Qual a segurança e eficácia dos suplementos nutricionais para atletas?

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2 EdiTOriAl Qual a segurança e eficácia dos suplementos nutricionais para atletas? Teresa Helena Macedo da Costa, Caio Eduardo Gonçalves reis e Alan de Carvalho dias Ferreira A proliferação de lojas de suplementos nutricionais para esportistas dá a dimensão do negócio milionário que esse setor representa e o quanto cresceu nos últimos anos. De um lado, temos a oferta de produtos disponíveis e acessíveis, do outro, a preocupação com o uso indiscriminado de suplementos nutricionais, a veiculação de substâncias não autorizadas, o faturamento das empresas, conflito de interesses e a isenção de julgamento dos pesquisadores cujas pesquisas foram financiadas por empresas de suplementos ou de bebidas esportivas. Uma série de publicações no British Medical Journal em julho de 2012 avaliou o problema e suscitou também discussão acalorada no meio científico. 1-3 Essas perspectivas levaram ao convite da Revista Brasília Médica para elaboração desse editorial. Mensagens positivas são veiculadas para que a população se exercite. 4 Nesse escopo, a percepção de que o nosso organismo necessita de maior aporte de nutrientes para executar exercícios físicos é veiculada de modo exagerado e enviesado. 2 A percepção do esforço é maior em indivíduos destreinados e com baixas aptidões físicas que se beneficiam das aulas em academias, centros de lazer e saúde, clubes, praças, parques. No entanto, esse público não tem a demanda de um atleta. Nesse caso, o organismo de um indivíduo comum que se exercita é potencialmente capaz de obter os substratos e nutrientes de uma alimentação adequada. 5 Em verdade, para a maioria da população em centros urbanos a carga de exercícios diários, incluindo-se os exercícios programados, é bem menor do que a oferta de alimentos. Essa realidade traz distorções e expectativas da real necessidade de suplementação na prática de exercícios físicos. A indústria é veloz para responder ao consumo, e as estratégias de propaganda e marketing são utilizadas na veiculação de produtos com alegações de Teresa Helena Macedo da Costa nutricionista, doutora, professora titular, Departamento de Nutrição, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil Caio Eduardo Gonçalves reis nutricionista, mestre, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil Alan de Carvalho dias Ferreira nutricionista, mestre, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil Correspondência: Teresa Helena Macedo da Costa. Laboratório de Bioquímica da Nutrição, sala 10, Núcleo de Nutrição, Universidade de Brasília, Brasília, DF, Brasil. CEP Telefone: Fax: internet: thmdacosta@gmail.com Os autores declaram não haver potencial conflito de interesses. resultados inadequados, imediatos e apoiados em estudos com qualidade duvidosa. 3 Nesse contexto, o trabalho do grupo de pesquisa do Centro de Medicina Baseada em Evidências da Universidade de Oxford (Inglaterra) veio indicar a fragilidade com que as empresas de suplementos e produtos esportivos apoiam suas alegações. 6 Eles realizaram uma extensa pesquisa em que examinaram as fontes científicas usadas para dar suporte às alegações de melhoria de desempenho (de força e velocidade, em inglês performance e resistência, em inglês endurance) ou melhoria da recuperação, definida como redução da fadiga muscular. 6 O total de anúncios e websites foram revisados, e 74 estudos citados pelas empresas ou anunciantes atenderam aos critérios de inclusão. 4 Desses estudos nenhum foi classificado com nível de evidência 1A (alto grau de recomendação), ou seja, uma revisão Brasília Med 2012;49(3):

3 EDITORIAL sistemática do assunto. 6,7 Uma percentagem substancial dos artigos (84%) foi classificada com elevado risco de viés, ou seja, com limitações importantes no desenho experimental que fragilizam os resultados. Expressiva maioria dos estudos que apoiam as alegações das indústrias de suplementos e produtos para atletas não emprega condições que garantam a qualidade experimental, tais como randomização, ocultação da alocação, cegamento dos avaliadores, avaliados e dos desfechos. 7 Apenas três estudos (2,7%) foram avaliados como de qualidade elevada e com baixo risco de vieses. 6 Os autores ressaltaram, entretanto, que nenhum desses três estudos de melhor qualidade metodológica mostrou resultado efetivo da intervenção. 6 Estudos também mostram que o problema não está somente nos anúncios ou nas promessas veiculadas por esses produtos, mas também em sua composição. Após analisar a composição de mais de seiscentos suplemento, quanto à presença de esteroides anabólicos, estimulantes, testosterona e seus precursores, pesquisadores detectaram que 20% continham precursores de testosterona, o que inclusive levaria a casos positivos de doping e potenciais efeitos colaterais adversos. 8,9 A carência de estudos com alta qualidade metodológica e de revisões sistemáticas adequadas torna a avaliação dos benefícios ou prejuízos desses produtos difícil de ser conduzida no presente. Assim, existe um campo aberto para a especulação, sendo possíveis e plausíveis mudanças na direção dos resultados. Nesse contexto, o controle de comercialização de suplementos merece especial atenção por parte dos órgãos reguladores, visando à saúde dos consumidores e à preservação do dinheiro empregado em compras inócuas para o consumidor. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) controla o comércio e a concessão de autorizações para colocação no mercado de suplementos para atletas. A Resolução n.º 18/2010 define os suplementos como alimentos para atletas e os classifica em hidroeletrolíticos, energéticos, proteicos, para substituição parcial de refeições, de creatina e de cafeína para atletas. Diferentemente de outros países, no Brasil são excluídos dos Alimentos para Atletas produtos que contenham substâncias farmacológicas estimulantes, hormônios, produtos fitoterápicos e formulações à base de aminoácidos isolados, 10 realidade nitidamente diferente daquela encontrada no comércio. Em conclusão, o uso indiscriminado de suplementos é ineficaz para ajudar os indivíduos na busca de melhora no desempenho e na composição corporal. A veiculação de substâncias não permitidas é preocupante e expõe a riscos a saúde e a integridade física dos consumidores. Suplementos nutricionais para atletas ou desportistas devem ser indicados por profissionais habilitados depois de se determinar a real necessidade de utilização. A alimentação adequada aliada ao treinamento físico correto é o melhor produto disponível para garantir o desempenho e a saúde de praticantes de exercícios físicos, atletas e desportistas. referências 1. Cohen D. The truth about sports drinks. BMJ. 2012;345:e Heneghan C, Gill P, O Neill B, Lasserson D, Thake M, Thompson M, et al. Mythbusting sports and exercise products. BMJ. 2012;345:e Heneghan C, Perera R, Nunan D, Mahtani K, Gill P. Forty years of sports performance research and little insight gained. BMJ. 2012;345:e Heath GW, Parra DC, Sarmiento OL, Andersen LB, Owen N, Goenka S, et al. Evidence-based intervention in physical activity: lessons from around the world. Lancet. 2012;380(9838): Institute of Medicine. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein, and amino acids (Macronutrients). Washington, D.C.: National Academies Press; Heneghan C, Howick J, O Neill B, Gill PJ, Lasserson DS, Cohen D, et al. The evidence underpinning sports performance products: a systematic assessment. BMJ Open. 2012;2:e Oxford Centre for Evidence-based Medicine. Levels of evidence (March 2009) [acesso 21 dez 2012]. Disponível em: index.aspx?o= Baume N, Mahler N, Kamber M, Mangin P, Saugy M. Research of stimulants and anabolic steroids in dietary supplements. Scand J Med Sci Sports. 2006;16(1): Geyer H, Marek-Engelke U, Wagner A, Schänzer W. The analysis of nonhormonal nutritional supplements for prohormones. Sport und Buch Strauss. 2001:9(1): Brasil. Resolução RDC n.º 18, de 27 de abril de Dispõe sobre os alimentos para atletas. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, Poder Executivo. Brasília, 27 de abril de Brasília Med 2012;49(4):

4 OriGiNAl ArTiClE Twenty-four consecutive laparoscopic hepatectomies in a tertiary care center sergio renato Pais-Costa, sergio luiz Melo Araújo, Olímpia Alves Teixeira lima, Victor Netto Figueiredo e Alexandre Chartuni Teixeira Pereira ABsTrACT Introduction. With the advances in minimally invasive surgery, laparoscopic hepatectomy has shown to be an interesting alternative in liver surgery. Laparoscopic liver resection presents many advantages over an open surgery approach. Objective. To evaluate early and late results of laparoscopic hepatectomies in a tertiary hospital. Methods. Authors reported on a series of twentyfour patients who underwent laparoscopic hepatectomy performed by a single surgical team at Santa Lucia Hospital, Brasília, Brazil, from June 2007 to January Results. The median age was 53 years (range: years). There were thirteen women and eleven men. Thirteen patients presented with benign lesions, while eleven patients had malignant lesions. The mean lesion size was 4.96 cm. There were six major hepatectomy procedures and eighteen minor hepatectomy procedures. The mean duration of operation was 205 minutes (range: minutes). The mean intraoperative blood loss was 300 ml (range: ml). Two patients received transfusion (8%). There was one open conversion. There was no mortality or reoperation. Postoperative morbidity rate was 11% (n = 2). One patient presented lobar pneumonia, while another presented intraoperative bleeding and incisional hernia in the late postoperative period. The median hospital stay was four days (range: 2-11 days). The median time needed for resuming daily activities was 13 days (range: 7-40 days). The median follow-up time was 18 months (range: 6-48 months), and there was only one hepatic recurrence. sergio renato Pais-Costa MD, oncology surgeon, Santa Lucia Hospital, Brasília, Distrito Federal, Brazil sergio luiz Melo Araújo MD, general surgeon, Santa Lucia Hospital, Brasília, Distrito Federal, Brazil Olímpia Alves Teixeira lima MD, general surgeon, Santa Lucia Hospital, Brasília, Distrito Federal, Brazil Victor Netto Figueiredo MD, general surgeon, Santa Lucia Hospital, Brasília, Distrito Federal, Brazil Alexandre Chartuni Teixeira Pereira MD, general surgeon, Santa Lucia Hospital, Brasília, Distrito Federal, Brazil Mailing address. Sergio Renato Pais Costa. SEPS 710/910, conjunto D, sala 330, CEP , Brasília-DF, Brazil. address: srenatopaiscosta@hotmail.com Received on October 16, Accepted on December 10, No potential conflict of interest relevant to this article was reported. Conclusion. Laparoscopic hepatectomy is a safe surgical approach for treating both benign and malignant hepatic lesions. This small series presented no mortality and a low morbidity rate. There was a low hepatic recurrence rate during a long-term follow-up program. Key words. Laparoscopy; hepatectomy; liver neoplasms; neoplasm metastasis. Brasília Med 2012;49(4):

5 ORIGINAL ARTICLE RESUMO Vinte e quatro hepatectomias laparoscópicas consecutivas em hospital terciário. Introdução. Com a evolução da cirurgia minimamente invasiva, as hepatectomias laparoscópicas têm se mostrado uma alternativa interessante para o cirurgião hepático. Hepatectomia por via laparoscópica apresenta muitas vantagens sobre a abordagem aberta. Objetivo. Avaliar os resultados precoces (morbidade e mortalidade) e tardios (complicações tardias e recidiva das lesões) das hepatectomias laparoscópicas em hospital terciário. Método. Os autores relatam uma série de vinte e quatro doentes submetidos à hepatectomia laparoscópica por uma única equipe cirúrgica do Hospital Santa Lúcia, Brasília-DF, Brasil, entre junho de 2007 e janeiro de Resultados. A mediana de idade foi 53 anos (variou de 21 a 71 anos). Foram treze mulheres e onze homens. Treze doentes tinham lesão hepática benigna, enquanto onze tinham lesões malignas. A média do tamanho das lesões foi 4,96 cm. Foram seis hepatectomias maiores e dezoito hepatectomias menores. A média de tempo cirúrgico foi 205 minutos (variação de 90 a 360 minutos). A média de sangramento intraoperatório foi 300 ml (variação de 100 a ml). Dois doentes foram transfundidos. Houve uma conversão. Não houve mortalidade, e nenhum doente foi reoperado. A morbidade pós-operatória foi 8% (n = 2). Um doente apresentou pneumonia lobar, enquanto outro apresentou hemorragia intraoperatória e hérnia incisional nos pós-operatório tardio. A mediana de internação foi 4 dias (variação de 2 a 11 dias). A mediana de retorno às atividades cotidianas foi 13 dias (variação de 7 a 40 dias). A mediana de seguimento foi 18 meses (variação de 4 a 38 meses), e houve apenas uma recidiva de lesão hepática. Conclusão. A hepatectomia laparoscópica representa um método cirúrgico seguro de tratamento para lesões hepáticas. Esta pequena série apresentou mortalidade nula e baixa morbidade. Houve baixa recorrência de lesão em longo prazo. Palavras-chave. Laparoscopia; hepatectomia; neoplasias hepáticas; metástase neoplásica. introduction Since the performance of the first laparoscopic hepatectomy in 1992 by Gagner et al., 1 this approach has become the treatment of choice for hepatic tumors in reference centers. Azagra et al. 2 performed the first anatomical laparoscopy, which consisted of a successful left lateral sectionectomy or sectorectomy (segments II-III) in a patient with hepatic adenoma of segments II and III. Laparoscopic hepatectomy should be used as a last resource in laparoscopic surgery due to the anatomical complexity of this surgical approach and the lack of surgeons with experience in both laparoscopy and hepatic surgery. In general, like other laparoscopic procedures, laparoscopic hepatectomy presents many advantages over an open approach. Some of its advantages are less postoperative pain, early mobilization, minimal ileus, earlier resumption of oral intake, and shorter hospital stay. At first, minor hepatectomy for superficial lesions was performed with great confidence. Nonetheless, the advances in laparoscopic instruments and hepatic transection devices as well as greater experience in complex laparoscopic hepatobiliary resections have allowed the use of both right and left major laparoscopic hepatic resection to increase Recently, laparoscopic hepatectomy has been performed with both minimal morbidity and no mortality in reference centers. 3-7,15-17 In recent years, some authors have taken the view that laparoscopic hepatectomy should be the preferred approach in cases of both benign and malignant hepatic lesions. 3-5,16,17 Even difficult-to-access lesions in the right hepatic lobe may be resectable with great confidence by the laparoscopic route, with low conversion and morbidity rates. 7,16 Thus, laparoscopic hepatectomy has started a new era in minimally invasive hepatobiliary surgery. It has been established that, for specific patients and when performed by a team with expertise in both hepatic and advanced laparoscopic surgery, laparoscopic hepatectomy is safe and presents results identical to those obtained with open operations. 4,5,16,17-28 In Brazil, however, there have been only some anecdotal case reports, 19,20,25,26 and few small series have been reported ,27 Machado et al. 23 and Pais-Costa 234 Brasília Med 2012;49(4):

6 Sergio Renato Pais-Costa et al. Laparoscopic hepatectomies et al. 27,28 showed that laparoscopic hepatectomy was effective, with good results regarding either malignant or benign hepatic lesions. The aim of this study was to describe both the short and long-term results of laparoscopic hepatectomies to treat benign and malignant liver diseases, performed by a single surgical team in a private reference hospital in Brasília, Brazil. accordance with the surgeon s preference and location of the lesion. Either intra-hepatic Glissonian approach (Figures 1 and 2) or extra-hepatic Glissonian approach (laparoscopic dissection of both hepatic pedicles and the major biliary tree) was performed in accordance with the surgeon s choice. Liver transection was preferably performed METHOds Between June 2007 and January 2012, 24 consecutive laparoscopic hepatectomies were done at Santa Lucia Hospital, Brasília, Brazil. All resections were performed by a single surgical team. The indications for laparoscopic resection of benign liver tumors were the following: preoperative diagnosis of hepatic adenoma with 5 cm or more in diameter; cystadenoma; uncertain diagnosis based on imaging or biopsy findings; and presence of symptoms. The laparoscopic approach was chosen because of the size and location of the lesions. Large tumors, tumors close to major vascular structures, and tumors located in central positions were excluded from this sample. Liver resections were defined in accordance with the International Hepato-Pancreato-Biliary Association (IHPBA) terminology, derived from the Couinaud classification. Subsequently, major hepatectomy was defined as resection of three or more segments. Ultrasonography, computed tomography, and magnetic resonance were performed on all patients. When the radiological diagnosis was uncertain, liver biopsy was performed by the percutaneous route. Radio-guided percutaneous drainage was tried to treat all diagnosed hepatic abscesses. The surgical technique for laparoscopic hepatic resection was determined case by case, in accordance with previously described technical principles. 6,7,18,20-23,27 In general, the procedures were performed with carbon-dioxide-pressure control over the pneumoperitoneum, with a positive pressure of 12 mmhg. A 30-degree laparoscope was used with four or five port sites, depending on the case and in Figure 1. Liver evaluation for intrahepatic Glissonian approach large focal nodular hyperplasia in the left hepatic lobe (segments II-III) Figure 2. Laparoscopic left lobectomy intrahepatic Glissonian approach. Sectioning through hilar structures by means of vascular stapler after two hepatotomy procedures Brasília Med 2012;49(4):

7 ORIGINAL ARTICLE using Ligasure Device (10 mm size, Covidien, US), as shown in Figure 3. More rarely, in two cases of this series, liver transection was done by Ultracision shears (Ethicon-Endosurgery, US). Small vascular or biliary ducts were sealed using ultrasonic devices, while major structures were sealed using metal clips or Hemo-o-lock clips. Portal pedicles and hepatic veins were divided using a linear stapler (Endogia 30 or 45 mm vascular type), in accordance with Gumbs et al. 13 Except for two cases in which the patients presented an abdominal incision due to previous open surgery (one case of right subcostal and one case of median laparotomy), the surgical specimen was resected by means of a Pfannenstiel incision. The surgical specimen was moved into a plastic bag or glove. Abdominal drainage was generally not performed. When necessary, suction drains were used (in three cases). Figure 3. Right hemi-hepatectomy transection of hepatic parenchyma with Ligasure 10 mm results Thirteen laparoscopic hepatectomy procedures were performed to treat benign hepatic lesions, while eleven were performed because of malignant lesions. There were thirteen women and eleven men. The median age was 53 (range: years). Fifteen patients presented solitary lesions, while nine presented multiple lesions. The right hepatic lobe was compromised in thirteen cases, while the left hepatic lobe was compromised in eleven cases. Only two patients presented bilateral lesions (both malignant). The etiology of the lesions were adenoma (n = 4), metastasis (n = 9), hepatocellular carcinoma (n = 2), focal nodular hyperplasia (n = 4), hepatic abscess (n = 2), hemangioma (n = 2), and biliary cystadenoma (n = 1). The main symptoms were pain (n = 10), palpable mass (n = 8), discomfort (n = 7), and early satiety (n = 6). The lesion diameter ranged from 1.8 to 12 cm (mean: 4.96 cm). All patients underwent preoperative radiological investigations through abdominal ultrasound, computed tomography, and nuclear magnetic resonance. These examinations showed that twenty-one patients presented a solid liver tumor (87.5%), while three patients presented a cystic lesion (12.5%). For malignant lesions, PET- Scan was also performed. The tumor markers carcinoembryonic antigen, alpha-fetoprotein, and carbohydrate antigen (CA 19.9) were assayed in all cases. Eight of the twenty-four patients underwent tumor biopsy (by the percutaneous route in six cases, by laparoscopy in two cases). In this series, tumor biopsy allowed us to obtain a certain diagnosis in four cases (50%, i.e. four out of eight biopsies). In twelve patients, the surgical indication was malignant or premalignant disease. There were two cases of hepatocellular carcinoma, three of noncolorectal non-neuroendocrine metastasis, six of colorectal cancer liver metastasis, and one of hepatic cystadenoma. In the non-colorectal non-neuroendocrine metastasis group, the primary origin was the following: kidney = 1, small intestine = 1, pelvic soft tissue sarcoma =1. In the other twelve patients with benign disease, the most common indications were the following: presence of symptoms, hepatic adenoma (diameter > 5 cm), uncertain preoperative diagnosis, or failure of percutaneous treatment of hepatic abscesses. Among the benign solid tumors (n = 10), preoperative typical features of hepatic adenoma, 236 Brasília Med 2012;49(4):

8 Sergio Renato Pais-Costa et al. Laparoscopic hepatectomies focal nodular hyperplasia, and hemangioma were found in almost all of these patients (n = 8). Eight of them presented symptoms such as pain and discomfort. One case presented multiple adenomatosis with three lesions. This patient reported abusive use of anabolic steroids. Uncertain diagnoses were the surgical indication in the case of two patients (focal nodular hyperplasia = 1 and hemangioma = 1). Histological examination confirmed the preoperative diagnosis in all these patients. One case of focal nodular hyperplasia was diagnosed preoperatively, while three cases presented atypical radiological findings. The indication for liver resection in these patients was an uncertain diagnosis (differential diagnosis with hepatocellular carcinoma) in one case and right upper quadrant pain due to a bulky hanging tumor located in the V hepatic segment in the other case. Both cases of hepatic abscesses had been previously unsuccessfully treated by percutaneous drainage. Subsequently, laparoscopic hepatectomy was performed because both lesions presented central locations within the hepatic lobe, with partial destruction of the adjacent liver parenchyma. Two patients who presented bilateral metastasis successfully underwent two-stage laparoscopic hepatectomy. The laparoscopic procedure was completed in 23 patients (95%). One patient who presented a giant hemangioma (10 cm) underwent open conversion due to massive intraoperative bleeding. There were six major hepatectomy procedures and eighteen minor hepatectomy procedures (Figure 5). The distribution of hepatectomies were as follows: right hepatectomy (n = 2), left hepatectomy (n = 4), lateral left segmentectomy or bisegmentectomy II-III (n = 6), right posterior sectionectomy or bisegmentectomy VI-VII (n = 8), bisegmentectomy V-VI (n=1), monosegmentectomy V (n = 2), and monosegmentectomy VI (n = 1). The surgical features of the hepatectomies are shown in Table 1. Twenty hepatic resections were performed by an intra-hepatic Glissonian approach, while four hepatectomies (all of them major hepatectomies) were done through an extra-hepatic Glissonian approach (with dissection of both main hepatic pedicles and the major biliary tree). Two patients required postoperative blood transfusions. Three patients underwent surgical drainage of the liver bed using suction drains. The drains were taken out on the fourth or fifth postoperative day. There was no gas embolism in this series. Table 1. Surgical features results Vascular clamping n (%) 1 (18) Intraoperative blood loss mean (range) 300 ml ( ) Blood transfusion n (%) 2 (18) Duration of surgery mean (range) Weight of the specimen mean (range) n = number of patients 240 min (90-360) 285 g ( ) The mean duration of the operation was 205 minutes. For the initial cases (n = 5), the mean duration of the operation was greater than in the subsequent operations (257 versus 197 min). However, most of the major hepatectomy procedures (80%) were performed in the later cases. There was no mortality in this series. Postoperative complications occurred in two patients who underwent one right hemi-hepatectomy and one left hemi-hepatectomy (8%) (Table 2). One patient presented infectious left lobar pneumonia, which was treated with antibiotics. Another patient presented intraoperative bleeding and underwent open conversion. This patient presented incisional hernia at the postoperative period, which was laparoscopically treated. There was neither biliary leakage nor hepatic insufficiency. There was no reoperation in this series. Oral intake was resumed on the first postoperative day in all but one patient who underwent open conversion. The median hospital stay was four days (range: 2-11 days). All patients but one used low doses of common analgesics such as dipyrone during the postoperative course. One patient used narcotic analgesia during the postoperative course. The median time needed for the patients to return to their Brasília Med 2012;49(4):

9 ORIGINAL ARTICLE daily activities was 13 days (range: 7-40 days). Characteristics of the postoperative course are shown in Table 2. Table 2. Postoperative course The mean follow-up time in this series was 24 months (median: 18 months; range: 4-39 months). All the symptomatic patients achieved complete symptom relief. Among the cancer patients, all but one patient with non-colorectal non-neuroendocrine metastasis (adenocarcinoma of the small intestine) did not experience recurrence. All of them present good quality of life. discussion results Morbidity n (%) 2 (11) Reoperation n (%) 0 Specific liver resection complications* n (%) 1 (5.5) Nonspecific complications n (%) 1 (5.5) Mortality n (%) 0 Hospital stay median (range) 4 d (2-11) Return of normal activities median (range) Oral intake (hours) 13 d (7-30) 6 10 (52) 12 4 (23) 24 3 (17) > 24 1 (7) *Intraoperative bleeding. lobar pneumonia. Laparoscopic hepatectomy is an advance in the continuing development of minimally invasive surgery in general and laparoscopic liver surgery in particular. Advances in expertise related to laparoscopic procedures, ongoing technological advances in laparoscopic devices, and increased patient awareness of the availability of these techniques have created growing interest in the application of these techniques to laparoscopic hepatectomy. 16 The surgical skills required for laparoscopic hepatectomy have evolved in parallel with the adaptation of laparoscopic techniques to procedures in hepatectomy. Hilar dissection, biliary or vascular repair, mobilization of the liver, and transection of the parenchyma are more technically demanding and potentially more dangerous than other laparoscopic procedures that have been previously reported. Anatomical hemi-hepatectomy requires a clear understanding of general liver anatomy, experience in advanced hepatobiliary surgery, and, additionally, the ability to dissect major vascular and biliary structures using a laparoscopic 10,14,16, 21,23 approach. Despite the various obstacles and challenges, laparoscopic hepatectomy presents great advantages over open hepatectomy. The major advantages of laparoscopic hepatectomy are those of all laparoscopic surgical procedures. Laparoscopic hepatectomy causes less tissue damage, and this has been associated with lower levels of postoperative pain, fewer peritoneal adhesions, shorter hospital stay, and an earlier return to daily activities. 3,4,7,11 Moreover, two recently published case-control studies 16,17 and one cohort study 5 have shown that laparoscopic hepatectomy provided lower blood loss, reduced morbidity, fewer overall operative complications and, especially with regard to malignant disease, no significant difference either in tumor recurrence or in long-term survival. 15,16,17,29,30 Furthermore, the cosmetic advantages are excellent when laparoscopic hepatectomy is performed. It is particularly important when performed to treat benign disease. 3,14,24 Earlier resumption of oral intake is also a great advantage, considering that hepatectomy is a major surgical procedure. For these reasons, the laparoscopic approach should be taken into account in the management of both benign and malignant liver disease. 4,5,8,12,16,17,23 According to some authors, 3,11,14,17,23 the use of the laparoscopic route should not modify or broaden the indications for either benign or malignant liver disease. The same principles applied to open 238 Brasília Med 2012;49(4):

