericina B via injetável, já que se trata de um medicamento insolúvel em água? Res.: A Anfotericina B convencional, insolúvel em água, é comercializada em forma de pó liofilizado. Mesmo sendo insolúvel em água, a administração é feita através de infusão intravenosa lenta. Isso é possível porque este fármaco é preparado como uma solução

2 coloidal, devido à formação de um complexo do fármaco com o sal biliar (desoxicolato). Diversas formulações foram desenvolvidas, nas quais a Anfotericina B é embalada em um sistema de liberação associado ao lipídeo, reduzindo assim a ligação inespecífica às membranas celulares humanas. f) Quais as principais formas farmacêuticas aplicadas à nistatina? Res.: Pós, cremes, supositórios, comprimidos, pomadas e suspensão oral. 2. Introdução ao reino fungi a) Diferencie fungo filamentoso de levedura Res.: A diferenciação dos fungos filamentosos das leveduras possue aspectos macroscópicos e microscópicos. Macroscopicamente, as leveduras se apresentam em colônias esféricas ou ovais, e de consistência pastosa ou cremosa, apresentando crescimento limitado. Já os fungos filamentos apresentam maior variedade de formas de colônias, podendo apresentar colônias de textura aveludada, cremosa, butirosa ou mucóide, cotonosas, serosas, camurças, granulosas, membranosas ou coriáceas, verrucosas ou pulverulentas, além de apresentarem crescimento invasor. Microscopicamente, as leveduras são células isoladas, que ao reproduzirem por brotamento, produzem uma cadeia alongada de células unidas, formando pseudo-hifas. Já os fungos filamentosos possuem corpos multicelulares, com longos filamentos de células conectadas, formando as hifas, que podem apresentar septos ou serem asseptadas. As hifas em conjunto formam o micélio, que pode crescer para dentro do substrato (micélio vegetativo) ou se projetar para a superfície (micélio aéreo), por meio do prolongamento das extremidades. b) Diferencie fungo de bactéria Res.: Os fungos são seres eucarióticos, cujas membranas celulares possuem esteróis, as paredes celulares apresentam glicanas, mananas ou quitina, sem peptideoglicana. Os esporos são reprodutivos ( sexuais ou assexuais) e o metabolismo é limitado ao heterotrófico ( aeróbico ou anaeróbico facultatico). Já as bactérias são seres procarióticos, cuja membrana celular não possui esteróis (exceto Mycoplasma ), as paredes celulares possuem peptideoglicanas, os esporos se denominam endosporos (não para reprodução), além de alguns esporos assexuais reprodutivos. E o metabilismo desses seres, por fim, pode ser heterotrófico, autotrófico, fotoautotrófico, aeróbico e anaeróbico ( facultativo ou estrito).

3 c) Qual o principal problema relacionado ao descobrimento de drogas antifúngicas levando em consideração às características celulares dos fungos? Res.: O principal problema para a descoberta de novas drogas é a limitação de alvos potenciais de ação que não sejam compartilhados entre o fungo e a espécie humana. 3. Fisiopatologia das infecções fúngicas a) Diferencie fungos patogênicos primários de oportunistas exemplificando Res.: Os Fungos Patogênicos são aqueles capazes de invadir os tecidos de um hospedeiro normal por via inalatória, por implantação tegumentar, e um grupo de fungos denominado queratinofílicos dermatófitos que podem ser transmitidos por contato com o solo, homens ou animais infectados. Os fungos oportunistas, no entanto, somente invadem os tecidos de indivíduos com alterações graves no sistema imunodefensivo do organismo. As doenças por fungos patogênicos primário podem ser classificados em quatro grupos naturais: - Micoses superficiais, as quais são infecções causadas por fungos que invadem apenas as camadas superficiais da camada córnea da pele ou da haste livre dos pêlos. Exemplos de micoses superficiais: piedra Negra, piedra branca, pitiríase versicolor e tinha negra. - Micoses cutâneas: resultam de acometimentos de fungos aos tecidos queratinizados da pele, pêlo e unha. Exemplo de micoses cutâneas: dermatofitose, candidose, hialohifomicose, feo-hifomicose e ceratomicose. - Micoses subcutâneas, um grupo heterogêneo de doenças que invadem tecidos cutâneos e subcutâneos após implante traumático. Exemplo de micoses subcutâneas: cromoblastomicoses, esporotricose, feo-hifomicoses, lobomicose, micetomas, rinosporodiose e zigomicoses. - Micoses sistêmicas são basicamente doenças pulmonares. Exemplo de micoses sistêmicas: blastomicoses, coccidiodomicose, histoplamose e paracoccidiodomicose. b) Quais as principais porta de entrada para fungos causadores de infecção em humanos? Res.: Micoses Superficiais: são infecções causadas por fungos que invadem apenas as camadas superficiais, e podem ser transmitidos por contato direto ou haste de pêlos.