10 Sergio Renato Pais-Costa et al. Laparoscopic hepatectomies hepatic surgery must be respected. Therefore, especially in the case of benign disease, it should be reserved for symptomatic lesions, specific complications or even uncertain diagnosis (differential with primary or metastatic neoplasms). Patients should be offered more liberal surgical resection, especially for hepatic adenoma, because of the high risk of rupture and malignant degeneration. 14 Despite the initial skepticism about the use of laparoscopic hepatectomy to treat malignant neoplasms, it is nowadays frequently performed, since this procedure is secure and effective. Some authors 4,11,15-17 have taken the view that laparoscopic hepatectomy is as safe as conventional open hepatectomy. For left lesions, some authors have considered laparoscopic hepatectomy to be the initial approach in reference centers, performed by surgeons with high levels of expertise. 3-5,15,17 Campos et al. 4 recently published a single series of left laparoscopic resections in which the clear advantages of the laparoscopic approach were observed. More recently, in a cohort study that compared laparoscopy and open left lateral segmentectomy, Carswell et al. 5 observed that laparoscopy was superior because there is less need for postoperative opiate analgesia and because postoperative hospital stay is shorter. In this study, it was observed that there was no use of opiates and none of the patients presented complications on the third postoperative day, especially regarding left lateral segmentectomy procedures. It was also observed in this series that the results were similar, without postoperative opiate administration, for all but one patient who underwent open conversion (left hemi-hepatectomy for giant hemangioma). With especial regard to left resections, only one patient presented complications (intraoperative bleeding and incisional hernia). In Brazil, we had previously reported the safety of the left lateral segmentectomy by an intrahepatic approach for treating left side lesions in the liver. 30 In a series of 78 patients, Zhang et al. 24 observed totally successful laparoscopic liver resections, with no conversion to open procedures and only four patients receiving transfusions. In this series, there was one perioperative complication (intraoperative bleeding), and only two patients received transfusions (in a case of major right hepatectomy due to a large cystadenoma of 12 cm in diameter and a case of left hemi-hepatectomy due to giant hemangyoma). Although the rate of conversion to open surgery has ranged from 0 to 15%, 14,23 it depends on the resection type, experience of the team, and volume of the lesion. The present open conversion rate is similar to that found in the literature. Although the initial experiences with right liver resection were technically demanding, some authors 5,16,21,22,27 have taken the view that the laparoscopic approach should be the preferred choice, even for posterior right lesions (segments VI-VII). In this series, despite the fact that it was a small sample, there were more cases of right resections, including two cases of formal right hepatectomy, five cases of posterior right sectionectomy (SVI- VII), two cases of monosegmentectomy of segment V, and one case of segmentectomy of segment VI. The major advantage of laparoscopic hepatectomy for resecting posterior right lesions is that it avoids the large open incision that is generally necessary to access posterior pedicles. 7,27 Right-side hepatic resections are not only technically more difficult, but also present higher conversion rates than left resections do. 11,16,19,23 Laparoscopic hepatectomy for right lesions can be considered feasible and safe, as Cho et al. 7 have shown in a recent study. For the posterior right sectionectomy in this series, an intra-hepatic approach was preferred, as already described in Brazil by Machado et al. 22 Like Machado s series, we reported the high efficacy of this technique for treating posterior lesions in the right lobe. 27 This approach avoids large incisions, which tend to cause pain. Moreover, it is safe and may decrease intraoperative bleeding as seen in this study, in which the five patients who underwent posterior right sectionectomy S received no transfusions and showed minimal intraoperative bleeding. In one of the largest series of 300 minimally invasive liver resections, which were compared with open procedures, Koffron et al. 16 observed that the laparoscopic approach was superior to the open Brasília Med 2012;49(4):

11 ORIGINAL ARTICLE technique. The advantages were related to the duration of the operation, blood loss, transfusion requirement, length of hospital stay, overall operative complications, and local malignant recurrence. These authors concluded that the outcomes from minimally invasive liver resections compared favorably with those from the standard open operation. In a study previously published by the present author 29 on a single series of cases of open hepatectomy due to metastasis (n = 30 cases), in which almost all of the patients were operated by the senior author (Costa SRP), the overall mortality was 3%, while the morbidity rate was 46%. The reoperation rate was 16%, and 44% of the patients received transfusions. The median blood loss was 800 ml. Although it was difficult to compare the outcomes of the laparoscopic series and those of a contemporary open series, given the higher proportion of major hepatic resections (66% vs. 25%) and greater severity of metastatic disease (age, nutritional state, and associated diseases) in the open series, in addition to the lack of a specific statistical test to compare those samples, the laparoscopic series presented some advantages. There was less mortality, morbidity, blood loss, and fewer transfusions and reoperations. In Brazil, a few authors 18-23,25-27 have published studies on laparoscopic hepatectomy. Machado et al. 21 observed both low morbidity and zero mortality in laparoscopic hepatectomy procedures performed due to colorectal cancer liver metastasis, and their results were similar to those found in this series. This has also been observed in more recent studies, in which mortality was generally zero, while general morbidity ranged from 0% to 10%. 3,4,16,17,21,27 However, with regard to right resections, morbidity is proportionally higher than in left resections, as described by Koffron et al., 16 who suggest that right lesions may be more difficult to treat. Cho et al. 7 observed an overall morbidity rate of 28%, when considering only right liver resections. In this series, there was no reoperation, which differs from what some authors had previously reported. 23 However, major hepatectomy only accounted for 25 % (n = 6) of this series, which may have contributed to the low morbidity rate in this study. 7 To date, with regard to malignant disease, studies have suggested that there is no difference between laparoscopic hepatectomy and open hepatectomy in relation to port-site metastasis, free margins, local-systemic recurrence or even survival rates. 11,12, 16,17,21,29-32 However, there have only been a few match-controlled studies, with no ideal level of evidence. Historical series have shown no difference between laparoscopic hepatectomy and open hepatectomy performed on malignant disease. Nevertheless, such findings should be viewed with caution, and new studies need to be conducted in order to answer these unresolved questions. In conclusion, laparoscopic hepatectomy is a safe surgical approach to treating focal hepatic lesions consisting of either benign or malignant disease. In this small series, both zero mortality and low morbidity were associated with low late tumor recurrence. references 1. Gagner M, Rheault M, Duluc JL. Laparoscopic partial hepatectomy for liver tumour [abstract]. Surg Endosc. 1992;6: Azagra JS, Goergen M, Gilbart E, Jacobs D. Laparoscopic anatomical (hepatic) left lateral segmentectomy-technical aspects. Surg Endosc. 1996;10(7): Ardito F, Tayar C, Laurent A, Karoui M, Loriau J, Cherqui D. Laparoscopic liver resection for benign disease. Arch Surg. 2007;142(12): Campos RR, Hernández CM, Conesa AL, Abellán B, Prez PP, Paricio PP. La resección laparoscópica de los segmentos del lóbulo hepático izquierdo debe ser el abordaje inicial en centros con experiencia. Cir Esp. 2009;85(4): Carswell KA, Sagias FG, Murgatroyd B, Rela M, Heaton N, Patel AG. Laparoscopic versus open left lateral segmentectomy. BMC Surg. 2009;9: Cherqui D, Husson E, Hammoud R, Malassagne B, Stéphan F, Bensaid S, et al. Laparoscopic liver resections: a feasibility study in 30 patients. Ann Surg. 2000;232(6): Cho JY, Han HS, Yoon YS, Shin SH. Outcomes of laparoscopic liver resection for lesions located in the right side of the liver. Arch Surg. 2009;144(1): Cugat E, Marco C. Cirugía laparoscópica del hígado. Una opción madura? Cir Esp. 2009;85(4): D Albuquerque LAC, Herman P. Hepatectomia por videolaparoscopia. Realidade? Arq Gastroenterol. 2006;43(3): Dulucq JL, Wintringer P, Stabilini C, Berticelli J, Mahajna A. Laparoscopic liver resections: a single center experience. Surg Endosc. 2005:19(7): Gagner M, Rogula T, Selzer D. Laparoscopic liver resection: benefits and controversies. Surg Clin North Am. 2004;84(2): Gigot JF, Gilneur D, Azagra JS, Goergen M, Ceuterik M, Morino M, et al; Hepatobiliary and Pancreatic Section of the Royal Belgian Society of Surgery and the Belgian Group for Endoscopic 240 Brasília Med 2012;49(4):

12 Sergio Renato Pais-Costa et al. Laparoscopic hepatectomies Surgery. Laparoscopic liver resection for malignant liver tumors: preliminary results of a multicenter European Study. Ann Surg. 2002;236(1): Gumbs AA, Gayet B, Gagner M. Laparoscopic liver resection: when to use the laparoscopic stapler device. HPB (Oxford). 2008;10(4): Herman P, Coelho FF, Lupinacci RM, Perini MV, Machado MAC, D Albuquerque LAC, et al. Ressecções hepáticas por videolaparoscopia. ABCD Arq Bras Cir Dig. 2009;22(4): Koffron AJ, Geller D, Gamblin TC, Abecassis M. Laparoscopic liver surgery: shifting the management of liver tumors. Hepatology. 2006;44(6): Koffron AJ, Auffenberg BS, Kung R, Abecassis M. Evaluation of 300 minimally invasive liver resections at a single institution. Ann Surg. 2007;246(3): Lee KF, Cheung YS, Chong CN, Tsang YY, Ng WW, Ling E, et al. Laparoscopic versus open hepatectomy for liver tumours: a case control study. Hong Kong Med J. 2007;13(6): Machado MA, Makdissi FF, Surjan RC, Herman P, Teixeira AR, Machado MC. Laparoscopic resection of the left liver segments using the intrahepatic Glissonian approach. Surg Endosc. 2009;23(11): Kalil AN, Giovenardi R, Camargo SM. Hepatectomia regrada por videolaparoscopia. Rev Col Bras Cir. 1998;25(4): Machado MAC, Makdissi FF, Surjan RCT, Teixeira ARF, Bacchella T, Machado MCC. Hepatectomia direita por videolaparoscopia. Rev Col Bras Cir. 2007;34(3): Machado MAC, Makdissi FF, Almeida FAR, Luiz-Neto M, Martins ACA, Machado MCC. Hepatectomia laparoscópica no tratamento das metástases hepáticas. Arq Gastroenterol. 2008;45(4): Machado MA, Makdissi FF, Galvão FH, Machado MC. Intrahepatic Glisssonian approach for laparoscopic right segmental liver resections. Am J Surg. 2008;196(4):e Machado MA, Makdissi FF, Herman P, Surjan RC. Intrahepatic Glissonian approach for pure laparoscopic left hemihepatectomy. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2010;20(2): Zhang L, Chen YJ, Shang CZ, Zhang HW, Huang ZJ. Total laparoscopic liver resection in 78 patients. World J Gastroenterol. 2009;15(45): Wiedekher JC, Ekermman M, Kondo W, Silveira FP, Fedrizzi F, Reimann A. Segmentectomia lateral esquerda laparoscópica em hemangioma hepático. Rev Bras Videocir. 2004;2(2): Costa SRP, Araujo SM, Lima AOT, Lobo M. Hemi-hepatectomia esquerda laparoscópica para o abscesso hepático piogênico. Brasília Méd. 2010;48(2): Costa SRP, Araujo SM, Lima AOT, Chartuni ATP. Laparoscopic right posterior sectionectomy for treating hepatic tumors. ABCD Arq Bras Cir Dig. 2010;23(4): Pais-Costa SR, Araújo SM, Lima AOT, Chartuni ATP. Laparoscopic hepatectomy from hepatic tumors. Ann Oncol. 2011;22(Suppl 5): Costa SRP, Horta SH, Henriques AC, Waisberg J, Speranzini MB. Hepatectomia para o tratamento de metástases colorretais e não- -colorretais: análise comparativa em 30 casos operados. Rev Bras Colo-Proctol. 2009;29(2): Pais-Costa SR, Araújo SLM, Lima OAT. Intrahepatic Glissonian approach for laparoscopic left lateral segmentectomy: is it worthwhile? Report on six cases. Bras J Video-Surg. 2011;4(4): Nguyen KV, Geller DA. Is laparoscopic liver resection safe and comparable to open liver resection for hepatocellular carcinoma? Ann Surg Oncol. 2009;16(7): Pilgrim CH, To H, Usatoff V, Evans PM. Laparoscopic hepatectomy is a safe procedure for cancer patients. HPB Oxford). 2009;11(3): Brasília Med 2012;49(4):

13 ORIGINAL ARTICLE Profile of cerebral palsy in a rehabilitation hospital in Brazil liubiana Arantes Araújo and rita de Cássia saldanha de lucena ABsTrACT Objective. To describe the clinical-epidemiological profile of cerebral palsy in 201 individuals who were admitted to a rehabilitation hospital in Brazil between 2001 and Methods. Cross-sectional study using systematically collected data from electronic medical records of children with cerebral palsy. Results. We evaluated 201 children with cerebral palsy, of whom 116 were males. The mean age was 5 years and 5 months. It was found that 26% of mothers had not undergone prenatal monitoring. Its absence has been found to impact the prevalence of spastic cerebral palsy. Bleeding and loss of amniotic fluid were the most frequent antenatal risk factors, and the use of misoprostol was reported by a significant number of mothers. Neonatal events occurred in 63.5%. Thirty percent of them suffered from delivery room resuscitation, 64% had respiratory disorders, and 52% presented jaundice. There was a significant relationship between anoxia and spastic cerebral palsy as well as between jaundice and dyskinetic cerebral palsy. The most common type of cerebral palsy was spastic, and Gross Motor Function classification system level V was predominant. Cognitive delay occurred in 70%, and epilepsy in 42%. School was attended by 44% of the patients. Conclusion. The etiology of cerebral palsy is multifactorial, and its characteristics in this population show peculiarities that are of paramount importance in the development of strategies for prevention and rehabilitation. Key words. Cerebral palsy; classification; epidemiology; etiology; epilepsy. liubiana Arantes Araújo MD, PhD, Pediatric Rehabilitation Center, Sarah Network of Rehabilitation Hospitals, Salvador, Bahia, Brazil rita de Cássia saldanha de lucena MD, Department of Neuropsychiatry, Federal University of Bahia, Salvador, Bahia, Brazil RESUMO Mailing address. Liubiana Arantes de Araújo. Centro de Reabilitação Pediátrica, Rede Sarah de Hospitais de Reabilitação, Av. Tancredo Neves, 2782, Caminho das Árvores, CEP , Salvador, Bahia, Brazil. Telephone: Fax: address. liubiana@ig.com.br Received on October 31, Accepted on December 10, This study received financial support from the Sarah Hospital Network. Conflict of interest: none declared. Perfil da paralisia cerebral em um hospital de reabilitação no Brasil Objetivo. Determinar o perfil clinicoepidemiológico da paralisia cerebral em 201 indivíduos admitidos em um hospital de reabilitação, no Brasil, no período de 2001 a Método. Estudo de corte transversal com descrição de dados coletados em prontuários eletrônicos de pacientes. Resultados. A média de idade foi 5 anos e 5 meses. Dos fatores de risco gestacionais, verificou-se que 26% das mães não realizaram o acompanhamento pré-natal, e a sua ausência mostrou ter relação com o tipo espástico de paralisia cerebral. A hemorragia e a perda de líquido amniótico foram as intercorrências gestacionais mais frequentes, e o 242 Brasília Med 2012;49(4):

14 Liubiana Arantes Araújo at al. Profile of cerebral palsy uso do misoprostol foi admitido por um número relevante de mães. Os fatores pré-natais ocorreram em 63,5%, com necessidade de reanimação em sala de parto em 30% dos casos, distúrbio respiratório precoce em 64% e icterícia em 52%. Observou-se relação significativa da anóxia com a paralisia cerebral espástica e da icterícia com a paralisia cerebral discinética. A classificação da paralisia cerebral mais encontrada foi a espástica. A classificação da Função Motora Grossa mostrou predominância do nível V. O retardo mental ocorreu em 70% e epilepsia em 42% dos indivíduos. Inserção escolar foi descrita em 44% da amostra. Conclusão. A causa da paralisia cerebral é multifatorial, e as características desse distúrbio em cada população evidenciam peculiaridades que são de grande importância para desenvolver estratégias regionais de prevenção e reabilitação. Palavras-chave. Paralisia cerebral; classificação; epidemiologia; etiologia; epilepsia. introduction Cerebral palsy describes a group of permanent disorders involving the development of movement and posture that are attributed to non-progressive disturbances affecting the developing fetal or infant brain. 1 It is often accompanied by disturbances of sensation, cognition, communication, perception, and behavior, as well as by epilepsy. 2 Despite the diverse focus of studies in this field, there is still much to be learned about the clinical and epidemiological factors of this disease, especially in developing countries. Current data on the prevalence of cerebral palsy in Brazil is unknown. Its instances are estimated to be high due to the poor health care provided to pregnant women and newborns in many regions. 3 It has been reported that there are about 17,000 new cases of cerebral palsy each year in Brazil. The main objectives of this study are to determine the clinical and epidemiological profile of cerebral palsy and its main risk factors in individuals admitted to a rehabilitation hospital in Bahia, Brazil. METHOds Participants Between March 2001 and March 2007, individuals at different ages with a diagnosis of cerebral palsy were selected for the above-mentioned study. All of these individuals had been admitted to the Pediatric Rehabilitation Center of the Sarah Hospital in Salvador, Bahia, Brazil. The inclusion criteria consisted of children of both genders, from 2 to16 years old, originally from the state of Bahia, diagnosed with cerebral palsy and whose complete data were available in electronic medical records. The exclusion criteria were patients with other associated diagnoses, like myelomeningocele and genetic syndrome. This research study was approved by the Medical Ethics Commission of the Sarah Network of Rehabilitation Hospitals, Brazil. Informed consent was not necessary because the data were available in electronic medical records. Procedures The protocol for collecting data included the examination of variables such as maternal prenatal care, neonatal information, and postnatal factors. Additionally, we examined the cerebral palsy classification, motor impairment, and associated disorders of each individual. The maternal information that was examined included mother s age, achieved level of education, number of pregnancies, any previous abortions, and a laboratory diagnosis of congenital infections and complications, such as fever, bleeding, drug use, smoking, alcoholism, attempted abortion, loss of fluids, diabetes, hypertension, rash, anemia, urinary tract infection, and genital infection. We also looked at consanguinity between parents, twin pregnancies and birth order, level of prenatal care, and pregnancy ultrasounds. The neonatal variables examined included delivery type (vaginal birth with or without forceps or caesarean section), gestational age, birth weight, Brasília Med 2012;49(4):

15 ORIGINAL ARTICLE Apgar score at both one and five minutes after birth, newborn complications (respiratory disorders, metabolic disorders, infections, jaundice, convulsions, etc), length of hospital stay, and laboratory diagnosis of congenital infections. Cerebral palsy is classified, based on the predominant type of motor impairment, as spastic, dyskinetic, ataxic, hypotonic or mixed. 1 The associated disorders studied were epilepsy (defined as the presence or absence of seizures and the use of antiepileptic drugs) and cognitive delay, measured based on variations in the expected cognitive development for their age group in accordance with Piaget s theories. 4 Other data evaluated included school attendance (at traditional schools, special schools or neither), daily life (degree of independence, in accordance with the child s age), and neuroimages of computerized tomography and magnetic resonance imaging scans. Statistical analysis Information was stored on an ACCESS database and statistically analyzed using SPSS The descriptive statistics used were frequency distribution, central tendency, and dispersion. To compare quantitative variables, the non-parametric Mann-Whitney and Kruskal Wallis tests were implemented; categorical frequency data were analyzed using Yates chi-square test. Fisher s exact test was used to compare proportions between groups. Differences were significant at a level of 5%. results As a whole, 201 children were selected for the study, and 116 of them were males. Of these patients, 27% were from Salvador, the capital of the state of Bahia, and the remainder was from other places within the state. The mean age at the time of hospital admission was 5 years and 5 months (SD 3.38). Regarding the mother s level of education, 31% had completed the first stage of basic education, 12% the second stage, 22% high school, and 3% were not literate. One of the mothers had completed higher education, and the educational information of 29% of the subjects mothers was not available in their medical records. Maternal age during pregnancy was measured in intervals; the mode of maternal age group was years old. Inbreeding of parents was reported in 5% of cases. There was family history of cerebral palsy in 8%, mental retardation in 14%, and epilepsy in 12%. Previous abortions were reported by 30% of mothers, 75% of which were spontaneous. Prenatal care was undergone by 74% of mothers, and tests for congenital infections were positive in 27% of cases. Among the mothers tested during this research study, one had a diagnosis of toxoplasmosis, two of rubella, and three of syphilis. Of the mothers who underwent ultrasounds (68%), hydrocephalus was detected in 6.6%, oligohydramnios in 2%, intrauterine growth retardation in 3.5%, and placental abnormalities in 5.5%. Twin births occurred in 4% of pregnancies. Forty-one percent of the mothers studied had uneventful pregnancies. The remainder experienced risk factors, oftentimes several of them during the same pregnancy. Bleeding was the most frequent complication, occurring in 20.6% of pregnant women with complications (Table 1). Table 1. Antenatal risk factors identified in mothers of patients admitted to the Sarah Hospital-Salvador between March 2001 and March 2007 risk FACTOrs FrEQUENCy % Bleeding Amniotic fluid loss Hypertension Preeclampsia Eclampsia Anemia Urinary tract infection Rash Fever Hyperemesis gravidarum Genital infection Gestational diabetes Misoprostol use Drug use Smoking Alcoholism Abortive tea use Brasília Med 2012;49(4):

16 Liubiana Arantes Araújo at al. Profile of cerebral palsy In 95% of cases, the children were born in a hospital: 75% by vaginal delivery and 25% by caesarian section. The mean gestational age was 36.5 weeks (SD 5.32), and 63% of patients were born at term, 35% preterm, 2% post-term. The mean birth weight was 2700 g (SD 0.9) (Table 2). Hypoxia related data were assessed through the Apgar index. Crying and persistent cyanosis at birth were present in 42% of subjects. Table 2. Birth weight of individuals admitted to the Sarah Hospital-Salvador between March 2001 and March 2007 BirTH weight FrEQUENCy % < 1000 g g g g g > 4000 g Non-related Neonatal complications occurred in 63.5% of patients. The complications were respiratory disorder and the need for oxygen in 64% of patients, jaundice in 52%, and sucking dysfunction in 40% (Table 3). Table 3. Neonatal complications among subjects admitted to the Sarah Hospital-Salvador between March 2001 and March 2007 TyPE OF COMPliCATiON FrEQUENCy % Delivery room resuscitation Respiratory distress and oxygen use Mechanical ventilation 12 CPAP* 6 Halo 5 Unspecified 58 Jaundice Phototherapy 48 Exchange transfusion 3 Physiological 3 Without treatment 12 Sepsis Antibiotic use Convulsions Sucking dysfunction Nuchal chord Hypoglycemia Cardiorespiratory arrest Meconium aspiration *CPAP continuous positive airway pressure. Delivery room resuscitation was necessary in 30% of these cases. The length of hospital stay was 24 hours in 30% of cases, 48 hours in 17%, one week in 17%, two weeks in 11%, three weeks in 7%, and four or more weeks in 10%. Two percent were home births. Postnatal risk factors were identified in only a small number of cases (7%): one case of traumatic brain injury; eight of meningoencephalitis; four of hypoxic-ischemic encephalopathy, as a result of an anesthetic accident; and one of congenital heart disease. After the cerebral palsy cases were classified, the following statistics were found: 77% of the children were spastic, 17% were dyskinetic, 2% were ataxic, 3% were mixed, and there was only one case of hypotonic cerebral palsy. Of the children with spastic cerebral palsy, 23% were quadriplegic, 23% were hemiplegic, 20% were diplegic, 10% were triplegic, and 1% was monoplegic. There was a statistically significant association between antenatal care and the type of spastic cerebral palsy that the patients e elope p o ple o of pre a al e aminations positively correlated with instances of topography hemiplegia (p <0.01). There was a significant correlation between use of misoprostol and occurrence of spastic cerebral palsy (p <0.01). There was a statistically relevant association between prematurity, caesarian section and diplegia (p <0.05). Complications after birth were present in different types of cerebral palsy, but there was a higher than average correlation between presence of complications and dyskinetic cerebral palsy (p <0.01). Regarding neonatal complications, delivery room resuscitation was associated with occurrence of spas c cerebral palsy p a a ce as associated with occurrence of dyskinetic cerebral palsy (p <0.01). It was observed that 30% of subjects were severely impaired and acquired no motor acquisitions. Of these 60 patients, 41 had been diagnosed with spastic tetraplegia, one with spastic diplegia, one with spastic triplegia, two with spastic hemiplegia, 11 with dyskinetic, one with hypotonic, and three with mixed cerebral palsy. Out of the 46 patients with spastic hemiplegia, 33 were able to walk without assistance. Brasília Med 2012;49(4):

17 ORIGINAL ARTICLE Some degree of cognitive delay was found in 70% of subjects, measured against expected cognitive development for their age group in accordance with Piaget s theories. 4 In 44% of cases, the patients attended school. Epilepsy was present in 42% of the patients that had associated spastic cerebral palsy (p <0.03). It was observed that tetraplegia was positively associated with epilepsy (p <0.03) and cognitive delay (p <0.01). Regarding the degree of independence in daily activities, overall assessment showed that 44% fed independently, and 21% dressed themselves and took care of their own hygiene. Most individuals with spastic tetraplegia and dyskinetic cerebral palsy were totally dependent in daily activities, with significant differences (p <0.01) in comparison to other groups. There is positive association between hemiplegia and independent feeding (p <0.01). Computerized tomography scans were performed on 121 patients, and magnetic resonance imaging scans were performed on 9. The results of both methods were grouped, and 83% of patients had abnormal scans. The most frequent abnormalities were cortical atrophy (29%) and leukomalacia (17%) (Table 4). The patients with spastic and dyskinetic cerebral palsy showed more irregularities (p <0.02). Tetraplegia was correlated with cortical atrophy (p <0.02). Table 4. Findings from imaging tests of individuals selected among the cerebral palsy patients admitted to the Hospital Sarah-Salvador between March 2001 and March 2007 NEUrOiMAGiNG FiNdiNGs FrEQUENCy % Normal images Cortical atrophy Periventricular leukomalacia Hydrocephalus VPS* 12 9 Hydrocephalus ex-vacuo Schizencephaly Calcifications 12 9 Asymmetric ventricles 8 6 Abnormal neuronal migration Vascular malformations Porencephaly/encephalomalacia Other malformations 7 5 Others * VPS ventricular-peritoneal shunting. discussion It was observed that admission of children with cerebral palsy occurred late (the mean age was 5 years at admission), which often hinders efforts of rehabilitation. Delays in the detection of cerebral palsy by pediatricians and families and lack of medical attention could both explain this late admission. The majority of the patients mothers had not completed an educational level beyond the first stage of basic education. This relates to the low socioeconomic status of the studied population, as it has been reported in several studies. 5,6 The observed maternal age was lower than that of an average study. 6,7 The high occurrence of young mothers is a result of early sexual activity. Unwanted and unplanned pregnancies may leave these women with little guidance and an absence or delay in prenatal care or may lead them to attempt abortion. Even though 74% of mothers reported that they had received prenatal care, the presence of congenital infections was detected in 27% of cases, and ultrasound examinations during pregnancy were done in 68%. These data highlight the poor quality of care that pregnant women in Brazil receive. We observed a higher prevalence of severe forms of cerebral palsy in pregnant women who lacked proper prenatal care. Many cases of cerebral palsy could be prevented through early detection of risk factors during pregnancy. 8 It was observed that a majority of the mothers experienced complications during pregnancy and experienced several antenatal risk factors for cerebral palsy. Other studies have described gestational hemorrhage, gestational hypertension, and gestational diabetes as common risk factors for cerebral palsy. 7,9 Our study, however, showed gestational diabetes as a rare occurrence, maybe because most of the mothers were young adults. Also, poor prenatal care could have contributed to this deviation, if laboratory tests for detection of gestational diabetes were not carried out. Chorioamnionitis is another known risk factor, 10 but it was absent in our 246 Brasília Med 2012;49(4):

18 Liubiana Arantes Araújo at al. Profile of cerebral palsy sample, perhaps also due to inadequate prenatal care and lack of family history. Misoprostol is a drug that may trigger abortion. 11 Though abortion is an illegal medical procedure in Brazil, the Ministry of Health reports that about 1,400,000 abortions occur each year, many with the aid of misoprostol. 12 This drug is effective only when properly used. When there is improper self-medication, pregnancy is not terminated, and the fetus is exposed to drugs that may cause abnormalities, such as microcephaly, hydrocephaly, and cerebral palsy. 13,14 The topic of abortion is a delicate issue, with emotional and legal implications. Considering that abortion is illegal in Brazil, it is possible that some mothers have used misoprostol and not reported it. Nevertheless, we found a clinically significant correlation between use of misoprostol and spastic cerebral palsy. According to Murphy et al., 15 the rate of caesarian deliveries increases in cases of high-risk delivery such as prematurity, twins or anoxic fetuses. It is possible that the rate of caesarian sections in this study is a result of the low quality of perinatal care, predisposing the newborns to the risk of prolonged labor and hypoxia. However, Scheller and Nelson 16 state that caesarian deliveries do not reduce the risk of cerebral palsy. In this study, the mean gestational age was under 37 weeks, and prematurity was associated with diplegic cerebral palsy. Current published literature describes an increase in the prevalence of cerebral palsy in relation to prematurity and low birth weight. Ancel et al. 17 showed that 1 in every 12 preterm infants develops cerebral palsy. The more premature the infant is, the higher the risk is, with cerebral palsy occurring in 20% of infants born before 27 weeks of gestation, in 12% of infants born between 27 and 28 weeks, in 8% born between 29 and 30 weeks, in 7% born at 31 weeks, and in 4% born at 32 weeks. Stanley 18 showed that cerebral palsy appears in 4% of the newborns weighing less than 2000 g. Although the role of neonatal anoxia was considered very important in cerebral palsy in the past, many current studies question this, noting its association in 6% to 9% of etiologies. 18 In this study, data on hypoxia are described indirectly, and it is possible that it is a consequence of brain immaturity in infants who had already had some kind of perinatal injury. 19 The length of hospital stay was prolonged in a significant number of patients, suggesting neonatal complications in need of special treatment. Current literature shows that brain damage caused by neonatal jaundice can be significantly reduced by early and appropriate treatment. 9 In this study, however, jaundice was identified in 52% of subjects with neonatal risk factors and found to have a statistically significant correlation with dyskinetic cerebral palsy. It is possible that many children did not have access to appropriate treatment because of lack of resources in neonatal units. The classification of cerebral palsy is still subject to discussion and study, due to lack of data uniformity. 1 We try to minimize this problem at the Sarah Hospital by training professionals to use the same classifications. The spastic type was the most prevalent, followed by the dyskinetic and mixed types. This finding is consistent with the literature. 20,21 According to Krigger, 22 two thirds of cerebral palsy patients have mental retardation, and half of them have epilepsy. In our study, similar frequencies were found; 70% had some degree of cognitive delay, and 42% had epilepsy. These disorders correlate with the motor limitations of cerebral palsy, further worsening the quality of life and social implications, as well as increasing expenditures related to treatment. This study showed a statistically significant correlation between epilepsy and spastic cerebral palsy. Epilepsy was also found to be related to quadriplegia. Data from the Brazilian Cerebral Palsy Association showed presence of epilepsy in 27% of patients with dyskinetic cerebral palsy, 31% with diplegia, 67% with hemiplegia, and 56% with tetraplegia. 21 Almost half of the sample attended school. These statistics accurately show the respective severity of these patients cerebral palsy. A study conducted in Brazil 23 showed the percentage of school integration among patients with cerebral palsy to be Brasília Med 2012;49(4):

19 ORIGINAL ARTICLE at around 56.5%. Similar work carried out in Spain by Bringas-Grande et al. 7 showed a much higher percentage, with about 81.2% of the patients integrated. This disparity indicates that Brazil could implement more suitable educational possibilities for students with cerebral palsy. Woodward et al. 24 performed magnetic resonance imaging scans on patients at risk and found a statistically significant relationship between cerebral palsy and the following findings: change in tone and reduction of white matter, cystic abnormalities, dilation of ventricles, delayed myelinization, thinning of callosum corpus, and cortical atrophy. Other authors also describe the correlation between cerebral palsy and cerebellar changes, hydrocephalus, hydranencephaly, lissencephaly, schizencephaly, and calcifications. 25 This study evaluated the results of tests conducted in the hospital, and the results concurred. Cortical atrophy was often found, which is in line with data found in the literature. 7 Brain scan was significantly more irregular among the patients with spastic cerebral palsy, who constituted the most severely compromised group. We found some limitations to the study. The risk factors could not be measured in concrete terms because the clinical data were retrospectively obtained from families and results of laboratory tests and medical reports. It is a clinical-epidemiological study, so no control group was used and it was not possible to measure the temporal presence of etiological factors and cerebral palsy. Nevertheless, the main objective of describing the presence of risk factors and the characteristics of cerebral palsy in this given population was met. There are few studies on the major risk factors for cerebral palsy in more socio-economically deprived populations. The data we used come from studies in developed countries, whose populations are more able to take effective measures for prevention and rehabilitation. The risk factors for cerebral palsy are modifiable in many cases. Many of the complications during the prenatal and perinatal periods described in this paper could be avoided if medical care was introduced. There is a need to create programs for prevention, early detection, and treatment, as well as a need for the continuing education of the health professionals who deal with these patients. references 1. Bax M, Goldstein M, Rosenbaum P, Leviton A, Paneth N, Dan B, et al. Proposed definition and classification of cerebral palsy, April Dev Med Child Neurol. 2005;47(8): Doyle LW; Victorian Infant Collaborative Study Group. Outcome at 5 years of age of children 23 to 27 weeks gestation: refining the prognosis. Pediatrics. 2001;108(1): Edelmuth CE. Pessoas portadoras de deficiência: a realidade brasileira. 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20 Liubiana Arantes Araújo at al. Profile of cerebral palsy 19. Cowan F, Rutherford M, Groenendaal F, Eken P, Mercuri E, Bydder GM, et al. Origin and timing of brain lesions in term infants with neonatal encephalopathy. Lancet. 2003;361(9359): Johnson A. Prevalence and characteristics of children with cerebral palsy in Europe. Dev Med Child Neurol. 2002;44(9): Schwartzam JS. Paralisia cerebral. Rev Arq Bras Paral Cer. 2004;1(1): Krigger KW. Cerebral palsy: an overview. Am Fam Physician. 2006;73(1): Rossi L. Os caminhos e descaminhos da educação da criança com paralisia cerebral: pais - crianças - professores [dissertação]. Brasília: Universidade Sarah de Ciências da Reabilitação; Woodward LJ, Anderson PJ, Austin NC, Howard K, Inder TE. Neonatal MRI to predict neurodevelopmental outcomes in preterm infants. N Engl J Med. 2006;355(7): Bodensteiner JB, Johnsen SD. Magnetic resonance imaging (MRI) findings in children surviving extremely premature delivery and extremely low birthweight with cerebral palsy. J Child Neurol. 2006;21(9): Brasília Med 2012;49(4):

21 ARTIGO ORIGINAL Excesso de peso em idosos residentes em instituições de longa permanência de Goiânia, Goiás sara dienne Carvalho Teixeira, raquel Cristyna Novais de Castro Coutinho, raianna lopes Coelho, stephânia Vilela ribeiro e larissa silva Barbosa resumo Objetivo. Analisar a prevalência de excesso de peso em idosos institucionalizados na cidade de Goiânia, Goiás. Método. Estudo transversal, realizado com idosos de ambos os sexos residentes em cinco instituições de longa permanência para idosos. Por meio de entrevista com aplicação de questionário foram coletados dados demográficos, socioeconômicos e de estilo de vida e aferidas medidas antropométricas. Realizou-se análise descritiva e utilizou-se o teste do qui ao quadrado de Pearson para comparações das proporções. Resultados. Identificou-se excesso de peso em 40,8% das mulheres e 36,4% dos homens. A maioria das mulheres apresentou risco muito aumentado (57,1%) para o perímetro de cintura e aumentado (75,5%) para a relação cintura-quadris, enquanto 34,1% dos homens estavam com risco muito aumentado para o perímetro de cintura e 31,8% com risco aumentado para a relação cintura-quadris. Observou-se também baixo consumo de gordura e fibras em ambos os sexos. Conclusão. A prevalência de excesso de peso em idosos foi alta tanto em mulheres quanto em homens. O aumento da frequência de excesso de peso em ambos os sexos é preocupante e, nesse sentido, a nutrição se destaca como ferramenta fundamental para garantir estado nutricional adequado aos indivíduos idosos e consequentemente minimizar os impactos causados pelo envelhecer ao sistema de saúde. Palavras-chave. Idoso; saúde do idoso; índice de massa corporal; obesidade. sara dienne Carvalho Teixeira graduanda, curso de Nutrição, Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Goiânia, Brasil raquel Cristyna Novais de Castro Coutinho graduanda, curso de Nutrição, Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Goiânia, Brasil raianna lopes Coelho graduanda, curso de Nutrição, Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Goiânia, Brasil stephânia Vilela ribeiro graduanda, curso de Nutrição, Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Goiânia, Brasil larissa silva Barbosa nutricionista, doutora, docente do curso de Nutrição da Pontifícia Universidade Católica de Goiás e nutricionista do Hospital de Urgências de Goiânia, Secretaria de Estado da Saúde, Goiânia, Goiás, Brasil Correspondência: Sara Dienne Carvalho Teixeira Vaz. Rua 402 n. 500, bloco 17, ap. 503, Condomínio Recanto Praças Residenciais, Setor Negrão de Lima, CEP, Goiânia-GO. Telefone: ABSTRACT internet: sdiennect@hotmail.com. Recebido em Aceito em As autoras declaram não haver potencial conflito de interesses.. Overweight in elderly residents of long-term health care institutions of Goiânia, Goiás Objetive. To analyze the prevalence of overweight in institutionalized seniors in the city of Goiânia, Goiás, Brazil. Methods. This was a cross-sectional study which included male and female residents of long-term health care institutions. Demographic, socioeconomic and lifestyle data were collected by means of an interview and 250 Brasília Med 2012;49(4):

22 Sara Dienne Carvalho Teixeira e cols. Excesso de peso em idosos questionnaire; anthropometric measurements were taken. A descriptive analysis was conducted and the Pearson chisquare test was used for comparisons of proportions. Results. Overweight was identified in 40.8% of the women and 36.4% of the men. Most women (57.1%) had a very high risk for waist circumference and a high risk for waist-hip ratio (75.5%), while 34.1% of the men had a very high risk for waist circumference and 31.8% had a high risk for waist-hip ratio. Fat and fiber consumption was low for both genders. Conclusion. The prevalence of overweight in seniors was high for both men and women. Increase in overweight is a matter of concern. Therefore, nutrition is a fundamental tool for guaranteeing an adequate nutritional status for elderly individuals and, consequently, minimizing the impact of aging on the health system. Key words. Elderly; aging health; body mass index; obesity. introdução Os países em desenvolvimento apresentaram, nas últimas décadas, declínio em taxas de mortalidade e fertilidade com a consequente diminuição do número de jovens na população, aumentando assim o número de idosos, promovendo a base demográfica para o envelhecimento real da população.¹ A esperança de vida ao nascer do brasileiro chegou aos 72,1 anos.² Segundo estimativas mais recentes, a população idosa representa 10% da população total do Estado de Goiás e de Goiânia, sua capital, acompanha a tendência nacional.² Devido ao aumento na longevidade e às dificuldades socioeconômicas e culturais envolvendo idosos e seus cuidadores, bem como o comprometimento da saúde do idoso e os conflitos familiares, cresce a demanda por instituições de longa permanência (ILPs).¹ Paralelamente às modificações ocorridas no perfil demográfico e epidemiológico da população brasileira, observam-se mudanças no cenário nutricional em que se registram declínio acentuado da frequência da desnutrição e aumento significativo da prevalência de excesso de peso, características marcantes da transição nutricional brasileira ocorrida a partir da década de 70.³ A obesidade e o sobrepeso são disfunções orgânicas em situações prevalentes nos dias de hoje, e várias desordens na saúde têm sido correlacionadas com o ganho de peso em excesso. No idoso, a obesidade está associada com hipertensão arterial, diabetes melito, aumento da resistência à insulina, dislipidemias, osteoartrose e muitas outras enfermidades, além do declínio funcional. A obesidade na população de idosos pode ser explicada pelo sedentarismo, características gerais da alimentação como excesso de lipídios e excesso de alimentos hipercalóricos. A maior gravidade do excesso de peso no sexo feminino pode ser decorrente do aumento da massa adiposa e das alterações hormonais específicas do sexo. 3 Atualmente há mais de 1,6 bilhão de idosos portadores de sobrepeso em todo o mundo e pelo menos quatrocentos milhões desses são obesos. 4 Segundo resultados do Vigitel (Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas) obtidos de 27 cidades brasileiras, a prevalência de obesidade em indivíduos com 65 anos ou mais foi 16,5%, sendo 11,2% em homens e 20,5% em mulheres. 5 Em estudo realizado com população residente em Goiânia, por meio do Sistema Municipal de Monitoramento de Fatores de Risco para Doenças não Transmissíveis bem como por entrevistas telefônicas (Simtel), a prevalência de excesso de peso em indivíduos com 65 anos ou mais foi 43%. 6 Diante do exposto, faz-se necessário conhecer a situação de excesso de peso da população idosa e ainda aspectos de saúde e hábitos alimentares associados a essa afecção. Dessa forma, torna-se possível contribuir no monitoramento e vigilância do excesso de peso no idoso e demais condições de saúde, a fim de subsidiar políticas de saúde mais específicas para esse grupo populacional, bem como no desenvolvimento de estratégias de promoção e manutenção da saúde para retardar o aparecimento de doenças associadas a esse distúrbio. Brasília Med 2012;49(4):

23 ARTIGO ORIGINAL O objetivo deste estudo foi analisar as características socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida e a prevalência de excesso de peso em idosos institucionalizados na cidade de Goiânia, Goiás. MéTOdO Caracteriza-se por estudo transversal, realizado em idosos residentes em cinco ILPIs de Goiânia-Goiás. Para a seleção da amostra considerou-se toda a população idosa residente em cada uma dessas instituições, totalizada em 125 idosos e que atendessem aos seguintes critérios de inclusão: ter idade igual ou superior a 60 anos etários de ambos os sexos; ser residente em uma das ILPIs; ser capaz de ficar em pé e ou deambular para permitir a coleta de dados antropométricos; ser capaz de assinar (ou seu responsável) o termo de consentimento livre e esclarecido. Os dados foram coletados no período de fevereiro a outubro de 2010, e os entrevistadores foram devidamente treinados para realizarem a entrevista e execução das medidas antropométricas. A coleta de dados foi realizada nas próprias instituições por meio de entrevistas com aplicação de um questionário pré-codificado, contendo questões sociodemográficas e econômicas, como idade, cor da pele, estado civil, escolaridade e renda (IBGE, 2000) 7 e questões relacionadas ao estilo de vida tabagismo, consumo de bebidas alcoólicas e hábitos alimentares. Foram ainda aferidas medidas antropométricas (peso, altura, perímetro da cintura e dos quadris) no momento da entrevista. Para a avaliação do consumo alimentar foi aplicado o Questionário de Frequência Alimentar Simplificado (QFAS) de Block, 8 adaptado por Rodrigues. 9 Esse questionário foi desenvolvido com base nos dados de consumo alimentar de adultos que participaram do National Health and Nutrition Examination Survey II (NHANES II). Ele avalia os indicadores de consumo dietético especificamente em relação às gorduras e fibras alimentares. A escolha desse instrumento levou em consideração sua praticidade e rápida aplicação, podendo ser preenchido em cerca de cinco minutos. 9 A avaliação do consumo de gorduras e fibras foi realizada com base em escores relativos à frequência de consumo e, para cada frequência de consumo, foi estabelecido um peso, o qual foi multiplicado pelo número de vezes que o indivíduo assinalou a mesma frequência. Assim, foram somados os valores totais e determinado o escore tanto para o consumo de gordura como para fibras alimentares. Com base na pontuação da frequência de consumo, os índices foram identificados. Para gorduras, escore acima de 25 representou consumo alto ou muito alto; escore de 22 a 24, consumo relativamente alto, e escore igual a 21 ou menos, consumo mínimo ou baixo. Para fibras, escore igual a 20 ou mais significou consumo regular ou adequado e escore igual a 19 e menos, baixo consumo. Os instrumentos usados para a coleta de dados antropométricos foram: balança digital Tanita com capacidade para 150 kg para registro do peso e, para aferição da estatura, fita métrica, com extensão de dois metros e largura de dois centímetros, um esquadro de madeira e um fio de prumo. Os perímetros de cintura e de quadris foram aferidos com fita flexível e inextensível com 1,5 metro de comprimento e 7 milímetros de largura. O peso foi registrado em quilograma, a estatura foi aferida com uma fita métrica aderida a uma parede sem rodapé e um esquadro de madeira com ângulos retos, que foi posicionado acima da cabeça do indivíduo. O fio de prumo foi colocado acima da fita métrica e utilizado para verificar a posição correta da fita na parede. A pesagem e a aferição da altura foram realizadas em acordo com a técnica preconizada por Gordon e colaboradores. 10 Para fins de análise foi considerada a média das duas medidas peso e altura. A partir da obtenção do peso e da altura foi calculado o índice de massa corporal, e o critério de classificação para o diagnóstico de excesso de peso foi o ponto de corte maior ou igual a 27 kg/m 2, conforme proposto por Lipschitz e colaboradores, 11 que leva em consideração as mudanças na composição corporal decorrentes do envelhecimento. 252 Brasília Med 2012;49(4):

24 Sara Dienne Carvalho Teixeira e cols. Excesso de peso em idosos As medidas do perímetro da cintura e dos quadris foram feitas segundo a padronização de Callaway e colaboradores. 12 Para o perímetro da cintura a medida foi realizada utilizando-se o ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca. Os valores de referência considerados como risco aumentado e muito aumentado de complicações metabólicas relacionados com a obesidade foram: para homens de 94 a 102 cm (aumentado) e > 102 cm (muito aumentado); e para mulheres, de 80 a 88 cm (aumentado) e > 88 cm (muito aumentado). Para a relação cintura-quadris os pontos de corte em relação ao risco de obesidade foram: acima de 1 (sexo masculino) e acima de 0,85 (sexo feminino). 12 Para a construção do banco de dados utilizou-se o programa Excel e, para a análise estatística, o programa STATA/SE versão 8.0. Os resultados foram expressos em frequências absolutas e relativas. Utilizou-se o teste do qui ao quadrado de Pearson para comparações das proporções. Todos os sujeitos foram previamente informados sobre os objetivos da pesquisa e os procedimentos que seriam realizados. O termo de consentimento livre e esclarecido foi assinado pelo idoso ou seu representante. O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa do Hospital de Urgências de Goiânia (processo n.º ) e da Superintendência Leide das Neves Ferreira (processo n.º ). Tabela 1. Distribuição de 93 idosos institucionalizados segundo as variáveis socioeconômicas, demográficas e de hábitos de vida Sexo VAriáVEis n % Feminino 49 52,7 Masculino 44 47,3 Faixa etária (anos) 60 a a Igual ou superior a Cor Branco(a) 62 66,7 Pardo(a) ou preto(a) 31 33,3 Estado civil Casado(a) 15 16,1 Solteiro(a) 20 21,5 Separado(a) ou divorciado(a) Viúvo(a) ou outra situação 31 33,4 Anos de estudo* Sem instrução ou com menos de um ano 22 36,1 1 a ,5 Superior a ,4 Renda mensal per capita (salários mínimos) Inferior a 1 3 3,2 resultados Participaram do estudo 93 idosos residentes em cinco instituições de longa permanência para idosos. Previamente foram excluídos 32 (25,6%) idosos que não preencheram os critérios de inclusão. A idade média da amostra foi 75,1 ± 9,4 anos. Como apresentado na tabela 1, 52,6% foram do sexo feminino, com predominância de idosos da faixa etária de 70 a 79 anos (43%) e de cor branca (66,7%). Observou-se que, na maioria, os idosos estavam separados ou divorciados (29%) ou viúvos (33,4%). Em relação aos anos de estudo, 47,5% dos sujeitos tinham de 1 a 7 anos. Quanto à renda per Igual ou superior a ,8 Tabagismo Não fumante 48 51,6 Ex-fumante 20 21,5 Fumante 25 26,9 Ingestão de álcool Não 87 93,5 Sim 6 6,5 Prática de atividade física Não 73 70,5 Sim 20 21,5 *Dados ausentes em 32 indivíduos. Brasília Med 2012;49(4):