4 Micoses cutâneas fungos que infectam apenas a epiderme, o cabelo e as unhas, e suas infecções são chamadas de dermatomicoses ou micoses cutâneas É transmitida entre humanos ou entre animal e humanos por contato direto ou contato com fios e células epidérmicas infectadas (como tesoura de cabeleireiro ou pisos de banheiros). Micoses subcutâneas são infecções fúngicas localizadas abaixo da pele causadas por fungos saprofíticos que vivem no solo e na vegetação. A infecção ocorre por implantação direta dos esporos ou de fragmentos de micélio em uma perfuração na pele. Micoses sistêmicas são normalmente causadas por fungos que vivem no solo. A inalação dos esporos é a rota da transmissão; essas infecções em geral se iniciam nos pulmões e se difundem para outros tecidos do corpo. Elas não são contagiosas entre animais e humanos ou entre indivíduos. Patógeno oportunista geralmente é inofensivo em seu habitat normal, mas pode se tornar patogênico em um hospedeiro que se encontra debilitado ou traumatizado. Essas infecções podem ser transmitidas por inalação ou por contato direto. c) Qual o papel da epidemiologia no diagnóstico de infecções causadas por fungos Res.: Os aspectos epidemiológicos registradas durante a anamnese como: ocupação do paciente é importante pelos significados médicos, legal e financeiro; trajetória residencial e viagens realizadas, devido às micoses de importação, devem ser consideradas. Pois, a epidemiologia influencia diretamente na elaboração da hipótese diagnóstica micológica e nas possibilidades de tratamento. d) Cites os principais micro-organismos causadores e as características clínicas das micoses Res.: MICOSES SUPERFICIAIS: - Piedra negra é uma infecção causada por um ascomiceto, Piedraia Hortae que se caracteriza pelo aparecimento no terço distal dos cabelos de nódulos fusiformes de consistência dura e coloração preta constituídos por massas compactas e organizadas de fungos. No homem, a piedra negra ocorre em regiões tropicais e subtropicais com precipitações pluviais abundantes, temperaturas elevadas e alta umidade do ar.

5 - Piedra branca é uma infecção fúngica, crônica, superficial, assintomática da haste do pêlo, formando nódulos moles de coloração que varia do branco ao castanho claro, irregulares, facilmente removíveis que acometem os pêlos pubianos, axilares ou da barba, podendo mais raramente acometer o couro cabeludo. Localizam- se principalmente na porção distal da haste. O córtex e a medula dos pêlos não são invadidos. É causada pelo Trichosporon beigelii do tipo leveduriforme, tem distribuição universal com predileção por regiões temperadas e tropicais. Ambos os sexos são acometidos igualmente. - Tinha Negra Uma infecção fúngica superficial da pele caracterizada por máculas marrom a preta, que ocorrem geralmente sobre os aspectos palmar das mãos e, ocasionalmente, plantar e outras superfícies da pele. As lesões cutâneas são caracterizadas por máculas marrom a preta. Não são inflamatórias, não apresentam descamação e de bordos bem definidos. Disseminação familiar da infecção também foi relatada. - Pitiríase versicolor e Doenças por Malassezia spp. ( pano branco ) A Pitiríase versicolor é uma micose, não é adquirida na praia ou piscina. O fungo causador da doença habita a pele de todas as pessoas e, em algumas delas, é capaz de se desenvolver provocando as manchas. Muitas vezes, a doença é percebida poucos dias após a exposição da pele ao sol, porque nas áreas da pele afetadas pela micose, não se produz melanina como as outras partes não acometidas. Com o bronzeamento da pele ao redor, ficam perceptíveis as áreas mais claras onde está a doença e a pessoa acha que pegou a micose na praia ou piscina. As áreas de pele mais oleosa, como a face, couro cabeludo, pescoço e a porção superior do tronco são as mais frequentemente atingidas. A doença se manifesta formando manchas claras, acastanhadas ou avermelhadas que se iniciam pequenas e podem se unir formando manchas maiores. Res.: Micoses Cutânea: - Candidose, também conhecida como sapinho,a candidose pseudomembranosa é caracterizada pela presença de placas brancas aderentes na mucosa bucal, que lembram leite coalhado. As placas brancas são compostas por hifas emaranhadas, leveduras, células epiteliais descamadas e fragmentos de tecido necrótico. Estas placas podem ser removidas pela raspagem com um abaixador de língua ou pela fricção com uma compressa de gaze seca. A mucosa subjacente pode estar normal ou eritematosa.