25 ARTIGO ORIGINAL capita, em 96,8% da amostra correspondeu a um ou mais salário mínimo. No que se refere às variáveis de estilo de vida, 51,6% dos idosos relataram nunca ter fumado e 26,9% eram fumantes; 93,5% deles não ingeriam álcool e 70,5% eram sedentários. A figura mostra o estado nutricional da amostra pelo índice de massa corporal segundo o sexo. Observouse que 14,3% das mulheres apresentavam baixo peso, e 40,8% tinham excesso de peso. Para o sexo masculino, 29,5% dos idosos apresentavam baixo peso e 36,4% tinham excesso de peso. Porém, não houve diferença significativa entre os sexos (p = 0,22). Percentagem ,3 29,5 44,9 34,1 40,8 36,4 Baixo peso Eutrofia Excesso de peso Mulheres Homens Figura. Estado nutricional medido pelo índice de massa corporal de 93 idosos; p = 0,22 (diferença entre os sexos) Na tabela 2, são apresentados o perímetro da cintura e a relação cintura-quadris da amostra. Quanto ao risco para doenças metabólicas de acordo com o perímetro abdominal, 79,6% das mulheres e 47,7% dos homens apresentaram perímetro aumentado ou muito aumentado. Essa diferença foi significativa (p = 0,003). Quanto à relação cintura-quadris, 75,5% das mulheres e 31,8% dos homens tinham valores significativamente aumentados (p < 0,001). Tabela 2. Perímetro da cintura e relação cintura-quadris de 93 idosos institucionalizados segundo o sexo VAriáVEis MUlHErEs n (%) HOMENs n (%) VAlOr P Perímetro da cintura 0,003 Normal 10 (20,4) 23 (52,3) Aumentada* 11 (22,5) 6 (13,6) Muito aumentada* 28 (57,1) 15 (34,1) Relação cintura-quadris < 0,001 Normal 12 (24,5) 30 (68,2) Aumentada 37 (75,5) 14 (31,8) *Risco de complicações metabólicas. Risco de obesidade. A tabela 3 mostra que 20,4% dos idosos tinham consumo de gorduras alto ou muito alto, em que 18,3% foram mulheres e 22,7%, homens. A maioria das mulheres (71,4%) e dos homens (81,8%) apresentou baixo consumo de fibras. Não houve, porém, diferença estatisticamente significativa entre os sexos com relação ao consumo de gorduras (p = 0,32) e de fibras (p = 0,52). Tabela 3. Consumo de gorduras e fibras por idosos institucionalizados segundo o sexo Gorduras n (%) VAriáVEis AMOsTrA n = 93 FEMiNiNO n = 49 MAsCUliNO n = 44 VAlOr P Consumo mínimo ou baixo 74 (79,6) 40 (81,6) 34 (77,3) 0,32 Consumo relativamente alto 15 (16,1) 6 (12,2) 9 (20,4) Consumo alto ou muito alto 4 (4,3) 3 (6,1) 1 (2,3) Fibras n (%) 0,52 Consumo regular ou adequado 22 (26,7) 14 (28,6) 8 (18,2) Baixo consumo 71 (76,3) 35 (71,4) 36 (81,8) 254 Brasília Med 2012;49(4):

26 Sara Dienne Carvalho Teixeira e cols. Excesso de peso em idosos discussão No presente estudo, houve predomínio do sexo feminino, o que corrobora os achados de outros autores, assim como observado por Tavares & Anjos 14 que, ao analisarem a situação nutricional da população idosa brasileira com base nos dados da Pesquisa Nacional sobre Saúde e Nutrição (PNSN) também encontraram predomínio do sexo feminino (52,6%), indicando que os dados condizem com o número absoluto de mulheres idosas no País quando confrontados com o de homens 15 Na presente investigação, houve maior predominância da faixa etária de 70 a 79 anos, diferindo dos resultados de estudo sobre perfil de idosos, em que 53% deles tinham idade abaixo de 70 anos 17 e de pesquisa na Região Sudoeste, em que 58% dos idosos tinham menos de 70 anos etários. 18 Há que se destacar, no entanto, o maior crescimento relativo da faixa etária dos 70 a 79 anos, quando comparados os últimos censos demográficos realizados. 2 No presente estudo, aproximadamente dois terços dos idosos entrevistados referiram ser brancos, uma vez que a população de estudo teve predominância branca, corroborando os achados de outros autores, 19 que encontraram frequência de idosos brancos em 83% da amostra. Ressalta-se que a maioria dos idosos vivia sem cônjuge e 33,4% dos idosos eram viúvos. Em estudo realizado com idosos mais velhos de Encruzilhada do Sul-RS, observou-se que 62% dos idosos eram viúvos. 20 A viuvez para o idoso pode levar a situação de isolamento, menor preocupação com a saúde e pode influenciar negativa mente a capacidade funcional. 21 Morar sozinho mostra-se como fator de proteção contra o comprometimento da capacidade funcional, demons trando com isso que um idoso que consegue morar sozinho mostra ser independente e autônomo. Morar sozinho não significa um problema em si, já que pode ser uma opção ou uma possível condição. O morar só pode representar consequência de melhor capacidade funcional e menor necessidade de vigilância dos familiares. Contudo, pode propiciar riscos e represen tar causa de moléstias, especialmente porque pode haver menor vigilância da família. 22 De acordo com dados do IBGE, em 2002, o Brasil tinha 12,1% dos idosos morando sozinhos, 24,8% moravam com filhos ou parentes, 24,9% viviam com seus cônjuges, mas sem filhos, e 37,9% moravam com os cônjuges e com filhos ou com ou tros parentes. 23 Quanto à escolaridade, na presente investigação, observou-se que 36,1% dos idosos eram analfabetos ou tinham menos de um ano de estudo, o que corrobora os achados de Ramos 18 35% dos idosos da Região Sudoeste eram analfabetos, de Feliciano e colaboradores 24 (56%) e de Piccini e colaboradores 25 (34%). No presente estudo, a maioria dos idosos tinha renda per capita igual ou superior a um salário mínimo. Dados semelhantes foram encontrados em estudo realizado com idosos de Porto Alegre 19 e com idosos de baixa renda no interior de São Paulo, 24 em que a maioria também recebia mais de um salário mínimo. No que se refere aos hábitos de vida, identificou-se maior prevalência de idosos que nunca fumaram e, em estudo realizado com idosos de baixa renda no Município de São Carlos, em São Paulo, apenas 37,7% dos idosos nunca haviam fumado. 24 Quanto à ingestão de bebidas alcoólicas, o presente estudo revelou que a maioria dos idosos não fazia uso de bebidas alcoólicas, o que corrobora os achados do estudo realizado com idosos do Município de São Carlos, onde 80,4% dos idosos também não faziam uso de bebidas alcoólicas. 24 Na presente investigação, praticamente três quartos dos idosos não praticavam nenhum tipo de atividade física, indo esse fato ao encontro de outros estudos. 24,26 Observou-se maior frequência de excesso de peso entre os idosos, principalmente nas mulheres. Resultados semelhantes foram encontrados por outros pesquisadores, 27 em que 33,2% das mulheres apresentaram excesso de peso. Foi também observada maior frequência de obesidade entre as mulheres idosas em relação aos homens idosos. 28 Como possível explicação tem-se o aspecto biológico, pois as mulheres tendem a acumular gor dura subcutânea e a perdem em idades mais avançadas em comparação com os homens. Além disso, a menopausa é acompanhada por aumento de peso e adiposidade. 28 Convém destacar que 25,6% dos Brasília Med 2012;49(4):

27 ARTIGO ORIGINAL idosos eram acamados ou incapazes de deambular e foram excluídos do estudo, fato que pode sugerir uma subestimativa da frequência de excesso de peso na amostra. Quanto às alterações não saudáveis do perímetro da cintura e da relação cintura-quadris de idosos institucionalizados, observou-se que um pouco mais da metade das mulheres apresentou risco muito aumentado de complicações metabólicas de acordo com o perímetro da cintura. Risco aumentado de obesidade segundo a relação cintura-quadris ocorreu em três quartos das mulheres. Quanto aos homens, praticamente um terço deles apresentou risco muito aumentado de complicações metabólicas de acordo com o perímetro abdominal. Resultado semelhante foi observado com risco aumentado de obesidade de acordo com a relação cintura-quadris. Em estudo realizado com idosos do Rio de Janeiro, 28 também foi observada maior proporção de inadequação entre as mulheres do que entre os homens, tanto para a relação cintura-quadris como para o perímetro da cintura. Maior centralização da gordura entre as mulheres também foi observada por outros autores. 29,30 Quanto ao consumo de fibras e gorduras, observou- -se que, em pouco mais de três quartos dos idosos, esse consumo foi baixo, corroborando os achados de outro estudo. 31 O consumo de fibras também foi baixo na amostra, semelhante aos resultados encontrados por outros autores. 32,33 Salvo e Gimeno, 34 ao verificar a reprodutibilidade e validade do Questionário de Consumo de Alimentos (QFCA) em população adulta com excesso de peso, observaram que os indivíduos de forma geral relatam consumo de dietas hipergordurosas e que 59,5% da população era obesa. A ingestão adequada de nutrientes tem sido apontada como indicador importante do estado de saúde dos indivíduos idosos, assim como fator de proteção no desenvolvimento de doenças crônicas. É bem documentado o papel deletério do baixo consumo de frutas, verduras e legumes em contribuir para o aumento da prevalência de doenças crônicas não transmissíveis, inclusive excesso de peso. Por outro lado, pelas limitações existentes em qualquer método de avaliação do consumo alimentar, é recomendável a utilização de mais de um método e a interpretação destes que busque maior número de possibilidades. 35 Em conclusão, apesar de a amostra deste estudo ser institucionalizada e, portanto, ter características diferentes da população não institucionalizada, observaram-se resultados semelhantes aos estudos já realizados com população idosa, sejam eles de base populacional ou não. O excesso de peso tem recebido crescente importância pela sua alta prevalência e por representar fator de risco de ocorrência de numerosas doenças. Assim, necessita-se de maior atenção, principalmente na população idosa, pois essas pessoas têm menos sucesso no tratamento. 36 Nesse contexto, a nutrição se destaca como ferramenta fundamental para garantir estado nutricional adequado aos indivíduos idosos e, consequentemente, minimizar os impactos causados pelo envelhecer ao sistema de saúde. Dessa forma, a nutrição bem orientada contribui para prevenir o aparecimento de doenças, principalmente as doenças crônicas não transmissíveis, também para reduzir os recursos destinados ao tratamento desses agravos nessa população. Agradecimentos. Aos idosos, como objeto do estudo, pela atenção dispensada. referências 1. Carvalho JAM, Garcia RA. O envelhecimento da população brasileira: um enfoque demográfico. Cad Saúde Pública. 2003;19(3): IBGE. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Estimativas populacionais para os municípios brasileiros em 2010 [acesso 12 set 2012] Disponível em: 3. Marques APO, Arruda IKG, Leal MCC, Espírito Santo ACG. Envelhecimento, obesidade e consumo alimentar em idosos. Rev Bras Geriatr Gerontol. 2007;10(2): World Health Organization. Envelhecimento ativo: uma política de saúde/world Health Organization; tradução Suzana Gontijo. Brasília: Organização Pan-Americana da Saúde; p. 5. Brasil. Ministério da Saúde. Guia alimentar para a população brasileira: promovendo a alimentação saudável. Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Coordenação-Geral da Política de Alimentação e Nutrição. Série A. Normas e Manuais Técnicos. Brasília: Ministério da Saúde; p. 6. Peixoto SV, Firmo JOA, Lima-Costa MF. Condições de saúde e tabagismo entre idosos residentes em duas comunidades brasileiras (Projetos Bambuí e Belo Horizonte). Cad Saúde Pública. 2008;22(9): Brasília Med 2012;49(4):

28 Sara Dienne Carvalho Teixeira e cols. Excesso de peso em idosos 7. IBGE. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Diretoria de Pesquisas, Coordenação de População e Indicadores Sociais. Estimativas por métodos demográficos. Censos demográficos de 1970 a Thompson FE, Byers T. Dietary assessment resource manual. J Nutr. 1994;124(11 Suppl):2245S-317S. 9. Rodrigues TFF. Avaliação nutricional e risco cardiovascular em executivos submetidos a check up em hospital privado município de São Paulo [dissertação]. São Paulo: Faculdade de Saúde Pública, Universidade de São Paulo; Gordon CC, Chumlea WC, Roche AF. Stature, recumbent length, and weight. In: Lohman TG, Roche AF, Martorell R, eds. Antropometric standardization reference manual. Champaign, Illinois: Human Kinetics Books; p Lipschitz DA. Screening for nutritional status in the elderly. Prim Care. 1994;21(1): Callaway CW, Chumlea WC, Bouchard C, Himes JH, Lohman TG, Martin AD, et al. Circumferences. In: Lohman TG, Roche AF, Martorell R, eds. Anthropometric standardization reference manual. Champaign, Illinois: Human Kinetics Books; p Lima-Costa MF, Barreto SM, Giatti L, Uchoa E. Desigualdade social e saúde entre idosos brasileiros: um estudo baseado na Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios. Cad Saúde Pública. 2003;19(3): Tavares EL, Anjos LA. Perfil antropométrico da população idosa brasileira: resultados da pesquisa nacional sobre saúde e nutrição. Cad Saúde Pública. 1999;15(4): Santos SR, Santos IBC, Fernandes MGM, Henriques MERM. Qualidade de vida do idoso na comunidade: aplicação da Escala de Flanagan. Rev Latino-Am Enfermagem. 2002;10(6): Lima-Costa MF, Barreto SM, Giatti L. Condições de saúde, capacidade funcional, uso de serviços de saúde e gastos com medicamentos da população idosa brasileira: um estudo descritivo baseado na Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílio. Cad Saúde Pública. 2003;19(3): Coelho Filho JM, Ramos LR. 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29 ARTIGO DE REVISÃO Comunicação entre profissionais de saúde e pessoas em tratamento de câncer Márcia Aparecida Padovan Otani e Nelson Filice de Barros resumo Introdução. O câncer causa importantes mudanças na vida das pessoas e essas precisam de mais cuidados e comunicação adequada para lidar com as dificuldades impostas pela doença. Objetivo. Esta revisão da literatura tem como objetivo identificar e analisar os estudos que avaliam a eficácia das estratégias utilizadas para melhorar a comunicação entre profissionais de saúde e pacientes com câncer. Método. Foi realizada a busca nas bases PubMed e Lilacs (Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde). Resultados. Foram analisados dezoito artigos que preencheram os critérios estabelecidos para essa revisão. Dentre os nove estudos que avaliam treinamentos para profissionais de saúde, a maioria (88%) constata que a intervenção é eficaz. Somente dois estudos não constatam resultados positivos em relação à diminuição da ansiedade dos pacientes e ao aumento da satisfação das enfermeiras. As intervenções com pacientes são avaliadas em seis estudos, sendo a maioria (66%) efetiva e as demais consideradas positivas na medida em que contribuíram para melhorar a comunicação dos pacientes em algum aspecto. Conclusão. Esta revisão revela a importância da comunicação como um aspecto essencial no cuidado às pessoas com câncer e os autores destacam a necessidade de implementar estratégias que favoreçam melhoria da qualidade da comunicação. Além disso, recomendam a aplicação prática das evidências disponíveis e o desenvolvimento de pesquisas que possam trazer novos dados e perspectivas no processo de comunicação com pacientes com câncer. Márcia Aparecida Padovan Otani enfermeira, mestre, professora da Faculdade de Medicina de Marília (Famema), doutoranda do Programa de Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, São Paulo, Brasil Nelson Filice de Barros cientista social, doutor, professor do Departamento de Saúde Coletiva, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, São Paulo, Brasil Correspondência. Márcia Aparecida Padovan Otani. Rua Luiz Padilha de Oliveira n.º 285, Bairro Flândria, CEP , Pompeia, São Paulo. internet: mm-otani@famema.br Recebido em Aceito em Os autores declaram não haver potencial conflito de interesses. Palavras-chave. Câncer; comunicação; relação profissional-paciente; oncologia. ABSTRACT Communication between healthcare professionals and individuals undergoing cancer treatment Introduction. Cancer brings important changes to the lives of patients; therefore, they need more care and attention. In addition, there should be clear communication between healthcare professionals and patients for them to deal with the difficulties imposed by the disease. Objective. This literature review aims at identifying and analyzing the studies that evaluate the effectiveness of the strategies used to improve the communication between healthcare professionals and cancer patients. 258 Brasília Med 2012;49(4):

30 Márcia Aparecida Padovan Otani e col. Comunicação em câncer Methods. We searched the databases PubMed and Lilacs (Latin American and Caribbean Literature on Health Sciences). Results. Eighteen articles that met the criteria for this review were analyzed. Among the nine studies that evaluated communication skills training for health professionals, 88% showed that the intervention is effective. Only two studies do not yield positive results in relation to patients stress reduction and increase of nurses satisfaction. Patient interventions are evaluated in six studies; most of them (66%) were effective. The others were considered positive to the extent that they contributed to improve patients communication in some aspect. Conclusions. This review shows the importance of communication as an essential aspect in the care of cancer patients. The authors highlight the need to implement strategies that improve the quality of communication. In addition, they recommend the application of evidencebased practices and the development of research that may reveal new data and perspectives about the communication process between healthcare professionals and cancer patients. Key words. Cancer; communication; professional-patient relationship; oncology. introdução Os profissionais da saúde têm como base do seu trabalho as relações interpessoais, e a maneira como desenvolvem o cuidado está diretamente relacionada à sua habilidade de comunicação. Atualmente, embora exista vasta produção bibliográfica sobre a comunicação profissional de saúde- -paciente, a discussão e a reflexão crítica sobre o tema é, ainda, pouco oportunizada e enfatizada tanto nos cursos de formação profissional, quanto na prática dos serviços de saúde. As transformações que ocorreram na medicina nas últimas décadas trouxeram importantes avanços para o diagnóstico e a terapêutica, mas, trouxeram também, o uso excessivo dos exames complementares, a segmentação do paciente em órgãos e funções, o intervencionismo exagerado, a iatrogenia e a desatenção com os aspectos psicossociais da pessoa que adoece. 1 Com as recentes mudanças demográficas e epidemiológicas da população brasileira, caracterizadas pelo envelhecimento e pelo aumento das doenças crônico-degenerativas, como o câncer, a população passa a demandar cuidados de longa duração e, consequentemente, a necessidade de contato mais duradouro com os profissionais de saúde. No contexto do cuidado em saúde, entende-se que o processo de comunicação deve ser terapêutico e eficaz. A comunicação terapêutica é conceituada como a habilidade do profissional de saúde em utilizar seu conhecimento sobre comunicação para ajudar a pessoa a enfrentar seus problemas, conviver com os outros, ajustar-se ao que não pode ser modificado e superar dificuldades para sua autorrealização. 2 Por meio da comunicação eficaz, os profissionais de saúde podem possibilitar ao doente e à sua família o entendimento e o enfrentamento dos problemas, assim como a percepção de seu papel como sujeito ativo no processo do cuidado. 3 Segundo relatório da Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC) e a Organização Mundial da Saúde, o impacto global do câncer mais que dobrou em trinta anos. 4 No Brasil, as estimativas para o ano 2012, válidas também para o ano 2013, são de casos novos de câncer, inclusos os casos de pele não melanoma, o tipo mais incidente em ambos os sexos com 134 mil casos novos, seguido de câncer de próstata com 60 mil, de mama feminina com 53 mil, de cólon e reto com 30 mil, de pulmão com 27 mil, de estômago com 20 mil e de colo do útero com 18 mil. 5 Os números mostram o impacto do câncer em todo o mundo e a necessidade de refletir sobre os diversos aspectos e buscar estratégias para melhorar o atendimento às pessoas que dele necessitam. O câncer causa importantes mudanças na vida das pessoas. Em decorrência disso, precisam de mais cuidados e informações adequadas para entender e lidar com as mudanças impostas pela doença. Nesse contexto, Brasília Med 2012;49(4):

31 ARTIGO DE REVISÃO o papel da comunicação é fundamental, e o cuidado não é eficaz se não houver comunicação adequada. A comunicação profissional de saúde-paciente na área de oncologia é complexa e exige que os profissionais sejam preparados por meio de formação contínua desde a graduação, 6 além do uso de estratégias junto aos pacientes e familiares com a finalidade de facilitar o processo de comunicação. O objetivo desta revisão é identificar e avaliar a eficácia das estratégias aplicadas para melhorar a comunicação entre profissionais de saúde e pacientes com câncer. MéTOdO Foi realizada a busca nas bases de dados PubMed e Lilacs (Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde), com uso dos seguintes descritores: physician-patient relations, professional-patient relations, patient, neoplasms, cancer e communication. Os critérios para inclusão dos artigos foram: a) a utilização de alguma estratégia ou algum instrumento para melhorar a comunicação, incluindo-se as intervenções com pacientes, treinamentos para profissionais de saúde e estratégias relacionadas ao processo de trabalho; b) artigos publicados em periódicos no período de janeiro de 2008 a dezembro de 2012, nos idiomas português, inglês e espanhol. Foram encontrados 165 estudos, sendo 69 estudos empíricos. Após a leitura dos títulos e resumos, foram selecionados para análise dezoito artigos que preencheram os critérios estabelecidos para esta revisão. O acesso aos artigos deu-se por meio do Centro Latino Americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde/Bireme, do Portal Capes, do Programa de Comutação Bibliográfica (Comut) e da internet. A partir da segunda leitura, buscou-se caracterizar cada estudo, com identificação do país em que foi realizado, a profissão do primeiro autor, os objetivos, o tipo de estudo e os principais resultados, bem como as tendências e as questões trazidas pelos autores no conjunto dos estudos. resultados Os estudos foram realizados por enfermeiros e médicos de sete diferentes países, com maior concentração da discussão nos Estados Unidos (55%), seguida do Japão (11%). Os demais países em que os estudos foram realizados foram Bélgica, Canadá, Dinamarca, Holanda, Reino Unido e Brasil. As publicações ocorreram em doze diferentes periódicos que não se restringem à área de oncologia ou de comunicação. Os dois periódicos com maior número de publicações foram o Patient Education and Counseling, com cinco artigos publicados (28%), e o Psycho-Oncology com a publicação de três artigos (17%). Quanto ao delineamento dos estudos, a maioria (72%) consiste em estudo randomizado controlado, e os instrumentos mais empregados para a coleta de dados foram entrevista (61%), seguida de questionário (11%), observação (17%) e grupo focal (11%). Para a análise, os estudos foram agrupados de acordo com seus objetivos, sendo identificados nove artigos em que se avaliaram treinamentos em habilidades de comunicação para profissionais de saúde, 7-15 seis artigos nos quais se avaliaram a eficácia das intervenções com enfermos, dois com análise da eficácia do material informativo 22,23 e, em um dos artigos, foi avaliado o uso de roteiro para identificação de problemas psicossociais. 24 Estudos sobre treinamentos em habilidades de comunicação para profissionais de saúde no cuidado aos pacientes com câncer Dos nove artigos que tratam sobre treinamentos em habilidades de comunicação para profissionais de saúde, sete são estudos randomizados controlados 7-11,13,14 e dois são estudos de campo, em que os sujeitos participantes foram avaliados antes e depois do treinamento. 12,15 Quanto aos sujeitos dessas pesquisas, duas foram realizadas com médicos, 11,14 duas, com profissionais de saúde, 12,15 uma, com enfermeiras, 7 uma, com pacientes 8 e três durante a interação profissional de saúde e paciente, seja na 260 Brasília Med 2012;49(4):