6 - Dermatofitose. A doença se manifesta pela formação de lesões avermelhadas e descamativas, geralmente acompanhadas de coceira. Elas se iniciam por um pequeno ponto e tem crescimento centrífugo, formando lesões arredondadas ou ovalares, com as bordas bem delimitadas, avermelhadas e descamativas, e o centro da lesão tendendo à cura. As lesões podem ser únicas ou múltiplas e confluirem, formando grandes placas avermelhadas e descamativas, que se extendem progressivamente. Pode haver a presença de pústulas (pequeninas bolhas de pus). Res.: Micoses subcutânea: Cromoblastomicose: Inicialmente, na fase nodular, a doença é assintomática. Quando os nódulos coalescem promovem complicações que conduzem à formação de placas grandes que, por vezes, envolvem todo o membro, fazendo com que a cormoblastomicose seja caracterizada por lesões crostosas e proeminentes com aspecto de couve-flor em fases mais avançadas da doença. O fungo se apresenta como corpos escleróticos nas lesões: característica patognomônica desta doença. Esporotricose: Esta doença é caracterizada por uma grande variedade de manifestações clínicas, sendo que as formas cutânea localizada e subcutânea são as mais comuns. O local inicial da infecção aparece como um nódulo pequeno, que pode se ulcerar. Secundariamente, nódulos linfáticos aparecem em cerca de duas semanas após o aparecimento da lesão primária que consistem de uma cadeia linear de nódulos subcutâneos indolores que se estendem ao longo do curso da drenagem linfática da lesão primária. Com o tempo, os nódulos podem se ulcerar e liberar pus. A esporotricose extracutânea pode envolver os pulmões, articulações, ossos e outros órgãos. A forma sistêmica da esporotricose é extremamente rara e geralmente está associada a pacientes imunocomprometidos. Res.: Micoses sistêmicas:

7 Blastomicose: mais comumente ocorre infiltrado pulmonar associado a uma variedade de sintomas constitucionais indistinguíveis daqueles observados em outras infecções agudas das vias aéreas inferiores, como febre, mal-estar, sudorese noturna, tosse e mialgias. Pode ocorrer pneumonia crônica. Quando disseminados, as lesões cutâneas superficiais são mais comuns, podendo evoluir para granulomas verrucosos ulcerados com bordas que avançam e região central com cicatrização. Ocorrem lesões ósseas, prostáticas, no epidídimo e testículos, principalmente. Coccidioidomicose Micose sistêmica: predominantemente pulmonar, podendo, também, comprometer pele, laringe, ossos, articulação, meninges, entre outros. Após a contaminação, 60% dos indivíduos apresentam infecção primária inaparente. Os demais geralmente fazem uma infecção moderada ou levemente grave. São sinais mais freqüentes: comprometimento respiratório baixo, febre, sudorese noturna, dor pleural, dispnéia, tosse produtiva, artralgia, anorexia 4. Farmacologia clínica das infecções fúngicas a) Apresente os principais locais de atuação de fármacos antifúngicos Res.: Os antifúngicos podem agir na membrana fúngica que contém ergosterol, formando poros e provocando a perda do conteúdo intracelular ( Anfotericina B). Podem interferir na síntese dos ácidos nucleicos seletivamente (Flucitosina). Podem bloquear a enzimas P450 dos fungos e interferir na síntese de ergosterol (Cetoconazol). Podem bloquear a Beta- Glicano Sintetase (caspofungina), interferindo na síntese da parede celular fúngica. Podem também inibir a epoxidação do esqualeno( Terbinafina), reduzindo a síntese da membrana celular fúngica. Por fim, podem inibir a mitose dos fungos, ao interagir com os microtúbulos, desfazendo o fuso mitótico (Griseofulvina). b) Diferencie fármaco fungistático de fungicida Res.: Fungicidas são todos os agentes capazes de matar fungos, sejam eles calor, ácidos, radiação ou outros agentes físicos. Entretanto, o termo tem sido utilizado para produtos químicos capazes de prevenir infecção de tecidos de plantas por fungos fitopatogênicos. Fungistáticos, por sua vez, são substâncias que paralisam o crescimento fúngico e inibem a germinação dos esporos.

8 c) Apresente um fármaco que atua nos seguintes locais: Inibindo a síntese de ácidos nucléicos Res.: Flucitosina Inibindo a mitose em fungos Res.: Griseofulvina Inibindo a esqualeno epoxidase Res.: Terbinafilina Inibindo a 14-α-esterol desmetilase Res.: Cetoconazol Inibindo a estabilidade das membranas Res.: Anfotericina B Inibindo a síntese de parede celular Res.: Caspofungina d) Apresente uma farmacoterapia adequada para as situações Tinha do couro cabeludo Res.: Griseofulvina, mg/kg/dia, via oral, durante 8 a 12 semanas Onicomicose Res.: Terbinafina 250 mg, via oral, ao dia, durante 6 semanas ( tínea ungueal das mãos) ou 3-4 meses ( tinha ungueal dos pés) Tinha crural Res.: Tiaconazol creme a 1%, uso tópico, por 2 a 4 semanas.

9 Ptsiríase vesicolor Res.: Cetoconazol 2% creme, sobre as lesões, 1x por dia, durante 4 semanas Meningite fúngica Res.: Anfotericina B, intravenoso, 0,3mg/kg/dia, por 4 a 6, em média. Candidíase oral Res.: Nistatina suspensão oral U/ml, 2 x dia., bochechar e engolir durante 2 semanas. e) O que significa na clínica um fármaco ter um potencial inibidor enzimático? E o indutor enzimático? Res.: A indução e a inibição enzimática são mecanismos terapêuticos ou colaterais de interferência em algumas enzimas do complexo citocromo P450. Os principais efeitos clínicos da indução enzimática é o aumento do metabolismo do próprio fármaco, ou o aumento do metabolismo de um fármaco co-administrado. Essas reduções metabólicas podem ser maléficas em virtude, por exemplo, da redução das concentrações do fármaco abaixo de níveis terapêuticos. Por fim, a indução enzimática pode aumentar a formação de metabólitos tóxicos, resultando em lesões teciduais ou outros efeitos colaterais. Já a inibição enzimática, por sua vez, obtida por diversos mecanismos, tende a reduzir o metabolismo dos fármacos que são metabolizados pela enzima inibida. Clinicamente, essa inibição pode elevar o nível do fármaco a concentrações tóxicas, bem como prolongar a presença do fármaco ativo no corpo. REFERÊNCIAS BERTRAN, G. KATZUNG. Farmacologia Básica e Clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; KNOLLMANN, Björn C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman-12. McGraw Hill Brasil, FOCACCIA, Roberto; VERONESI, Ricardo. Veronesi: tratado de infectologia. In: Veronesi: tratado de infectologia

10 RANG, Humphrey P. et al. Rang and Dale farmacologia. Churchill Livingstone Elsevier, SAMPAIO, Sebastião AP; CASTRO, Raymundo M.; RIVITTI, Evandro A. Dermatologia básica. In: Dermatologia básica. Artes Médicas, 1984.