32 Márcia Aparecida Padovan Otani e col. Comunicação em câncer consulta de enfermagem, 9,10 seja na consulta médica e de enfermagem. 13 Os treinamentos para profissionais de saúde tiveram como objetivos principais: melhorar a habilidade de comunicação em cuidados paliativos e pacientes com câncer, 7 melhorar a habilidade para lidar com o estresse dos pacientes 8-10 e com a ansiedade dos pacientes e familiares, 11 melhorar a participação na interação com os pacientes 12,13,15 e avaliar o impacto de um programa de internet sobre comunicação clinicamente relevante. 14 Foram usadas várias estratégias na condução dos treinamentos, como abordagem teórica sobre o tema, prática, dramatização e discussão sobre a prática profissional. Para avaliação dos treinamentos, os autores usaram diversos instrumentos, alguns validados anteriormente em outras pesquisas. Fukui e colaboradores 8,9 realizaram o treinamento com base no modelo proposto por Baile e colaboradores. 25 Depois, as enfermeiras dos grupos de intervenção e de controle realizaram consultas aos pacientes em três momentos diferentes no dia em que receberam o diagnóstico, uma semana e um mês depois. Um dos estudos 8 foi avaliado mediante a aplicação de escalas Scale Analog Visual e Hospital Anxiety and Depression Scale e os resultados não evidenciaram diferença estatisticamente significativa. Entretanto, os autores concluíram que o treinamento favoreceu a melhora na comunicação das enfermeiras ao demonstrarem maior iniciativa para detectar estresse nos pacientes. No outro estudo, 9 os autores utilizaram a Mental Adjustment to Cancer e a Hospital Anxiety and Depression Scale. Obteve-se o resultado de diminuição de estresse psicológico nos pacientes que receberam apoio das enfermeiras que completaram o programa de treinamento. Rask e colaboradores 10 desenvolveram um programa de treinamento de 33 horas, avaliado por enfermeiras e pacientes por meio de seis instrumentos: Nurse-Patient-Relationship Inventory, Brief Mood Scale, Cancer Behavior Inventory, Hospital Anxiety and Depression Scale, EORTC QLQ-C30 e entrevista com variáveis demográficas e questões abertas. O programa é fornecido pela Danish Medical Association e baseado no modelo do Psychological Medicine Group. Os resultados mostram que o treinamento não está associado à melhora dos resultados das enfermeiras e dos pacientes. Wilkinson e colaboradores 7 encontraram evidências de mudanças no comportamento das enfermeiras, avaliando-as antes e depois do programa de treinamento oferecido pelo Programme for Senior Health Care Professionals in Cancer Care, acreditado pelo Royal College of Nursing. A habilidade de comunicação foi aprimorada e mostrou melhora nos níveis de confidência das enfermeiras. Houve maior satisfação dos enfermos e esses mostraram um estado emocional geral mais positivo. Todavia, não houve evidência de que o programa de treinamento tenha impacto nos níveis de ansiedade dos doentes. Do mesmo modo, os resultados do estudo de Lienard e colaboradores 11 mostraram que os programas avaliados não tiveram impacto na diminuição da ansiedade dos assistidos e seus parentes. Esses autores avaliaram um programa de treinamento básico e um programa consolidado com momentos de prática para lidar com a ansiedade de pacientes e parentes durante a consulta médica, utilizando-se como instrumento a Hospital Anxiety and Depression Scale e o Satate Trait Anxiet Inventory-State. Outros estudos também apontam resultados positivos do treinamento com profissionais de assistência aos doentes. Jones e colaboradores 12 afirmam que o curso melhora a participação dos profissionais de oncologia na interação com os pacientes. A intervenção descrita por Heyn e colaboradores 13 se mostrou eficaz para os pacientes expressarem mais suas dúvidas e preocupações, embora os autores admitam que ela deveria ser acompanhada do treinamento em habilidades de comunicação para os médicos, a fim de melhorar as respostas centradas nos pacientes, visto que, nas consultas de enfermagem, surgiram mais dúvidas e preocupações, e o tipo de respostas foram significativamente diferentes entre enfermeiros e médicos. De modo semelhante, o estudo de Roter e colaboradores 14 mostrou que o programa educacional favorece a atuação dos médicos na elaboração da história clínica com mais detalhes. No entanto, Brasília Med 2012;49(4):

33 ARTIGO DE REVISÃO aplicaram menos o estilo de comunicação e intervenção centrado no paciente, necessitando-se de maior atenção para esse fato. Sargeant e colaboradores 15 realizaram workshops com profissionais de saúde e, embora a maioria dos participantes não tenha se sentido confortável com a dramatização de suas habilidades perante os outros, os testes pré e pós-intervenção mostraram significativa melhora da habilidade de comunicação. A avaliação feita três meses depois mostrou que a grande maioria dos participantes teve participação ativa e maior discussão interativa com outros profissionais, reflexão pessoal sobre comunicação no local de trabalho (92%) e mudanças positivas na comunicação com os doentes (87%). Estudos de avaliação de intervenções com pacientes Smith e colaboradores 17 indicam que os conceitos errôneos sobre a dor e a comunicação entre profissional e paciente são dois fatores que influenciam a qualidade que um paciente recebe no cuidado da dor. A intervenção descrita neste estudo consiste em acompanhamento de doze semanas, em que foram empregados vários instrumentos validados para avaliar aspectos como dor, seu controle e suas barreiras, participação do doente nas consultas, estresse, satisfação com o cuidado e a qualidade de vida. Os resultados evidenciam que o estilo de comunicação, caracterizado pela sinceridade e pela responsabilidade, pode melhorar os resultados obtidos com os pacientes. O estudo de Sheppard e colaboradores 18 é parte de uma pesquisa mais abrangente. Nesta, os autores descrevem uma intervenção com entrevistas em profundidade, com abordagem da história pessoal, treinamento em habilidade de comunicação e apoio nas decisões. Os resultados positivos relatados pelas pacientes serão novamente testados por meio de estudo randomizado. Cabe destacar aqui que, dos seis artigos sobre intervenções com pacientes, apenas este não se caracteriza como estudo randomizado controlado. Mishel e colaboradores 16 descrevem a intervenção em que discutem as habilidades de comunicação, utilizando-se de anotações de questões seguidas de informações atuais, um DVD (disco digital versátil) e quatro telefonemas para demonstrar as habilidades de comunicação e estratégias a utilizar. Concluem que a experiência foi eficaz, na medida em que melhorou o conhecimento, desenvolveu habilidades para resolver problemas e de comunicação. No estudo de Street e colaboradores, 19 os pacientes do grupo de intervenção receberam uma cópia do guia de orientação e educação personalizada para controle de dor, e o grupo de controle recebeu o guia de cuidado usual. A participação geral em ambos os grupos não foi diferente, mas os doentes do grupo de intervenção fizeram mais perguntas, foram mais assertivos e expressaram mais as preocupações com a dor. Os autores concluem que a intervenção fornece fundamentos conceituais sobre o tema e desenvolve competência em comunicação para os pacientes, mas destacam que a comunicação no encontro com o médico é influenciada por fatores diversos, que operam independentemente do enfermo ou da intervenção. Utilizando-se a entrevista por telefone e um instrumento validado para avaliar as preocupações dos pacientes e estimulá-los a falar com seu oncologista, Shields e colaboradores 20 concluem que esse tipo de intervenção é eficaz para melhorar a habilidade de gerenciar as consequências da doença e seu tratamento. A intervenção descrita por Rowland e colaboradores 21 trata de problemas comuns nas mulheres com câncer de mama, como imagem corporal, função sexual e comunicação com o parceiro, e foi desenvolvida durante seis semanas, com duas horas de reuniões semanais, por meio de grupo focal. A intervenção não mostrou diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo de controle, embora tenha evidenciado melhora no relacionamento e comunicação com o parceiro, bem como na satisfação sexual das mulheres. 262 Brasília Med 2012;49(4):

34 Márcia Aparecida Padovan Otani e col. Comunicação em câncer Estudos de avaliação de instrumentos para melhorar a comunicação entre profissionais de saúde e pacientes com câncer Os estudos incluídos nesta revisão, com a finalidade de avaliar instrumentos para melhorar a comunicação entre profissionais de saúde e pacientes com câncer foram três e obtiveram resultados positivos. O Sistema de Relatório Clínico, descrito por DuBenske e colaboradores 22 e implantado para auxiliar na troca de informações e melhorar a comunicação entre médicos, pacientes e familiares, obteve como resultados a melhora da visita clínica e maior envolvimento dos cuidadores. Diante do desejo de maior informação e necessidade de privacidade, o uso desse instrumento limita-se a um determinado número de pacientes. O estudo randomizado para avaliar a eficácia do uso do Screening Inventory of Psychosocial Problems em pacientes com câncer em tratamento radioterápico, realizado por Braeken e colaboradores 24 mostrou-se eficaz no reconhecimento e tratamento precoce de problemas psicossociais, melhor comunicação entre profissionais e destes com pacientes e cuidadores. Também o estudo de Salles e colaboradores, 23 para validação de material informativo, destinados a familiares de crianças em tratamento quimioterápico teve sua avaliação positiva e informações esclarecedoras para maioria dos entrevistados. Além disso, sugestões foram acrescentadas no material pelos participantes. discussão A compreensão das necessidades de informações das pessoas com câncer e a capacidade de comunicar-se efetivamente deve ser preocupação dos profissionais que assistem doentes. No entanto, a literatura aponta que, nem sempre a comunicação profissional de saúde-paciente resulta em satisfação e resultados positivos para os pacientes e, em geral, os autores destacam a necessidade de implementar estratégias que favoreçam melhoria da qualidade da comunicação. De acordo com Sheppard e colaboradores 18 a maioria dos doentes tem problemas de comunicação com os profissionais e se sentem despreparados para discutir sobre o tratamento. Compreendendo que a qualidade do tratamento de indivíduos com câncer depende da interação e boa comunicação entre profissionais de saúde e pacientes, as intervenções com pacientes que visam a aprimorar o processo de comunicação são essenciais no sentido de auxiliá- -los nesse momento de fragilidade e prepará-los para melhor comunicação e enfrentamento da doença. A maioria dos estudos nos quais se avaliaram as intervenções com pacientes teve resultados positivos, e mesmo aquelas que não apresentaram diferença estatisticamente significativa na análise dos dados, 19,21 foram consideradas pelos autores como eficazes na medida em que contribuíram para gerenciar as dúvidas, melhorar o conhecimento e habilidades dos pacientes em resolver problemas, 16,17 melhorar a interação com os profissionais, com maior participação nas decisões, melhorar a habilidade de comunicação 18 e maior controle da dor, 19 gerenciar as consequências da doença e do tratamento e favorecer mudanças nos estados de ansiedade, depressão e medos, 20 além de melhorar a comunicação e o relacionamento com o parceiro. 21 Os estudos que abordam os programas de treinamento para profissionais apresentam várias modalidades que variam em relação à duração e ao conteúdo. Destacam-se aqui dois estudos 8,9 em que foi aplicado o modelo desenvolvido por Baile e colaboradores, 25 um modelo também incentivado pelo Ministério da Saúde do Brasil, por meio do Instituto Nacional do Câncer, em parceria com a Sociedade Beneficente Israelita Albert Einstein no desenvolvimento do Projeto de Atenção ao Vínculo e Qualificação da Comunicação em situações difíceis da Atenção Oncológica. O propósito deste projeto é auxiliar os profissionais de saúde envolvidos no cuidado de pessoas com câncer. Inclui a formação de grupos para discussão sobre experiências em situações difíceis enfrentadas pelos profissionais na comunicação com os pacientes, o incentivo à utilização do protocolo Spikes e o enfoque interdisciplinar no cuidado em saúde. 26 De acordo com Baile e colaboradores, 25 o significado da sigla Spikes representa os seis passos a serem seguidos na comunicação com pacientes: 1) Brasília Med 2012;49(4):

35 ARTIGO DE REVISÃO S setting up the interview (estabelecer preparação para a entrevista); 2) P perception: assessing the patient s perception of the illness (percepção da doença); 3) I invitation: obtaining an invitation by the patient to disclose information (convite para revelar a informação); 4) K knowledge: giving knowledge and information to the patient (conhecimento); 5) E emotions; addressing the patient s emotions with empathic responses (emoções com respostas empáticas); 6) S strategy and summary (esclarecer estratégias). A preocupação com os programas de treinamento para profissionais de saúde que lidam com pacientes com câncer é justificada pelos dados de morbimortalidade e grau de comprometimento físico, psicológico e social causados pela doença e, em decorrência disso, esses também precisam de cuidados para manter sua integridade e suas estratégias para minimizar o sofrimento diante das situações enfrentadas no dia-a-dia com pacientes. Parker e colaboradores 27 reforçam essa ideia e destacam como essencial o treinamento de estudantes de medicina e profissionais sobre fundamentos éticos da prática e a relação médico-paciente, com ênfase no desenvolvimento do relacionamento empático e consciência das dificuldades dos doentes para compreenderem as informações após o trauma do diagnóstico de câncer. A metodologia empregada nos estudos é adequada, porém, tornam-se evidentes as limitações das pesquisas, principalmente em relação ao tamanho da amostra nos estudos com pacientes. Os autores relatam dificuldade de captar pacientes, 21 o fato de que a pequena amostra pode não ser representativa e que a forma de seleção dos pacientes pode limitar a generalização dos resultados. 19 Embora o período de publicações para esta revisão seja curto, é significativo o número de estudos internacionais que apresentam propostas de intervenção com pacientes, programas de treinamento aos profissionais de saúde, além de protocolos com a finalidade de melhorar a comunicação com os pacientes com câncer. Esse dado revela a preocupação dos profissionais de saúde e a busca pela melhor qualidade do cuidado e da comunicação com pessoas em tratamento do câncer. Observa-se que houve somente um estudo dessa natureza realizado no Brasil, dado esse que é reforçado na revisão de literatura feita por Cristo e Araújo 6 ao afirmarem que há escassez de estudos com propostas de intervenção para reduzir as dificuldades de comunicação. Além das intervenções e treinamentos discutidos nos estudos desta revisão, Diefenbach e colaboradores 28 descrevem intervenções multidisciplinares direcionadas aos pacientes, profissionais e intervenção multimídia. Fornecem exemplos de outras intervenções direcionadas aos pacientes, como: a) o PACE (apresentar, perguntar, checar e expressar), cuja finalidade é melhorar a adesão dos pacientes ao tratamento e comunicação com médicos; b) intervenções direcionadas aos profissionais como o programa de treinamento Oncotalk; c) intervenções multimídia, como o Sistema de Educação Interativa sobre Próstata, criado para facilitar o entendimento dos pacientes sobre as opções de tratamento após o diagnóstico de câncer de próstata. Observa-se que dentre os estudos analisados há vários em que os sujeitos participantes são mulheres com câncer de mama. Tal fato justifica-se pela alta incidência da doença, as alterações físicas e psicológicas e sociais que causa na vida das mulheres e por permanecer, ainda, com elevada taxa de letalidade. 5 Chama à atenção o grande número de estudos realizados por enfermeiros, o que revela a ascensão dessa profissão e seu envolvimento no mundo da pesquisa e do trabalho. Esta revisão revela a importância da comunicação como um aspecto essencial no cuidado às pessoas com câncer e constata efetividade na maioria dos estudos analisados. Em concordância com a afirmação de Walling e colaboradores 29 de que muitas comprovações não são ainda incorporadas na prática oncológica, recomenda-se a aplicação prática das evidências disponíveis pelos profissionais que atuam na área de oncologia, assim como o desenvolvimento de pesquisas e instrumentos de avaliação que possam trazer novos dados e novas 264 Brasília Med 2012;49(4):

36 Márcia Aparecida Padovan Otani e col. Comunicação em câncer perspectivas no processo de comunicação com pacientes com câncer. Em reforço ao exposto, a necessidade de pesquisas sobre comunicação e câncer foi identificada pelos diretores dos centros de câncer do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos como foco de pesquisas futuras, para aumentar o conhecimento da população sobre o câncer. Os tópicos para agenda dos pesquisadores são: pesquisas para conscientização da prevenção e detecção precoce, melhora da precisão e uso da ciência com divulgação na mídia nacional e criação de base de evidências para programas e instrumentos que possam fortalecer a comunicação em saúde. 28 CONsidErAÇÕEs FiNAis Os resultados desta revisão revelam que os estudos analisados são convergentes no que diz respeito à complexidade do tema, necessidade de preparo dos profissionais de saúde e intervenções com pacientes e familiares para desenvolver a habilidade de comunicação. As divergências identificadas referem-se, principalmente, à eficácia dos instrumentos aplicados nas intervenções com pacientes e nos treinamentos realizados com profissionais de saúde. Apesar de alguns estudos apresentarem resultados negativos em relação à eficácia da intervenção, os autores não questionam a relevância dos programas de treinamento em habilidades de comunicação para profissionais de saúde no cuidado ao paciente com câncer. Um aspecto não discutido na literatura analisada refere-se ao treinamento das habilidades de comunicação durante os cursos de formação dos profissionais da área da saúde. O processo de comunicação entre profissional de saúde e paciente está diretamente relacionado à sensibilidade do profissional e é no período de formação que deve ser iniciado o treinamento desse tema. O processo de comunicação é crucial no tratamento do câncer, embora na prática se observe que, nem sempre, os profissionais de assistência a doentes estão atentos à importância da comunicação e aos aspectos que interferem negativamente na interação com os pacientes e famílias. A literatura mostra que o modo como esses profissionais se comunicam pode resultar em maior sofrimento e levar a resultados negativos aos assistidos. Nesse sentido, torna-se relevante o conhecimento e a divulgação das evidências existentes, além de investimento em novas pesquisas com diferentes abordagens metodológicas, sejam elas com pacientes e familiares, seja com profissionais de saúde, que possam contribuir para melhorar a comunicação na área de oncologia. referências 1. Ayres JRCM. Cuidado e reconstrução das práticas de Saúde. Interface (Botucatu). 2004,8(14) [acesso 25 set 2012]. Disponível em: scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s &ln g=en&nrm=iso. 2. Araújo MMT, Silva MJP, Puggina ACG. A comunicação não- -verbal enquanto fator iatrogênico. Rev Esc Enferm USP. 2007;41(3): Silva MJP. A comunicação tem remédio: a comunicação nas relações interpessoais em saúde. 4ª ed. São Paulo: Loyola; Boyle P, Levin B. World Cancer Report International Agency for Research on Cancer. Lyon: World Health Organization; 2009 [acesso 22 abr 2011]. Disponível em: 5. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional do Câncer. Estimativa 2012: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: Inca; p [acesso 14 abr 2012]. Disponível em: gov.br/estimativa/ Cristo LM, Araújo TC. Comunicação e oncologia: levantamento de estudos brasileiros. Brasília Méd. 2011;48(1): Wilkinson S, Perry R, Blanchard K, Linsell L. Effectiveness of a three-day communication skills course in changing nurses communication skills with cancer/palliative care patients: a randomized controlled trial. Palliat Med. 2008;22(4): Fukui S, Ogawa K, Ohtsuka M, Fukui N. A randomized study assessing the efficacy of communication skill training on patients psychology distress and coping: nurses communication with patients just after being diagnosed with cancer. Cancer. 2008;113(6): Fukui S, Ogawa K, Ohtsuka M, Fukui N. Effect of communication skills training on nurses detection of patients distress and related factors after cancer diagnosis: a randomized study. Psychooncology. 2009;18(11): Rask MT, Jensen ML, Andersen J, Zachariae R. Effects of an intervention aimed at improving nurse-patient communication in oncology outpatient clinic. Cancer Nurs. 2009;32(1):E Lienard A, Merckaert I, Libert Y, Delveux N, Marchal S, Boniver J, et al. Factors that influence cancer patients and relatives anxiety following a three-person medical consultation: impact of a communication skills training program for physicians. Psychooncology. 2008;17(5): Jones JM, Papadakos J, Bennett C, Blacker S, Catton P, Harth T, et al. Maximizing your Patient Education Skills (MPES): a multi- -site evaluation of an innovative patient education skills training Brasília Med 2012;49(4):

37 ARTIGO DE REVISÃO course for oncology health care professionals. Patient Educ Couns. 2011;84(2): Heyn L, Ruland CM, Finset A. Effects of an interactive tailored patient assessment tool on eliciting and responding to cancer patients cues and concerns in clinical consultations with physicians and nurses. Patient Educ Couns. 2012;86(2): Roter DL, Edelman E, Larson S, McNellis R, Erby L, Massa M, et al. Effects of online genetics education on physician assistent interviewing skills. JAAPA. 2012;25(8):34,36-8, Sargeant J, McLeod T, Murray A. An interprofessional approach to teaching communication skills. J Contin Educ Health Prof. 2011;31(4): Mishel MH, Germino BB, Lin L, Pruthi RS, Wallen EM, Crandell J, et al. Managing uncertainty about treatment decision making in early stage prostate cancer: a randomized clinical trial. Patient Educ Couns. 2009;77(3): Smith MY, DuHamel KN, Egert J, Winkel G. Impact of a brief intervention on patient communication and barriers to pain management: results from a randomized controlled trial. Patient Educ Couns. 2010;81(1): Sheppard VB, Williams KP, Harrison TM, Jennings Y, Lucas W, Stephen J, et al. Development of decision-support intervention for black women with breast cancer. Psychooncology. 2010;19(1): Street RL Jr, Slee C, Kalauokalani DK, Dean DE, Tancredi DJ, Kravitz RL. Improving physician-patient communication about cancer pain with a tailored education-coaching intervention. Patient Educ Couns. 2010;80(1): Shields CG, Ziner KW, Bourff SA, Schilling K, Zhao Q, Monahan P, et al. An intervention to improve communication between breast cancer survivors and their physicians. J Psychosoc Oncol. 2010;28(6): Rowland JH, Meyerowitz BE, Crespi CM, Leedham B, Desmond K, Belin TR, et al. Addressing intimacy and partner communication after breast cancer: a randomized controlled group intervention. Breast Cancer Res Treat. 2009;118(1): DuBenske LL, Chih MY, Dinauer S, Gustafson DH, Cleary JF. Development and implementation of a clinician reporting system for advanced stage cancer: initial lessons learned. J Am Med Inform Assoc. 2008;15(5): Salles PS, Castro RCBR. Validação de material informativo a pacientes em tratamento quimioterápico e aos seus familiares. Rev Esc Enferm USP. 2010;44(1): Braeken AP, Lechner L, van Gils FC, Houben RM, Eekers D, Ambergen T, et al. The effectiveness of the Screening Inventory of Psychosocial Problems (SIPP) in cancer patients treated with radiotherapy: design of a cluster randomized controlled trial. BMC Cancer. 2009;9: Baile WF, Buckman R, Lenzi R, Glober G, Beale EA, Kudelka AP. SPIKES-A six-step protocol for delivering bad news: application to the patient with cancer. Oncologist. 2000;5(4): Brasil. Instituto Nacional de Câncer. Coordenação Geral de Gestão Assistencial. Coordenação de Educação. Comunicação de notícias difíceis: compartilhando desafios na atenção à saúde [Internet]. Rio de Janeiro: Instituto Nacional do Câncer; 2010 [acesso 10 dez 2011]. Disponível em: comunicando_noticias_dificeis.pdf. 27. Parker AP, Aaron J, Baile WF. Breast cancer: unique communication challenges and strategies to address them. Breast J. 2009;15(1): Diefenbach M, Turner G, Carpenter KM, Sheldon LK, Mustian KM, Gerend MA, et al. Cancer and patient-physician communication. J Health Commun. 2009;14(Suppl 1):S Walling A, Lorenz KA, Dy SM, Naeim A, Sanati H, Asch SM, et al. Evidence-based recommendations for information and care planning in cancer care. J Clin Oncol. 2008;26(23): Brasília Med 2012;49(4):

38 ArTiGO de revisão influência de excipientes farmacêuticos em reações adversas a medicamentos Ana Carolina Fernandes Araujo e Maria de Fátima Borin resumo Excipientes são substâncias adicionadas às formulações farmacêuticas, excluindo-se os fármacos, e têm a função de garantir a estabilidade e as propriedades biofarmacêuticas dos medicamentos, além de melhorarem as características organolépticas e, assim, a aceitação dos medicamentos pelos pacientes. Porém, diversos estudos têm demonstrado que esses compostos não estão isentos do risco de causar reações adversas. O objetivo deste estudo é abordar algumas das reações adversas já descritas para excipientes comumente utilizados na indústria farmacêutica. Observa-se que o aspartame e a sacarina estão relacionados ao aparecimento de tipos de câncer, como linfomas e hiperplasias do urotélio em ratos, respectivamente. O sorbitol e a lactose podem produzir reações no trato gastrointestinal, como diarreia e flatulências e, assim, dificultar a absorção do fármaco. O cloreto de benzalcônio, muito utilizado em formulações oculares e descongestionantes nasais, pode causar prolongada broncoconstrição e o aumento progressivo de lesões córneas. Já o corante amarelo de tartrazina e os parabenos, por serem estruturalmente semelhantes ao ácido acetilsalicílico, estão relacionados a reações de hipersensibilidade, pois pessoas sensíveis a esse fármaco também podem apresentar reações alérgicas a tais excipientes. Em conclusão, apesar de conceitualmente inertes, não existe ausência de risco comprovada na utilização de adjuvantes farmacêuticos. Apesar de alguns estudos apresentarem resultados controversos com relação à promoção de efeitos adversos relacionada à utilização de alguns excipientes, pode-se concluir que, quando possível, a adição desses compostos deve limitar-se à estritamente necessária para manter a qualidade do medicamento e a função do fármaco, para evitar possíveis reações adversas. Ana Carolina Fernandes Araujo farmacêutica clínica e industrial, especialista em Vigilância Sanitária pela Universidade Católica de Goiás, mestranda do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil Maria de Fátima Borin farmacêutica industrial, doutora em Ciências Farmacêuticas pela Universidade de São Paulo, professora do Curso de Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil Correspondência. Ana Carolina Fernandes Araujo. Faculdade de Ciências da Saúde, sala B1-146/10, Universidade de Brasília, Campus Universitário Darcy Ribeiro, Asa Norte, CEP Telefone: (61) internet: anacarolinaaraujo@gmail.com Recebido em Aceito em As autoras declaram não haver potencial conflito de interesses. Palavras-chave. Excipientes; medicamentos; reações adversas; hipersensibilidade. ABSTRACT Influence of pharmaceutical excipients on adverse reactions to drugs Excipients are substances added to pharmaceutical formulations, with the exclusion of drugs, which have the function of guaranteeing the stability and biopharmaceutical properties of the drug, in addition to improving its organoleptic characteristics and, thus, acceptance of the medication by patients. However, several studies have shown that these compounds may cause adverse reactions. The objective of this study is to discuss the Brasília Med 2012;49(4):

39 ARTIGO DE REVISÃO adverse effects caused by excipients commonly used by the pharmaceutical industry. It is possible to notice that aspartame and saccharin are associated with the onset of cancers, such as lymphomas and hyperplastic urothelium in rats, respectively. Sorbitol and lactose may produce reactions in the gastrointestinal tract such as diarrhea and flatulence and, thereby, hinder drug absorption. Benzalkonium chloride, often used in ocular formulations and nasal decongestants, can cause prolonged bronchoconstriction and a progressive increase in corneal injury. Because they are structurally similar to aspirin, the yellow dye tartrazine and parabens are associated with hypersensitivity reactions, as individuals sensitive to this drug may also have allergic reactions to these excipients. In conclusion, although conceptually inert, we cannot rule out the risks associated with the use of pharmaceutical adjuvants. Even though some studies have presented conflicting results regarding the adverse effects caused by the use of certain excipients, it is possible to conclude that the use of these compounds must be limited to that strictly necessary. This way,the quality of the product and the function of the drug are maintained and possible adverse reactions are avoided. Key words. Excipients; drugs; adverse reactions; hypersensitivity. introdução Os excipientes são substâncias, por definição, destituídas de poder terapêutico, usadas para assegurar a estabilidade, a eficácia e as propriedades físicoquímicas, farmacológicas e organolépticas dos produtos farmacêuticos. 1 São dotados de diversas funções, como solubilizar, suspender, espessar, diluir, emulsificar, estabilizar, colorir, flavorizar entre outras. 2 Essas substâncias podem ser classificadas em três tipos de acordo com a origem: 1) animal, como a gelatina e a lactose; 2) vegetal, como a celulose e os açúcares; 3) sintéticos, como o polietilenoglicol, polissorbatos e povidona. 3 Os excipientes são materiais quimicamente heterogêneos, podendo ser moléculas muito simples ou misturas de complexos naturais, sintéticos ou semissintéticos. 3,4 Da mesma forma que os fármacos, os excipientes possuem propriedades termodinâmicas próprias e, assim, podem interagir com o fármaco, com outros medicamentos ou até com outros excipientes. 3,5 Essas interações podem ser físicas e químicas. As interações físicas, que podem modificar, por exemplo, o tempo de dissolução de uma forma farmacêutica sólida, são devidas às forças de atração entre o fármaco e os excipientes ou à adsorção de excipientes na superfície de fármacos. Já as interações químicas podem causar a degradação do fármaco ou o aparecimento de impurezas. As reações de degradação mais frequentes são a hidrólise, a oxirredução, a fotólise, a isomerização e a polimerização. 3 Assim, esses aditivos podem aumentar ou diminuir a solubilidade de um fármaco, interferindo em sua liberação e absorção, podem alterar sua taxa de dissolução 5 ou induzir o aparecimento de reações de decomposição do fármaco, o que pode produzir medicamentos com doses subterapêuticas de fármaco ou mesmo promover a produção de substâncias tóxicas. A toxicidade causada pelos excipientes pode ocorrer em toda a população ou em grupos específicos. Na população em geral, a toxicidade é devida ao excesso da dose desses compostos, o que pode causar imunotoxicidade, alergia e intolerância. Já em grupos específicos, a toxicidade pode ser devida à presença de doenças crônicas, à predisposição genética ou à idade dos pacientes. 2,5 De acordo com a Instrução Normativa nº 3, de 2008, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), 6 excipientes são substâncias presentes na formulação dos medicamentos, diferentes dos fármacos, que não exercem ação farmacológica ou toxicológica. 6 Entretanto, efeitos adversos relacionados a excipientes existem e são relatados desde A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 47 da Anvisa, 2009, 7 estabelece que as bulas dos medicamentos contenham a concentração de cada fármaco ou ativo cosmético; porém, em relação aos excipientes, exige-se apenas composição qualitativa conforme a Denominação Comum Brasileira. Assim, as indústrias farmacêuticas não são obrigadas a discriminar, nas bulas dos medicamentos, as quantidades de aditivos nas formulações, o que 268 Brasília Med 2012;49(4):

40 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reações adversas a excipientes farmacêuticos dificulta a verificação da adequação da concentração dos excipientes aos limites especificados nas farmacopeias. Muitos excipientes são utilizados em formulações de venda livre ou pediátrica. Dessa forma, o risco de desenvolvimento de reações adversas fica ainda mais grave, principalmente quanto a alguns aditivos. Isso pode ser devido à sua maior utilização nos medicamentos ou mesmo à sua alta toxicidade ou caráter alergênico. O objetivo deste estudo é descrever as classes de excipientes que apresentam maior probabilidade de causar reações adversas. EdUlCOrANTEs Os edulcorantes são substâncias doces utilizadas nos medicamentos com finalidade de mascarar o sabor desagradável de alguns fármacos e, assim, permitir maior adesão do paciente ao tratamento. Nos últimos quinze anos, houve aumento no consumo de adoçantes em várias áreas da saúde, com o intuito de prevenir o aparecimento de cáries dentárias, obesidade e diabetes, causados pela ingestão excessiva de açúcar. 4 Normalmente, os medicamentos são compostos por combinações de vários edulcorantes. Os principais utilizados nas indústrias farmacêuticas são o aspartame, o sorbitol, a lactose, a sacarina e o ciclamato de sódio. Balbani e colaboradores 1 mostraram que 28,7% dos fármacos analisados por eles continham dois tipos de adoçantes, 9,5% continham três tipos e 4,1% continham quatro tipos de edulcorantes. Os mais encontrados na composição dos medicamentos foram a sacarose, a sacarina sódica, o sorbitol, o ciclamato de sódio e o aspartame, em ordem decrescente. Aspartame O aspartame é um excipiente sintético empregado em mais de noventa países e em aproximadamente seis mil produtos. 8 Quando administrado por via oral, o aspartame não é absorvido, mas sim completamente hidrolisado por esterases no intestino em um dipeptídeo de ácido aspártico (40%), um metil éster de fenilalanina (50%) e metanol (10%), aí sim são absorvidos. 5,9 O ácido aspártico é o precursor de alguns neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, a asparagina e a glutamina. A fenilalanina participa da estruturação de proteínas e, no organismo, é convertida em tirosina. Esta é transformada em dihidroxifenilalanina (DOPA) que, posteriormente, formará a dopamina. Assim, a fenilalanina exerce uma importante função na regulação de neurotransmissores. Já o metanol pode ser convertido em formaldeído, que é uma substância carcinogênica. 9 Existem controvérsias sobre a segurança no uso do aspartame. Como esse altera a concentração de alguns neurotransmissores, as principais reações adversas causadas por esse excipiente são cefaleia e distúrbios psiquiátricos, como ataque do pânico, mudanças de humor, alucinações visuais e episódios maníacos. 10,11 Pacientes com distúrbios afetivos ou de humor têm mais risco de desenvolver efeitos neuropsiquiátricos. 12,13 Porém, Shaywitz e colaboradores, 14 em estudo envolvendo crianças com déficit de atenção que receberam, em média, 34 mg/kg/dia de aspartame por duas semanas, não observaram diferença significativa no comportamento, cognição e metabolismo da amina em relação às crianças que receberam placebo, exceto aumento esperado de fenilalanina e tirosina plasmática. Os autores concluíram que o consumo dez vezes maior que o usual de aspartame não causou alterações cognitivas ou comportamentais nessas crianças. Os mesmos autores discutiram, em seu trabalho, que vários outros estudos prévios a este avaliaram o efeito do aspartame no comportamento e cognição de adultos, avaliando-se humor, desempenho cognitivo, tempo de reação, memória e comportamento alimentar, após administrações de doses que variaram de quatro a mais que 100 mg por quilo de peso corpóreo, e o aspartame não apresentou efeito em nenhum desses estudos. 14 Resultados similares foram obtidos por Spiers e colaboradores 15 em estudo realizado com indivíduos jovens saudáveis que receberam doses de 15 ou 45 mg/kg/dia, por dez ou vinte dias, sem que fossem observados efeitos comportamentais, neuropsicológicos ou neurofisiológicos. Brasília Med 2012;49(4):

41 ARTIGO DE REVISÃO Christian e colaboradores 16 observaram em ratos que receberam doses de aspartame de 250 mg/kg/ dia, durante um período de três a quatro meses, alteração no desempenho no labirinto em cruz, sugerindo um possível efeito negativo do aspartame na memória desses animais. Além disso, nos ratos tratados com o aspartame, houve aumento significativo da densidade de receptores muscarínicos em regiões do cérebro, como no córtex frontal, midcortex, córtex posterior, hipocampo, hipotálamo e no cerebelo, aumentos estes de 80%, 60%, 61%, 65%, 66% e 60% respectivamente. Os autores concluíram que a administração crônica de aspartame pode resultar em efeitos neurológicos em ratos, 16 o que corrobora com os achados de Collison e colaboradores, 17 os quais também concluíram que a exposição ao aspartame pode resultar em deficiência de memória em roedores. Com relação aos efeitos carcinogênicos, Soffritti e colaboradores (2005) 18 demonstraram que o aspartame aumentava, de forma significativa, os casos de linfomas e leucemias em ratos fêmeas. 18 Já em 2007, Soffritti e colaboradores 19 concluíram que o aspartame é um agente carcinogênico multipotencial em doses próximas às consumidas diariamente por pessoas e que, se a exposição a esse excipiente se iniciasse na fase fetal, havia o aumento do risco de desenvolvimento de câncer. AlSuhaibani, 20 com o objetivo de determinar se, e em qual nível, o aspartame era capaz de induzir aberrações cromossômicas e trocas de cromátides irmãs em células da medula óssea de camundongos, tratou camundongos Swiss com dose única de aspartame, por administração intraperitoneal de uma entre três concentrações distintas, 3,5, 35 ou 350 mg/kg de peso corpóreo, e analisou as células da medula óssea femoral 24 horas após a administração da dose. O autor concluiu que o aspartame induzia a formação de aberrações cromossômicas num efeito dose-dependente, mas não induzia as trocas de cromátides irmãs. Por outro lado, o aspartame não aumentou o índice mitótico. Apesar da análise estatística dos dados terem mostrado que o aspartame não era genotóxico a baixas concentrações, o autor concluiu que o aspartame apresentava risco genotóxico. 20 Segundo Ursino e colaboradores, pacientes com fenilcetonúria, com deficiência genética na enzima fenilalanina hidroxilase, devem ser cautelosos no consumo de aspartame, pois acumulam fenilalanina e seus metabólitos, podendo desenvolver ataques epiléticos, hipertonicidade muscular, hipercinesia e retardo no crescimento. 5 Os indivíduos heterozigotos para fenilcetonúria aparentemente não apresentam aumento significativo de fenilalanina após a ingestão de altas doses de aspartame, porém os homozigotos com dieta restrita devem evitar seu consumo. 13 A partir desses dados, a Anvisa lançou um informe técnico em 2006 reafirmando que os alimentos com esse edulcorante em sua composição devem ter no rótulo a advertência de que o produto contém fenilalanina. 21,22 Reações de hipersensibilidade são raras e podem estar relacionadas às substâncias de degradação formadas após o armazenamento dos produtos a altas temperaturas. 23 Sorbitol e lactose Os efeitos adversos apresentados pelo consumo tanto de sorbitol quanto de lactose são relacionados ao trato gastrointestinal, como diarreia, dores abdominais e flatulências. 2,24 O sorbitol é um poliálcool isomérico ao manitol e, quanto maior a concentração consumida, maior é a gravidade dos efeitos gastrointestinais. 5,25 Pelo fato de o sorbitol causar diarreia osmótica, ele pode dificultar a absorção do fármaco presente no medicamento. O sorbitol é absorvido pelo trato gastrointestinal e metabolizado pelo fígado em frutose e glicose. 5 Pacientes pediátricos com intolerância hereditária à frutose podem desenvolver, em casos graves, danos no fígado, coma e até morte se consumirem esse excipiente. 5 A lactose pode também ser usada como diluente na formulação de medicamentos. 24 Ela sofre hidrólise por meio de reação catalisada pela ação da enzima lactase, que é produzida pelos enterócitos, e forma monossacarídeos de glicose e galactose. Nowak-Wegrzyn (apud Szefler) reportou reações alérgicas ocorridas após a ingestão de 270 Brasília Med 2012;49(4):

42 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reações adversas a excipientes farmacêuticos medicamentos contendo lactose em pacientes com alergia ao leite e atribuiu esse fato à possibilidade da contaminação dos medicamentos com proteínas do leite. 26 Segundo Stefani e colaboradores, pacientes com alergia às proteínas do leite de vaca geralmente não apresentam reações adversas à lactose pura. Normalmente, esta pode ser extraída de forma segura do leite de vaca, com uma separação eficaz de suas proteínas, para que pessoas com alergia à proteína do leite possam consumir os medicamentos que contêm lactose sem riscos. Apesar deste cuidado, já foram descritos casos de sibilância e anafilaxia em pacientes que consumiram medicamentos contaminados com proteína do leite de vaca. 27 Pessoas com deficiência de lactase devem ser cautelosas quanto ao consumo de fármacos com esse excipiente. Nessas pessoas, a lactose provoca efeitos adversos devido à formação de ácido láctico por bactérias no intestino, ou à formação de dióxido de carbono e gás hidrogênio por bactérias fermentadoras, provocando dores estomacais, diarreia, flatulência, dor de cabeça e cãibras musculares. 5,13 A lactose não absorvida pode, ainda, impedir a reabsorção de água e causar efeito laxante. 5 Em crianças, a intolerância à lactose é mais grave e pode estar associada à diarreia grave, proliferação de bactérias no intestino delgado, desidratação e acidose metabólica. 13 Outra reação descrita após o uso de lactose é o aparecimento de eritema fixo. 27 Sacarina A sacarina, sintetizada em 1878, é um adoçante com baixo teor de caloria usado em preparações sólidas e líquidas. 13 Tem poder adoçante quinhentas vezes maior que a sacarose. 5 O consumo diário recomendado de ácido acetilsalicílico ou acetaminofen representa, aproximadamente, a ingestão da mesma quantidade de sacarina contida em uma lata de refrigerante. 13 Muitos estudos relacionam o consumo excessivo de sacarina ao câncer de bexiga. De acordo com Hicks, os efeitos da sacarina in vitro em células de bexiga humana, são comparáveis aos encontrados em experimentos feitos com ratos, causando hiperplasia do urotélio. Assim, se a sacarina for administrada antes do desenvolvimento do câncer, ela poderia funcionar como cofator em seu desenvolvimento e influenciar a resposta celular a outros agentes carcinogênicos. Já se ela for administrada após o aparecimento do câncer, poderia estimular a proliferação de células pré-neoplásicas. 28 Alguns estudos defendem, porém, que não ocorre essa relação, argumentando que esses resultados foram encontrados em experimentos realizados em ratos, e que as alterações na bexiga são espécie-específicas. 29 A sacarina também pode causar outras reações adversas, incluindo-se reações cutâneas, tais como prurido, urticária e reações de fotossensibilidade, além de náusea, diarreia, taquicardia, cefaleia, diurese e neuropatia. 13 Pode ocorrer sensibilidade cruzada da sacarina com as sulfonamidas, ou seja, a alergia a sulfas pode ser estendida à sacarina. COrANTEs Os corantes são utilizados na indústria farmacêutica para distinguir e melhorar a aparência dos medicamentos. Podem ser: 30,31 1) orgânicos sintéticos, que são aqueles obtidos por síntese orgânica; 2) orgânicos naturais, obtidos por extração de fontes vegetais ou, eventualmente, animais; 3) inorgânicos, obtidos de substâncias minerais e submetidos a processos de elaboração e purificação adequados para seu emprego; 4) caramelo, corante natural obtido pelo aquecimento de açúcares à temperatura superior ao seu ponto de fusão; 5) caramelo (processo amônia), corante orgânico sintético, idêntico ao caramelo natural, obtido pelo tratamento térmico controlado de hidratos de carbono, na presença de compostos contendo íons amônio. O corante orgânico sintético pode, ainda, ser subdividido em artificial, não encontrado em produtos naturais, e idêntico ao natural, quando sua estrutura química é semelhante à estrutura do corante orgânico natural. 30,31 Os corantes não são excipientes essenciais na composição dos medicamentos, pois apenas melhoram o aspecto visual do produto. Assim, quando Brasília Med 2012;49(4):

43 ARTIGO DE REVISÃO possível, essas substâncias devem ser evitadas para minimizar o risco do aparecimento de efeitos adversos. Os principais corantes descritos como responsáveis por causarem reações adversas são o amarelo de tartrazina, o amarelo crepúsculo, a eritrosina, o carmim entre outros. Amarelo de tartrazina A tartrazina é um corante orgânico sintético artificial, pertencente ao grupo azo. Este grupo é responsável por reações adversas em até 2% da população. 27 Ele tem estrutura química similar à dos benzoatos, salicilatos e indometacina. Portanto, pode ocasionar reações adversas cruzadas com esses fármacos. A principal reação adversa causada por esse corante é devido à hipersensibilidade. Esta ocorre em 0,6 a 2,9% da população, está associada a pessoas com hipersensibilidade a salicilatos (ácido acetilsalicílico) e suas principais manifestações são anafilaxia, broncoconstrição, urticária, dores abdominais, vômitos, dermatite de contato, rinite e angioedema. 1,3,22,27 Aproximadamente 2% a 20% dos pacientes asmáticos são sensíveis ao ácido salicílico e, pela similaridade com a estrutura química, também podem ser sensíveis ao amarelo de tartrazina, com reações que podem causar broncoespasmos. Porém, a incidência dessas reações cruzadas é de apenas 2,4%. 24,27 Esse corante não altera a síntese de prostaglandinas e não possui atividade anti-inflamatória, como ocorre com o ácido acetilsalicílico. Pode, entretanto, ocasionar púrpura não trombocitopênica, o que indica inibição da agregação plaquetária. 13,20,22,27 Em estudo realizado com três gerações de ratos, a tartrazina produziu poucos efeitos adversos relacionados a parâmetros neurocomportamentais. 32 Da mesma maneira, na revisão de Elhkim e colaboradores se concluiu ser difícil mostrar relação clara entre a tartrazina e o desenvolvimento de reações de intolerância, pois os mecanismos patogênicos são ainda mal compreendidos. 33 Foi, porém, observado aumento da hiperatividade de ratos machos após a administração do corante amarelo de tartrazina. 34 Esse corante pode, ainda, estar relacionado ao aparecimento de neoplasias. Ele altera o turnover de células normais ou durante a hiperplasia regenerativa, o que favorece o desenvolvimento de câncer. 34 Foi observado que doses maiores que 10 mg por kg de peso corpóreo, administradas por via oral em ratos, induziram danos ao DNA de células do estômago e do cólon. 34 Desde 1980 para medicamentos de uso oral e 1981 para alimentos a Food and Drug Administration (FDA) exige que o corante tartrazina seja listado no rótulo de todos os produtos que o contenham. Em 2001, a FDA exigiu que os produtos com esse corante tivessem a seguinte advertência: Este produto contém FD&C Yellow nº 5 (tartrazina), que pode causar reações do tipo alérgica (incluindo-se asma bronquial) em certas pessoas susceptíveis. Embora a incidência de sensibilidade a FD&C Yellow nº 5 (tartrazina) na população em geral seja baixa, esta é frequentemente observada em pacientes que também possuem hipersensibilidade à aspirina. No Brasil, em 2003, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária exigiu, por meio da Resolução nº 137, o uso da seguinte advertência: Este produto contém o corante amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico. 35 Como na maioria dos estudos não é possível, porém, afirmar que essas reações sejam causadas devido apenas à tartrazina e não a outros produtos, o Brasil passou a exigir, mediante a RDC nº 340, de 13 de dezembro de 2002, da Anvisa, a declaração do nome tartrazina por extenso nos rótulos dos produtos e não mais a advertência citada. 36 CONsErVANTEs Conservantes são substâncias adicionadas a produtos farmacêuticos e cosméticos para prevenir ou retardar a deterioração microbiana. São importante meio de limitar o crescimento microbiano em vários tipos de produtos farmacêuticos, cosméticos e alimentos. 37 Alguns dos conservantes que podem causar reações adversas são os parabenos, o cloreto de benzalcônio, o benzoato de sódio e o álcool benzílico. A maioria dos medicamentos contém combinações de conservantes 272 Brasília Med 2012;49(4):

44 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reações adversas a excipientes farmacêuticos para melhorar sua eficácia de conservação e ampliar o espectro de ação. Parabenos Os parabenos são alquil ésteres de ácido p-hidroxibenzoico, como metil, etil, propil, isobutil e butilparabenos. Agem por inibição do transporte da membrana celular ou da função mitocondrial de leveduras, tanto na fase germinativa quanto na fase vegetativa de microrganismos. 38 Eles são incolores, inodoros, hidrossolúveis e têm amplo espectro de ação. Têm sido utilizados em alimentos, cosméticos e medicamentos tópicos e sistêmicos desde Geralmente, são usados em baixas concentrações, não ultrapassando 1% da composição do medicamento. 1 Balbani e colaboradores 1 analisaram as fórmulas de diversos medicamentos e observaram que 45,2% continham metilparabeno e, 35,6%, propilparabeno. A principal reação causada por esse conservante é a de hipersensibilidade, pois uma parte dele é metabolizada a ácido p-hidroxibenzoico, que é estruturalmente semelhante ao ácido acetilsalicílico. 2 Assim, as reações de hipersensibilidade são parecidas com as desse composto. Esses efeitos são leves e relacionados a dermatites de contato, principalmente em cosméticos. 2 O primeiro caso de dermatite de contato por parabenos foi identificado em Minamoto mostrou que 1,9% de 805 pacientes ambulatoriais atendidos no Japão apresentaram alergia a parabenos. 40 Pessoas com mais de 60 anos de idade são mais propensas a desenvolver reações alérgicas a esses excipientes. 41 Os parabenos foram classificados como os alérgenos mais comuns (43%) em crianças indianas com dermatite de contato. 42 Os parabenos podem provocar diversos efeitos adversos em seres humanos. Recentemente, eles estão sendo considerados como genotóxicos, estrogênicos, como produtos que afetam o sistema endócrino e existe relação entre a maior utilização de protetores solares com parabenos e o aumento da taxa de aparecimento de melanomas. 43 Sugere-se, ainda, que os parabenos são iniciadores ou promotores do câncer de mama. 44,45 Em ratos machos, os parabenos provocaram diminuição dose-dependente do peso do epidídimo e da próstata e redução na produção de esperma, indicando distúrbios no sistema reprodutor masculino. 46 Já foram encontrados parabenos, na forma conjugada ou livre, na urina de pessoas que não sabiam que tinham exposição a esse conservante. Na forma livre, 99%, 96%, 58%, 69% e 39% das amostras de urina dessas pessoas continham metilparabeno, propilparabeno, etilparabeno, butilparabeno e benzilparabeno, respectivamente. Já foram relatados, também, a presença de parabenos no leite materno, o que indica exposição precoce a esse conservante em bebês. 47 Cloreto de benzalcônio O cloreto de benzalcônio é muito usado em descongestionantes nasais e em soluções oftálmicas. 48 Esse conservante pode causar diminuição da função pulmonar, reações de hipersensibilidade em pacientes asmáticos e pode agravar a rinite medicamentosa causada por descongestionantes nasais. 24 A inalação de cloreto de benzalcônio puro causa prolongada broncoconstrição, proporcional à dose inalada, tosse e prurido. 13 A administração de 124 a 159 µg de cloreto de benzalcônio pode reduzir em 20% a força de expiração de um paciente asmático. 13 Em 1980, Burstein 49 observou, em estudo conduzido em coelhos e gatos, que o cloreto de benzalcônio em concentrações de 0,001% e 0,01% produzia aumento progressivo nas lesões de córnea. Porém, Lewis e colaboradores 50 observaram que a presença desse conservante em medicamento para glaucoma é tão segura e eficaz quanto a sua ausência. Já Kahook e colaboradores 51 mostraram que altas concentrações de cloreto de benzalcônio em medicamentos para glaucoma podem causar mais efeitos oculares deletérios que os medicamentos sem conservantes. Assim, ainda são necessários estudos para determinar definitivamente o risco desse conservante para a saúde humana. Benzoato de sódio O benzoato de sódio é um conservante muito utilizado em alimentos, bebidas e em preparações farmacêuticas líquidas, como os xaropes. As principais Brasília Med 2012;49(4):

45 ARTIGO DE REVISÃO reações adversas relacionadas a este conservante são erupções cutâneas, dermatite de contato, eczema atópico e reações anafiláticas. 2 Todavia, essas reações são raras. Segundo Nettis e colaboradores 52 em estudo retrospectivo entre pacientes que apresentaram urticária após o consumo de alimentos ou produtos com benzoato de sódio, apenas 2% tiveram a reação após o consumo de 75 mg do excipiente e não tiveram reação ao placebo, ou seja, a reação a esse composto é muito baixa. Álcool benzílico O álcool benzílico é um conservante que compõe soluções, cosméticos e medicamentos injetáveis. Além de suas características antibacterianas e antifúngicas, em altas concentrações ele pode ser usado como anestésico e antipruriginoso. 53 Normalmente, o álcool benzílico é oxidado a álcool benzoico, que no fígado é conjugado com glicina e depois é excretado na forma de ácido na urina. 54 Os recém-nascidos não são ainda dotados dessa rota de metabolização completamente formada e, por isso, os principais efeitos adversos estão associados a esses pacientes. 54 Os medicamentos usados para esses pacientes que contêm o álcool benzílico são as soluções salinas bacteriostáticas de uso intravenoso ou as soluções para lavagem do tubo traqueal, que dependendo da quantidade utilizada, podem causar complicações metabólicas, respiratórias graves, paralisia cerebral, retardo do desenvolvimento e até óbito. 13,24 Formulações injetáveis com álcool benzílico podem causar, ainda, colapso cardiovascular neonatal associado à acidose metabólica e anormalidades hematológicas. 24 A utilização de álcool benzílico em baixas concentrações nos medicamentos é segura em neonatos, porém seu uso em infusão contínua pode ultrapassar os valores diários aceitáveis em crianças, que é de 5 mg/kg/dia. 13,55 Portanto, o consumo desse conservante deve ser evitado em recém-nascidos. Em 1997, foi publicado um estudo sobre medicamentos parenterais que continham álcool benzílico em suas formulações, mostrando a quantidade desse excipiente administrada diariamente, em média, em crianças. 13 Esses dados são apresentados na tabela, junto à avaliação de algumas bulas desses medicamentos, ou de seus similares, de acordo com os dados atuais. Pode-se observar que houve significativa diminuição na utilização do álcool benzílico como excipiente em vários dos medicamentos analisados. Tabela. Medicamentos parenterais que contêm álcool benzílico MEdiCAMENTOs dados PUBliCAdOs EM 1997* QUANTidAdE de álcool BENzíliCO (%) MédiA EsTiMAdA de AdMiNisTrAÇÃO diária de álcool BENzíliCO EM CriANÇAs Aminofilina mg/kg Vitamina K neonatal injetável 0,9 4,5 mg PrEsENÇA de álcool BENzíliCO (%) NOs MEdiCAMENTOs EM 2012 segundo informações das BUlAs 0 (Aminofilina Sandoz, solução injetável 240 mg/10 ml) 0 (Vikatron, Kanakion MM) (Aquamephyton ) Presença de fenol (Kavit ) Água bacteriostática 1, mg/kg 0,9 (solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP) Dexametasona injetável 1 2,5 mg 0 (Decadron Injetável 2 ou 4 mg) Doxapram (Dopram ) 0,9 21,6-32,4 mg/kg - Folato de sódio 1,5 0,6-0,9 mg 0 (Endofolin, Folacin, Folin ) Heparina (1.000 U/mL) injetável 1 1,2 mg 0 (Venalot H cumarina, heparina) Infusão de multivitaminas 0,9 45 mg 0 (em 10 multivitaminas orais) Netromicina injetável 1 0,4-0,65 mg/kg - Pancurônio (Pavulon ) injetável mg/kg 0 (Pancuron ) Atracúrio multidose (Tracrium ) 0,9 3,6 mg/kg 0 (Tracrium ) Enalapril (Vasotec ) injetável 0,9 0,1-0,5 mg/kg 0 (Renitec e Eupressin ) *Fonte: referência 13. Multivitaminas orais analisados: Ad-til, Adefort e Plennit, Oligovit, Vitaminerals plus, Vitergan master, Vitergan prénatal, Matertabs, Artrotabs, Femitabs. A netromicina neonatal não contém álcool benzílico Brasília Med 2012;49(4):

46 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reações adversas a excipientes farmacêuticos Os efeitos adversos comuns em adultos incluem as reações de hipersensibilidade caracterizadas por dermatite de contato e urticária de contato. O álcool benzílico também pode sofrer reações cruzadas com os parabenos, bálsamo do Peru e benzil cinamatos. 56 ANTiOXidANTEs Antioxidantes são substâncias utilizadas na indústria farmacêutica e de alimentos para impedir que os produtos sofram processos oxidativos e, assim, percam sua função. Em medicamentos, esses compostos impedem ou retardam a oxidação do fármaco e de outros excipientes. 57,58 De acordo com o mecanismo de ação, os antioxidantes podem ser classificados em primários, sinergistas, que se ligam ao oxigênio, agentes quelantes e antioxidantes mistos. Polifenois, butil-hidroxianisol (BHA) e butil-hidroxitolueno (BHT) são exemplos de antioxidantes primários, que são capazes de doar um átomo de hidrogênio ou um elétron às espécies reativas, impedindo a propagação da cascata oxidativa. Os sinergistas são compostos que aumentam a atividade dos antioxidantes primários. Alguns ácidos orgânicos, como o ácido ascórbico, atuam sequestrando o oxigênio presente do meio, por meio de reações químicas estáveis e, assim, tornando-o indisponível para as reações de autoxidação. As substâncias quelantes, que formam complexos com metais, como o ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA), atuam como antioxidantes por retirarem do meio os metais, como o ferro, que catalisam reações de oxidação lipídica. 59 Alguns exemplos de antioxidantes usados frequentemente na indústria farmacêutica e de alimentos são os sulfitos, entre eles sulfito de sódio, metabissulfito de potássio, metabissulfito de sódio, bissulfito de potássio e bissulfito de sódio, o BHA e o BHT. Os principais antioxidantes responsáveis por efeitos adversos são os sulfitos. 57,58 Sulfitos Medicamentos, cosméticos e alimentos que contenham sulfitos podem causar reações adversas quando administrados por via oral, inalatória, parenteral e oftálmica. As manifestações mais frequentes dessas reações são diarreia, náuseas, vômito, cólicas abdominais, tontura, urticária, edema local, cefaleia, alterações na frequência cardíaca, inconsciência, coma e, principalmente, as relacionadas ao trato respiratório, como sibilos e dispneia. 2 O grupo de risco para esses excipientes são os asmáticos, que podem apresentar diminuição da função pulmonar e hipersensibilidade. A American Academy of Pediatrics, em 1997, 13 mostrou que 66% das crianças asmáticas apresentaram hipersensibilidade aos sulfitos e esta aumentava com a idade, ou seja, 31% das crianças com até 10 anos de idade e 71% das crianças mais velhas apresentaram sensibilidade aos sulfitos. 13,24 Existem alguns possíveis mecanismos de ação propostos para explicar a hipersensibilidade aos sulfitos em pacientes asmáticos. Entre eles, estão as seguintes hipóteses: 1) esses excipientes podem causar broncoespasmo após sua inalação por meio de reflexos colinérgicos; 2) a sensibilidade cutânea pode ser devida a mecanismo mediado por IgE; 3) pode ocorrer diminuição da atividade da enzima sulfito oxidase. Assim, ainda são necessários mais estudos para identificar a real causa de hipersensibilidade aos sulfitos nesse grupo de pessoas. 58 Já o antioxidante BHA pode ocasionar danos e promover mutações no DNA, o que favorece o aparecimento de neoplasias. 34 Observou-se que a administração oral de BHA e BHT em ratos induziu danos no DNA de células do estômago, do cólon, da bexiga e do cérebro. 34 CONsidErAÇÕEs FiNAis De acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada n. o 157 da Anvisa, de 31 de maio de 2002, 60 os excipientes são substâncias farmacêuticas auxiliares que, do ponto de vista farmacológico, são inativas e permitem que o fármaco apresente estabilidade e biodisponibilidade quando administrado em determinada forma farmacêutica, ou seja, esses compostos têm a finalidade de favorecer a manipulação do produto, garantir maior estabilidade, disponibilidade e melhorar a adesão do paciente ao tratamento. Entretanto, não se pode considerar que esses compostos sejam completamente inertes, pois, como foi Brasília Med 2012;49(4):

47 ARTIGO DE REVISÃO descrito ao longo desse trabalho, eles podem causar diversas reações adversas e com diferentes mecanismos de ação. Os efeitos tóxicos causados pelos adjuvantes farmacêuticos afetam uma pequena parcela populacional, mas seus efeitos podem ser graves, como hipersensibilidade cutânea ou até câncer e óbito. Os grupos de maior risco quanto a esses efeitos são as pessoas alérgicas, que desenvolvem resposta imunitária, e os pacientes com algumas predisposições genéticas, como os fenilcetonúricos e diabéticos. 3 Podem ser incluídos nesses grupos os pacientes pediátricos que, habitualmente, são mais sensíveis a esse tipo de reação adversa. Muitas vezes, a aplicação de excipientes em formulações farmacêuticas é de extrema importância, como o uso dos conservantes e antioxidantes. No entanto, outras vezes, eles exercem função meramente estética, como os corantes e, em algumas situações, os flavorizantes e as essências. Assim, quando possível, o emprego desses compostos em formulações destinadas a grupos de risco deve limitar-se aos estritamente necessários para manter a qualidade do medicamento e a função do fármaco, de forma a evitar possíveis reações adversas. Efeitos adversos relacionados a excipientes são relatados desde Em 1999, o consumo de excipientes correspondeu a seiscentas mil toneladas de material para as indústrias alimentícia, cosmética, química e farmacêutica. 3 Em um levantamento realizado na Inglaterra, uma amostra de medicamentos possuíam excipientes. 1 Dessa forma, pode-se concluir que esses adjuvantes são muito utilizados no mundo todo e cabe às Agências Reguladoras regulamentarem e fiscalizarem sua correta utilização. Pifferi e colaboradores 3 apresentaram dados relatando que Estados Unidos, Japão e Europa usavam uma média de mil excipientes de diversas origens, estruturas mais ou menos complexas e de diferentes classes químicas. O mesmo estudo mostrou que apenas um quinto desses compostos estava descrito em Farmacopeias. Estas são compêndios oficiais que definem os parâmetros mínimos para a fabricação e o controle da qualidade de insumos e especialidades farmacêuticas. 61 No Brasil, quando não houver a monografia oficial do excipiente na Farmacopeia Brasileira, as agências reguladoras instruem a adoção das monografias de uma das seguintes farmacopeias: alemã, americana, argentina, britânica, europeia, francesa, internacional (OMS), japonesa, mexicana ou portuguesa. 62 Porém, mesmo que o insumo utilizado não esteja presente nas farmacopeias citadas, seu uso nos medicamentos e cosméticos é aprovado pela Anvisa, bastando a apresentação das especificações e os métodos analíticos adotados no controle de qualidade dessa matéria-prima. 63 De acordo com a RDC 47/ que estabelece regras para elaboração das bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde, as bulas dos medicamentos devem conter as informações relativas à quantidade e à qualidade dos fármacos e apenas à qualidade dos excipientes, ou seja, as indústrias farmacêuticas não são obrigadas a discriminar a quantidade desses insumos em suas bulas, mas devem descrever quais substâncias estão utilizando. No entanto, para registrar um medicamento na Anvisa, as empresas devem apresentar a quantidade e as funções dos excipientes utilizados nas formulações. 64 Assim, cabe apenas às agências reguladoras verificarem se a quantidade desses excipientes está de acordo com as especificações determinadas nas farmacopeias. Aos médicos e outros profissionais de saúde esta regra da Anvisa dificulta o cálculo de administração diária de um excipiente específico a um paciente com predisposição de risco, como uma criança, por exemplo. Outro aspecto frágil em relação à identificação dos excipientes nas bulas é relativo ao segredo industrial. A população tem o direito de saber o que e quanto de cada matéria-prima está consumindo ao usar um medicamento, para que pessoas sensíveis possam se prevenir de possíveis reações adversas. Por outro lado, os grandes laboratórios devem guardar seus segredos relativos à fórmula do medicamento, para impedir que qualquer outra indústria farmacêutica possa copiar seu produto. Balbani e colaboradores 1 avaliaram a bula de setenta e três medicamentos. Uma dessas bulas, de um fármaco de venda livre e uso pediátrico, não tinha a lista dos excipientes utilizados. Em 77% das bulas dos medicamentos não havia descrito o teor de açúcar 276 Brasília Med 2012;49(4):

48 Ana Carolina Fernandes Araujo e col. Reações adversas a excipientes farmacêuticos empregado e duas bulas de medicamentos que continham aspartame não apresentaram as informações referentes aos fenilcetonúricos. Entre esses medicamentos, os conservantes mais usados foram o metilparabeno, em 45,2%, e o propilparabeno em 35,6% dos casos. Com relação aos edulcorantes, os mais frequentes foram a sacarose, a sacarina sódica e o sorbitol, em, respectivamente, 53,4%, 38,3% e 36,9% das bulas dos medicamentos analisados. 1 Como explicado ao longo desse artigo, os excipientes mais utilizados nesses medicamentos estão propensos a causarem diversas reações adversas. Mesmo com todo o rigor das legislações da Vigilância Sanitária, ainda existem medicamentos com pouca ou nenhuma informação em suas bulas referente aos excipientes que compõe o medicamento. Atualmente, a preocupação com a qualidade e a segurança dos excipientes vem aumentando no mundo todo. Em 2009, o Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo Sindusfarma participou de um congresso em Washington, nos Estados Unidos 65 para discutir temas como as normas e legislações sobre excipientes, a necessidade de haver uma adequada auditoria dos fornecedores e a introdução, no País, de uma regulamentação para boas práticas de fabricação quanto a excipientes no contexto da indústria farmacêutica. A perspectiva é que se desenvolvam métodos de fiscalização e análise mais eficazes em relação aos excipientes para garantir a segurança de sua utilização. Outro aspecto importante, em relação às reações adversas aos excipientes, é o despreparo das equipes de saúde para lidar com esse problema. Muitos profissionais não sabem que tanto os fármacos quanto os outros compostos da formulação podem originar reações adversas e, assim, esses casos são subnotificados. A identificação e a análise dessas reações são complexas, gerando diversos estudos controversos quanto ao fato de o excipiente ser ou não o causador do efeito adverso. Essas informações devem ser disseminadas no ambiente hospitalar, para que, no futuro, essas reações sejam identificadas e resolvidas o mais rapidamente possível, de forma que seja garantido menor desconforto aos pacientes. referências 1. Balbani APS, Stelzer LB, Montovani JC. Excipientes de medicamentos e as informações da bula. Rev Bras Otorrinolaringol. 2006;72(3): Tonazio L, Vilela MMP, de Jesus RR, Pinto MAO, Amaral MPH. Reações adversas dos adjuvantes farmacêuticos presentes em medicamentos para uso pediátrico. HU Revista. 2011;37(1): Pifferi G, Restani P. The safety of pharmaceutical excipients. Farmaco. 2003;58(8): Baldrick P. Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance. Regul Toxicol Pharmacol. 2000;32(2): Ursino MG, Poluzzi E, Caramella C, Ponti FD. Excipients in medicinal products used in gastroenterology as a possible cause of side effects. Regul Toxicol Pharmacol. 2011;60(1): Brasil. Anvisa. Dispõe sobre o procedimento de análise para realização de alterações de capacidade de equipamentos, alterações de desenho de equipamentos nível 1 e alterações de excipientes nível 1. Brasília: Instrução Normativa n. o 3, de 4 de junho de Brasil. Anvisa. Estabelece regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponilização de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde. Resolução da Diretoria Colegiada nº 47, de 8 de setembro de Magnuson BA, Burdock GA, Doull J, Kroes RM, Marsh GM, Pariza MW, et al. Aspartame: a safety evaluation based on current use levels, regulations, and toxicological and epidemiological studies. Crit Rev Toxicol. 2007;37(8): Humphries P, Pretorius E, Naudé H. Direct and indirect cellular effects of aspartame on the brain. Eur J Clin Nutr. 2007;62(4): Drake ME. 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Brasília: Portaria nº 29, 13 de janeiro de Brasília Med 2012;49(4):

49 ARTIGO DE REVISÃO 22. Brasil. Anvisa. Considerações sobre o uso do edulcorante aspartame em alimentos. Brasília: Informe Técnico nº 17, de 19 de janeiro de Geha R, Buckley CE, Greenberger P, Patterson R, Polmar S, Saxon A, et al. Aspartame is no more likely than placebo to cause urticaria/angioedema: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo- -controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol. 1993;92(4): da Silva AVA, Fonseca SGC, Arrais PSD, Francelino EV. Presença de excipientes com potencial para indução de reações adversas em medicamentos comercializados no Brasil. Rev Bras Cienc Farm. 2008;44(3): Hyams JS. Sorbitol intolerance: an unappreciated cause of functional gastrointestinal complaints. Gastroenterology. 1983;84(1): Szefler SJ, Apter A. Advances in pediatric and adult asthma. J Allergy Clin Immunol. 2005;115(3): Stefani GP, Higa M, Pastorino AC, Castro APBM, Fomin ABF, Jacob CMA. 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Sindusfarma presente no Congresso IPEC 2009, em Washington, nos EUA; 2009 [acesso 24 fev 2010]. Disaponível em: Brasília Med 2012;49(4):

50 ArTiGO EsPECiAl recentes avanços no tratamento da doença de Chagas Marcílio sérgio soares da Cunha-Filho, lívia Cristina lira de sá-barreto, darío leonardi, María Celina lamas e Claudio Javier salomón resumo Descoberta há cem anos, a doença de Chagas afeta a mais de quinze milhões de pessoas em toda a América Latina e, ainda hoje, não há tratamento eficaz. O fármaco benznidazol, utilizado como única opção de tratamento no Brasil, é ineficaz na fase crônica da doença. Problemas relacionados à biodisponibilidade do medicamento comercial limitam sua eficácia, principalmente na fase crônica, quando os parasitos estão confinados em tecidos profundos e em lenta replicação. Nesse contexto, pesquisas lideradas por grupos brasileiros e argentinos vêm sendo conduzidas com o objetivo de desenvolver formulações de benznidazol mais eficientes. Diversas formas farmacêuticas sólidas e líquidas foram propostas nos últimos anos com resultados pré-clínicos promissores, sendo descritas melhorias acentuadas nas características farmacocinéticas desse fármaco. Espera-se que as formas inovadoras apresentadas possam ser avaliadas em ensaios clínicos e incorporadas à produção industrial em breve. Palavras-chave. Doença de Chagas; benznidazol; tratamento; biodisponibilidade; formas farmacêuticas. Marcílio sérgio soares da Cunha-Filho farmacêutico, doutor, professor, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Brasília, Distrito Federal, Brasil lívia Cristina lira de sá-barreto farmacêutica, doutora, professora, Faculdade de Ceilândia, Universidade de Brasília, Brasília, Distrito Federal, Brasil darío leonardi farmacêutico, doutor, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad de Rosario, Rosario, Argentina Maria Celina lamas farmacêutica, doutora, professora, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad de Rosario, Rosario, Argentina Claudio Javier salomón farmacêutico, doutor, professor, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad de Rosario, Rosario, Argentina Correspondência. Marcílio Sérgio Soares da Cunha-Filho. Universidade de Brasília, Campus Universitário Darcy Ribeiro, CEP , Brasília-DF, Brasil. internet: marciliocunha@unb.br Recebido em Aceito em Os autores declaram não haver potencial conflito de interesses. ABSTRACT Recent advances in the treatment of Chagas disease Discovered about a hundred years ago, Chagas disease currently affects more than fifteen million people in Latin America, and it still remains without any effective treatment. Although benznidazole has been used as the only pharmacotherapeutic option to treat Chagas disease in Brazil, it is ineffective in the chronic phase of the disease, when the parasites are confined to deep tissue layers and slowly replicate. This happens mainly due to problems related to the bioavailability of the drug, which is currently in the market. In this context, Brazilian and Argentinean research groups have conducted studies to develop more efficient benznidazole formulations. Several solid and liquid formulations have been proposed over the last few years with promising preclinical results. Improvements in the pharmacokinetic properties of this drug have been described. Therefore, it is expected, that such innovative Brasília Med 2012;49(4):

51 ARTIGO ESPECIAL drugs and formulations be assessed in clinical trials and soon incorporated to industrial production. Key words. Chagas disease; benznidazole; treatment; bioavailability; dosage form. Recentes pesquisas brasileiras e argentinas têm realizado estudos com o benznidazol que mostram melhoras consistentes na ação terapêutica desse fármaco, o que aporta perspectivas animadoras para o tratamento da doença de Chagas. introdução A doença de Chagas alcança grande relevância na América Latina devido aos seus aspectos históricos e seu impacto social. Essa doença afeta mais de quinze milhões de pessoas e provoca perda de população economicamente ativa por sua condição de doença incapacitante e por seu alto índice de mortalidade prematura observada. 1 Seu agente etiológico é o protozoário flagelado Trypanosoma cruzi e sua principal via de contaminação é a vetorial, transmitida por insetos conhecidos popularmente pelo nome de barbeiros. Apesar de ter sido descoberta há cem anos, a doença de Chagas não dispõe de tratamento eficaz para suas duas fases clínicas. Fármacos como o benznidazol e o nifurtimox, introduzidos na década de 70, são eficazes para tratar a fase aguda da doença, porém são pouco eficazes na fase crônica. Dentre as causas desse problema, podem-se citar as variações na susceptibilidade das diferentes cepas de T. cruzi, as propriedades farmacocinéticas desfavoráveis desses fármacos e seus efeitos colaterais. 2 O desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos inovadores e os recursos tecnológicos atualmente existentes oferecem um novo conjunto de possibilidades capazes de otimizar e melhorar sobremaneira a ação dos medicamentos, superando dificuldades relacionadas à sua biodisponibilidade e estabilidade. Dessa forma, o resgate de fármacos tradicionais como o benznidazol, quando inseridos em sistemas farmacêuticos mais modernos, pode constituir uma das estratégias mais viáveis e promissoras na pesquisa da quimioterapia antichagásica, reconhecida recentemente pela Drugs for Negleted Disease Iniciate DNDi. A doença de CHAGAs O médico sanitarista Carlos Justiniano Ribeiro Chagas, em 1908, foi o primeiro a encontrar o T. cruzi no intestino de insetos, que se alojavam em casas de pau-a-pique em Minas Gerais. Seus estudos incluíram a descrição do ciclo de vida do parasito e seus vetores, tendo sido o primeiro a diagnosticar um caso humano de tripanossomíase americana. 3 O ciclo evolutivo do T. cruzi apresenta três formas diferentes tripomastigotas, amastigotas e epimastigotas identificadas com base no seu formato celular e na posição do cinetoplasto em relação ao núcleo. Além da via de transmissão vetorial, a doença de Chagas pode ser transmitida por vias não vetoriais, como transfusões sanguíneas, transmissão congênita, transplantes de órgãos e por via oral, por meio de ingestão de alimentos contaminados dentre outros. 4 Na doença de Chagas, existem duas fases clínicas: aguda e crônica. A fase aguda inicia-se com as manifestações clínicas de sinais de entrada do parasito no organismo e pode persistir por dois meses. Pode ser sintomática ou assintomática, a depender do estado imunitário do indivíduo. O sinal de Romaña e o chagoma de inoculação constituem fortes indícios de infecção por T. cruzi. Os principais sintomas e sinais nessa fase são febre, edema, poliadenia, complicações cardíacas, hepatoesplenomegalia e perturbações neurológicas. 4 Após a fase aguda, aqueles indivíduos que sobrevivem passam à fase crônica, que, na maioria dos casos, é assintomática e por isso, esta é dita como indeterminada, podendo permanecer assim indefinidamente. Entretanto, depois de alguns anos nessa fase, os pacientes podem desenvolver manifestações relacionadas ao sistema 280 Brasília Med 2012;49(4):

52 Marcílio Sérgio Soares da Cunha-Filho e cols. Tratamento da doença de Chagas Anos cardiovascular ou ao digestivo e, em muitos casos, ambos os sistemas ficam comprometidos, caracterizando as formas cardíaca e digestiva da doença de Chagas crônica. 5 Apesar dos impactos socioeconômicos provocados pela doença de Chagas e de sua relevância epidemiológica, existe claro desinteresse da indústria farmacêutica na pesquisa e produção de medicamentos para essa doença, uma vez que sua demanda se restringe à população de baixa renda de países da América Latina, não havendo, portanto, perspectivas de lucro. A complexidade da doença e os baixos investimentos em pesquisa nessa área ajudam a explicar a falta de novos medicamentos para o tratamento da doença de Chagas em várias décadas. Segundo dados da US Food and Drug Administration, nos últimos três anos, não houve nenhum registro de novos medicamentos para tratar doenças negligenciadas. Contudo, há crescente interesse sobre o assunto no meio acadêmico, especialmente nas pesquisas desenvolvidas nas universidades públicas da América Latina (figura). Nos últimos cinco anos, foram publicados em média setecentos trabalhos por ano Número de referências Figura. Evolução do número de publicações científicas sobre doença de Chagas nos últimos anos (SciFinder Scholar) A QUiOMiOTErAPiA COM O BENzNidAzOl Tratamento comercial ineficaz O único fármaco disponível no mercado brasileiro é o benznidazol, produzido e comercializado atualmente pelo Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco (Lafepe), depois de os direitos de patente e tecnologia terem sido cedidos ao governo brasileiro pelo grupo suíço Roche em O benznidazol [N-benzil-2-(2-nitro-1H-imidazol) acetamida] está disponível na forma de comprimidos de 100 mg e seu esquema terapêutico corresponde a doses diárias de 5 a 7,5 mg/kg de peso corpóreo, fracionadas em duas ou três administrações, sendo o período de tratamento habitual de trinta a sessenta dias. Sua eficácia tem sido relatada na fase aguda da doença, porém o mesmo evento não ocorre com a fase crônica. 6 As diferenças de eficácia desse medicamento na fase aguda e crônica ainda não estão totalmente claras, mas alguns pesquisadores sugerem que podem estar relacionadas às propriedades biofarmacêuticas desfavoráveis do fármaco. 7 A farmacocinética do benznidazol é um reflexo da sua baixa solubilidade em água, 8 fator que condiciona sua reduzida absorção gastrointestinal e a necessidade de administrar elevadas doses de fármaco para que as respostas terapêuticas desejáveis sejam atingidas. 7 Outro fator crítico na terapêutica com o benznidazol é a presença de muitos efeitos adversos decorrentes das altas doses administradas, como vômitos, polineuropatia, dermatite e depressão da medula óssea que, aliados ao elevado número de comprimidos ingeridos diariamente, conduzem o doente à interrupção do tratamento medicamentoso. 9 Novas formulações farmacêuticas Um dos primeiros estudos com o objetivo de desenvolver formulações mais eficientes de benznidazol foi realizado por Morilla e colaboradores, com a elaboração de lipossomas multilamelares para administração parenteral. Os lipossomas permitiram melhorias nas propriedades farmacocinéticas do Brasília Med 2012;49(4):

53 ARTIGO ESPECIAL benznidazol, comparando-as com as de sua forma livre, direcionando o fármaco para as células de Kupffer no fígado, com redução de até 45% da ligação do fármaco com as proteínas plasmáticas e com o aumento do seu volume de distribuição. 10 Outros estudos se dedicaram a elaboração de micropartículas de benznidazol com o objetivo de incrementar sua capacidade de solubilização. Foram elaboradas micropartículas do polímero hidrofílico quitosano pelo método de coacervação. Estudos in vivo mostraram aumentos de até dez vezes nos parâmetros farmacocinéticos de AUC e C max, além de uma diminuição do T max em 100%. 8,11 A redução do tamanho de partícula foi empregada como estratégia na obtenção de microcristais de benznidazol, usando-se técnicas de micronização in situ por mudança de solvente em presença de polímeros hidrofílicos derivados de celulose. Foi possível obter comprimidos de liberação imediata com essas micropartículas, com a solubilização de cerca de 90% da dose administrada nos primeiros cinco minutos, em cotejo com 30% da formulação de comprimidos disponível no mercado (Rochagan ). Estudos de atividade tripanocida em roedores mostraram melhora significativa na eficácia terapêutica dos microcristais de benznidazol. 12 Outra estratégia empregada para melhorar as características farmacocinéticas do benznidazol foi sua complexação com uso de açúcares cíclicos conhecidos como ciclodextrinas. Foi possível aumentar a solubilidade aquosa do medicamento em estudo em mais de vinte vezes. Os complexos de inclusão obtidos foram colocados em matrizes de comprimidos efervescentes, com o objetivo de facilitar sua administração e favorecer a solubilização do fármaco. A performance in vitro dessas formulações, em comparação com a dos comprimidos comerciais (Rochagan ), mostrou uma velocidade de dissolução do fármaco três vezes superior. 13 Estudos complementares revelaram que é possível modular a liberação do benznidazol em sistemas de liberação prolongada a partir dos complexos de inclusão com ciclodextrinas com o uso de polímeros celulósicos, e tais estudos sugerem ser possível manter sua concentração plasmática por mais tempo, permitindo reduzir as flutuações plasmáticas e o número de administrações diárias. 14 Lamas e colaboradores desenvolveram formulações líquidas com utilização de co-solventes inócuos para alcançar solubilidade satisfatória do fármaco em soluções e suspensões. Investigações parasitológicas em modelos animais atestam a viabilidade dessas formulações, que apresentam importantes vantagens para doentes pediátricos e geriátricos devido à sua facilidade de administração e ajuste de doses. 7,15 CONClUsÕEs Apesar do progresso econômico que os países em desenvolvimento vêm ostentando nos últimos anos, a doença de Chagas, assim como outras doenças negligenciadas, ainda constitui herança de subdesenvolvimento, evento a ser superado. A potente ação do benznidazol contra o T. cruzi faz que este seja o fármaco de escolha para o tratamento antichagásico, mesmo com os numerosos problemas de biodisponibilidade e efeitos colaterais relatados. Nesse contexto, pesquisas lideradas por grupos brasileiros e argentinos têm conseguido, por intermédio do desenvolvimento de formulações inovadoras, aportar importantes melhoras nos parâmetros farmacocinéticos do benznidazol. Diversas propostas de sistemas terapêuticos foram concebidas para a administração desse fármaco em formas farmacêuticas sólidas e líquidas com estabilidade e eficácia muito superiores à alternativa comercial existente. Os desenvolvimentos tecnológicos apresentados constituem ainda opções viáveis para o escalado industrial de produção, com boas perspectivas de transferência para o setor público ou privado. 282 Brasília Med 2012;49(4):

54 Marcílio Sérgio Soares da Cunha-Filho e cols. Tratamento da doença de Chagas referências 1. WHO. World Health Organization. Reporte del grupo de trabajo cientifico sobre la enfermidad de Chagas. The Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR), Argentina; p Urbina JA. Specific chemotherapy of Chagas disease: relevance, current limitations and new approaches. Acta Trop. 2010;115(1-2): Chagas C. Nova tripanossomíase humana. Estudos sobre morfologia e o ciclo evolutivo do Schizotrypanum cruzi, n. gen., n. sp., agente etiológico da nova entidade mórbida do homem. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1909;1: Brener Z, Andrade Z A, Barral-Neto M. Trypanossoma cruzi e doença de Chagas. 2. a ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; p Guedes PM, Veloso VM, Afonso LC, Caliari MV, Carneiro CM, Diniz LF, et al. Development of chronic cardiomyopathy in canine Chagas disease correlates with high IFN-γ, TNF-α, and low IL-10 production during the acute infection phase. Vet Immunol Immunopathol. 2009;130(1-2): Caldas IS, Talvani A, Caldas S, Carneiro CM, de Lana M, da Matta Guedes PM, et al. Benznidazole therapy during acute phase of Chagas disease reduces parasite load but does not prevent chronic cardiac lesions. Parasitol Res. 2008;103(2): Lamas M, Villaggi L, Nocito I, Bassani G, Leonardi D, Pascutti F, et al. Development of parenteral formulations and evaluation of the biological activity of thetrypanocide drug benznidazole. Int J Pharm. 2006;307(2): Leonardi D, Salomón CJ, Lamas MC, Olivieri AC. Development of novel formulations for Chagas disease: optimization of benznidazole chitosan microparticles based on artificial neural networks. Int J Pharm. 2009;367(1-2): Cançado JR. Long term evaluation of etiological treatment of Chagas disease with benznidazole. Rev Inst Med Trop São Paulo. 2002;44(1): Morilla MJ, Prieto MJ, Romero EL. Benznidazole vs benznidazole in multilamellar liposomes: how different they interact with blood components? Mem Inst Oswaldo Cruz. 2005;100(2): Salomon CJ, Lamas MC, Leonardi D, Barrera MG. Pharmaceutical composition and procedure for producing modified-release polymeric microparticles. Patent BR Maximiano FP, de Paula LM, Figueiredo VP, de Andrade IM, Talvani A, Sá-Barreto LC, et al. Benznidazole microcrystal preparation by solvent change precipitation and in vivo evaluation in the treatment of Chagas disease. Eur J Pharm Biopharm. 2011;78(3): Maximiano FP, Costa GH, Sá-Barreto LC, Bahia MT, Cunha- Filho MS. Development of effervescent tablets containing benznidazole complexed with cyclodextrin. J Pharm Pharmacol. 2011;63(6): Sá-Barreto LC, Gustmann PC, Garcia FS, Maximiano FP, Novack KM, Cunha-Filho MS. Modulated dissolution rate from the inclusion complex of antichagasic benznidazole and cyclodextrin using hydrophilic polymer. Pharm Dev Technol Dec 27. [Epub ahead of print] 15. Manarin R, Lamas MC, Bottasso E, Serra E, Revelli S, Salomón CJ. Efficacy of novel benznidazole solutions during the experimental infection with Trypanosoma cruzi. Parasitol Int. 2013;62(1): Brasília Med 2012;49(4):

55 ESTUDO DE CASO leiomioma de esôfago tratado por via endoscópica em mulher de 41 anos etários wendel dos santos Furtado, diego Antonio Calixto de Pina Gomes Mello, Vitorino Modesto dos santos, wilian Pires de Oliveira Júnior e walter ludwig Armin schroff resumo Leiomioma é a neoplasia benigna mais comum do esôfago. Entretanto, esse tumor é considerado raro e persistem controvérsias quanto à melhor opção para seu tratamento cirúrgico. Relata-se o caso de paciente com 41 anos de idade, com epigastralgia e disfagia de longa duração. A endoscopia digestiva revelou lesão esofágica, mas sucessivas biopsias foram inconclusivas. O tumor foi extirpado com sucesso por ressecção endoscópica, utilizando-se alça de polipectomia. O estudo microscópico da peça cirúrgica estabeleceu o diagnóstico de leiomioma esofágico. Enfatizam-se dificuldades de diagnóstico e para a obtenção de amostras teciduais adequadas dessa rara entidade. Palavras-chave. Leiomioma; esôfago; tratamento; neoplasia de esôfago; esofagoscopia wendel dos santos Furtado médico, titular do Colégio Brasileiro de Cirurgiões, Hospital das Forças Armadas, Brasília-DF, Brasil diego Antonio Calixto de Pina Gomes Mello médico-residente de Cirurgia Geral, Hospital das Forças Armadas, Brasília-DF, Brasil Vitorino Modesto dos santos médico, doutor, professor, Universidade Católica de Brasília, Hospital das Forças Armadas, Brasília-DF, Brasil wilian Pires de Oliveira Júnior médico-residente de Cirurgia Geral, Hospital das Forças Armadas, Brasília-DF, Brasil walter ludwig Armin schroff médico-residente de Cirurgia Geral, Hospital das Forças Armadas, Brasília-DF, Brasil Correspondência. Vitorino Modesto dos Santos. Hospital das Forças Armadas, Estrada do Contorno do Bosque s/n, Cruzeiro Novo, CEP , Brasília-DF. Telefone: Fax: internet: vitorinomodesto@gmail.com ABSTRACT Recebido em Aceito em Os autores declaram não haver potencial conflito de interesses. Esophageal leiomyoma treated by endoscopy in a 41-year-old woman Leiomyoma is the most common benign neoplasm of the esophagus; however, this tumor is considered a rare condition, and the best option for surgical treatment is still controversial. The case of a 41-year-old woman presenting with longstanding epigastric pain and dysphagia is reported. Digestive endoscopy showed the esophageal lesion, but repeated biopsies were inconclusive. The tumor was successfully excised by endoscopic resection performed with a loop for polypectomy. Microscopic study of the surgical specimen led to the diagnosis of esophageal leiomyoma. Difficulties in establishing a correct diagnosis and obtaining adequate tissue samples of this rare entity are emphasized. Key words. Leiomyoma; esophagus; treatment; esophageal neoplasms; esophagoscopy. introdução O leiomioma representa 0,4% a 10% das neoplasias do esôfago. 1-3 Sua frequência varia de três casos em necropsias até 51 casos em necropsias. 4,5 Dentre os tumores esofagianos benignos, é o mais comum 60% a 80% dos casos. 1,2,6 Geralmente acomete indivíduos com mais de 40 anos de idade, 284 Brasília Med 2012;49(4):

56 Wendel dos Santos Furtado e cols. Leiomioma de esôfago mas é descrito em pacientes com idade de 20 a 60 anos, com predomínio entre os homens. 2,4-6 Localiza-se nos terços médio (30%) e distal (60%) do esôfago, sendo incomum na porção proximal (10%) do órgão. 1-7 Foram descritas lesões de 1 cm a 29 cm de diâmetro, mas usualmente é menor que 6 cm. 5,6 Na maioria dos casos, a lesão é única, mas pode acometer difusamente o esôfago a leiomiomatose. 3,5,7-9 Essa condição se associa com a síndrome de Alport e o volvo gástrico e ocorrem leiomiomas genitais, retais e no trato respiratório. 3,5,7-9 Na leiomiomatose, o espessamento de até 4 cm é difuso e afeta a muscular própria, usualmente no terço inferior do órgão, simulando acalasia. 3,9 Na maioria dos casos, o leiomioma esofágico é assintomático, mas disfagia e dor torácica são as queixas mais comuns. 1,2,4,5 O aspecto clássico do leiomioma consiste de feixes de células musculares lisas com citoplasma eosinofílico e fibrilar, podendo apresentar calcificações. 1 Relata-se o caso de uma mulher de meia idade com história de epigastralgia e disfagia de longa duração. A alteração esofágica foi observada na endoscopia, mas repetidas biopsias tiveram resultados inconclusivos. O diagnóstico de leiomioma submucoso foi estabelecido por estudo do espécime cirúrgico obtido durante endoscopia digestiva com utilização de alça de polipectomia para a ressecção do tumor. Dificuldades diagnósticas relacionadas com o resultado de biopsias realizadas no pré-operatório são enfatizadas no presente relato, mas o objetivo é divulgar o estudo de caso de uma entidade rara que foi tratada com sucesso com uso de uma técnica de ressecção não convencional. relato do CAsO Mulher branca de 41 anos etários apresentou episódios de epigastralgia em queimação havia um ano e, nos últimos quatro meses, passou a sentir disfagia ao ingerir alimentos sólidos. Procurou atendimento no Hospital das Forças Armadas e tanto o exame físico como os exames laboratoriais não evidenciaram alterações. A tomografia computadorizada de tórax, na mesma ocasião, mostrou espessamento parietal assimétrico no terço médio do esôfago com densidade de partes moles, um achado compatível com leiomioma. A endoscopia digestiva alta em D1 revelou lesão esofagiana arredondada de 2 cm, coberta por mucosa normal e distante 30 cm da arcada dentária superior, além de pangastrite (figura 1A). O exame histopatológico de amostra da biopsia não evidenciou alterações, fato que exigiu a repetição de endoscopia e a realização de biopsia sobre biopsia em D40, para obter tecido da submucosa (figura 1B). O exame anatomopatológico da nova amostra também não revelou anormalidades, e a causa da massa permaneceu indefinida em virtude da insuficiência de dados histopatológicos. O diagnóstico definitivo de leiomioma (figura 2) resultou da terceira endoscopia digestiva alta (figura 1C) realizada em D75, quando a alça de polipectomia foi utilizada para a retirada da lesão. Nove meses após a cirurgia, a endoscopia digestiva alta de controle não revelou alterações (figura 1D). Assintomática, a paciente permanece em seguimento ambulatorial. Figura 1. A primeira endoscopia digestiva alta mostra lesão submucosa no esôfago (setas), distante 30 cm da arcada dentária superior. B segunda endoscopia digestiva alta mostra o local da biópsia sobre biópsia (setas). C terceira endoscopia digestiva alta destaca onde seria retirada a lesão (setas) com uso da alça de polipectomia. D endoscopia digestiva alta de controle evolutivo tardio, sem evidência de resíduo da lesão. Brasília Med 2012;49(4):

57 ESTUDO DE CASO Figura 2. Fotomicrografias com ampliações, de amostra da biópsia do tumor. Numerosos feixes uniformes entrelaçados de células musculares lisas, com citoplasma eosinofílico e fibrilar, núcleos alongados e ausência de mitoses (HE, com aumento original de 40x). discussão A doente tinha 41 anos na ocasião do diagnóstico, em concordância com a literatura, já que esse tumor esofágico é mais comum entre os 20 e 50 anos. 2 No entanto, a ocorrência desse tumor é menos comum entre as mulheres e a frequência relativa dos casos descritos é de 2:1 a 5:1. 2,5 Geralmente, o leiomioma esofagiano é assintomático e constitui achado incidental. A paciente sentia epigastralgia, fato que levou à realização de endoscopia digestiva alta, que revelou gastrite como causa provável da dor. Também foi observada lesão esofagiana arredondada com cerca de 2 cm de diâmetro, bem delimitada e sem ulceração mucosa, localizada a 30 cm da arcada dentária superior (figura 1A). Com a evolução do quadro, a paciente apresentou disfagia, outro sintoma comum do leiomioma, que deve ser diferenciado de outros tumores benignos, inclusos fibroma, lipoma, neurilemoma, hemangioma, linfangioma, papiloma escamoso, pólipo fibrovascular e mioblastoma de células granulares; além de malignidades, como carcinomas e tumores do estroma gastrointestinal. 1,2 Dificuldades diagnósticas iniciais se devem primeiro aos sintomas inespecíficos, frequentemente relatados por pacientes com leiomioma esofágico. Além disso, não se considera conclusiva a especificidade de achados dos exames de imagem, embora esses recursos sejam muito úteis. Na radiografia de tórax, pode apresentar-se como massa mediastinal, mas em geral causa discreto abaulamento submucoso ou redução do lúmen nos exames baritados. 9 A tomografia computadorizada pode mostrar lesão homogênea de tecido mole, intramural ou excêntrica que, raramente, é circunferencial. 1,5 A mucosa frequentemente está normal e a ressonância nuclear magnética pode revelar imagens em T2 com captação sem anormalidades. 5,7 A ecoendoscopia é usada para definir os limites do tumor 1,4,10 e mostra cinco camadas do esôfago: 1) hiperecogênica, mucosa superficial; 2) hipoecogênica, mucosa e muscular da mucosa; 3) hiperecogênica, submucosa; 4) hipoecogênica, muscular própria; 5) hiperecogênica, adventícia. 9 O diagnóstico definitivo exige análise histopatológica do tecido neoplásico que se obtém por biopsia pré-operatória ou da peça resultante de ato cirúrgico. Entretanto, devem ser evitadas as biopsias o quanto possível; podem ser inconclusivas por escassez de material da submucosa ou originar reação inflamatória que interfere na operação. 1,2,4,5,7,10-13 As dificuldades em relação ao exame anatomopatológico estão exemplificadas no presente caso, pois a biopsia realizada na primeira endoscopia digestiva alta não forneceu material suficiente para esclarecer a natureza histológica da lesão, fato que determinou a repetição do procedimento endoscópico. Na segunda endoscopia digestiva alta, a lesão se mostrou inalterada e foi realizada outra biopsia no mesmo local. Novamente, porém, não se obteve amostra de tecido neoplásico. Realizou-se a terceira endoscopia digestiva alta, e o tumor foi removido com o auxílio de alça para polipectomia. O exame histopatológico estabeleceu o diagnóstico de leiomioma esofagiano. A literatura é controversa quanto ao tratamento de preferência para esse tipo de tumor do esôfago, e 286 Brasília Med 2012;49(4):

58 Wendel dos Santos Furtado e cols. Leiomioma de esôfago não se estabeleceram diretrizes que determinem quando o tratamento deve ser cirúrgico ou expectante. Levam-se em conta a localização e o volume da lesão, a presença de sintomas, as alterações da mucosa, a taxa de crescimento do tumor, o estado clínico geral e as comorbidades. 1,5,6 A conduta é de expectativa vigilante para os tumores assintomáticos e menores que 5 cm. 2,6 Em geral, preconiza-se conduta cirúrgica quanto aos tumores com grande volume ou sintomáticos. 1,2 Embora a ocorrência de transformação maligna no leiomioma seja muito rara (0,2%), 11 alguns autores indicam a ressecção do tumor em todos os portadores, considerando-se essa possibilidade. 1,4,6,7,12 Digno de nota é que imagens de F-fluorodesoxiglicose PET/TC podem simular malignidade. 8 A toracotomia para enucleação do tumor tem sido substituída por técnicas menos invasivas, como toracoscopia, laparoscopia e endoscopia, porém ainda é o tratamento mais largamente utilizado e tem baixa morbimortalidade. 1,2,4 A videotoracoscopia é o tratamento de eleição nos casos de leiomioma esofagiano situado no terço inferior; 2 mas a laparoscopia realizada com assistência manual também pode representar uma eficaz alternativa. 13 A ecoendoscopia tem importância na ressecção de tumores situados na muscular da mucosa, o que define qual a melhor opção ressecção endoscópica da mucosa ou dissecção endoscópica da submucosa. 6,14,15 A endoscopia digestiva é indicada para a retirada de tumores da mucosa ou da muscular da mucosa com até quatro centímetros, ou de tumores malignos sem metástase linfonodal e passíveis de ressecção por essa via. 15 No presente caso, a lesão estava no terço médio do esôfago torácico, cerca de 27 a 32 cm da arcada dentária superior. A ressecção endoscópica que, comprovadamente, é eficaz para tratar tumores de 2 cm a 4 cm, foi realizada com sucesso, e a evolução pós-operatória transcorre sem complicações. Não recorreram sintomas durante o acompanhamento ambulatorial, e a endoscopia digestiva alta de controle não evidenciou recidiva da neoplasia esofágica nove meses depois de sua total remoção. No presente caso, a indicação da retirada por via endoscópica baseou-se em ser uma lesão sintomática pequena e sem diagnóstico definido, localizada no esôfago médio. A remoção endoscópica teve propósitos diagnósticos, 16 e não terapêuticos. Tratando-se de lesão de crescimento exofítico, apesar de séssil, sua retirada foi possível por meio do uso de alça de polipectomia, após sua elevação por infiltração de cloreto de sódio 0,9% em sua base. 17 A revisão da literatura realizada a propósito do presente relato não teve a intenção de buscar casos de resolução cirúrgica endoscópica para o leiomioma esofagiano. Todavia, este estudo de caso pode contribuir como exemplo de que é possível a remoção endoscópica dessa neoplasia de esôfago conforme previamente descrito em casos de lesões pediculadas ou pequenas. 5,16,18-20 Os relatos de caso podem contribuir para aumentar o índice de suspeita e o conhecimento a respeito de condições pouco descritas, incluindo-se desafios para o diagnóstico e diferentes opções de manuseio. referências 1. Asteriou C, Konstantinou D, Lalountas M, Kleontas A, Setziz K, Zafiriou G, et al. Nine years experience in surgical approach of leiomyomatosis of esophagus. World J Surg Oncol. 2009;7: Luh SP, Hou SM, Fang CC, Chen CY. Video-thoracoscopic enucleation of esophageal leiomyoma. World J Surg Oncol. 2012;10: Obeidat FW, Lang RA, Löhe F, Graeb C, Rist C, Jauch KW, et al. Esophageal leiomyomatosis combined with intrathoracic stomach and gastric volvulus. JSLS. 2009;13(3): Azevedo JLMC, Boulez J, Blanchet MC, Azevedo O. Técnica operatória para ressecção de leiomiomas do esôfago por cirurgia minimamente invasiva. Rev Soc Bras Videocir. 2000;5(2): Yang PS, Lee KS, Lee SJ, Kim TS, Choo IW, Shim YM, et al. Esophageal leiomyoma: radiologic findings in 12 patients. Korean J Radiol. 2001;2(3): Sun X, Wang J, Yang G. Surgical treatment of esophageal leiomyoma larger than 5 cm in diameter: a case report and review of the literature. J Thorac Dis. 2012;4(3): Jang KM, Lee KS, Lee SJ, Kim EA, Kim TS, Han D, et al. The spectrum of benign esophageal lesions: imaging findings. Korean J Radiol. 2002;3(3): An YS, Kim DY. 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT in a patient with esophageal and genital leiomyomatosis. Korean J Radiol. 2009;10(6): Ray S, Saluja SS, Gupta R, Chattopadhyay TK. Esophageal leiomyomatosis - an unusual cause of pseudoachalasia. Can J Gastroenterol. 2008;22(2): Kajiyama T, Sakai M, Torii A, Kishimoto H, Kin G, Uose S, et al. 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59 ESTUDO DE CASO the removal of an esophageal leiomyoma. JSLS. 2001;5(2): Lee SJ, Paik YH, Lee DK, Lee KS, Lee SI. The diagnostic value of endoprobe for small esophageal leiomyomas derived from the muscularis mucosae. Yonsei Med J. 2005;46(1): Ono S, Fujishiro M, Koike K. Endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal neoplasms. World J Gastrointest Endosc. 2012;4(5): Hyun JH, Jeen YT, Chun HJ, Lee HS, Lee SW, Song CW, et al. Endoscopic resection of submucosal tumor of the esophagus: results in 62 patients. Endoscopy. 1997;29(3): Deyhle P, Largiader F, Jenny S, Fumagalli I. A method for endoscopic electroresection of sessile colonic polyps. Endoscopy. 1973;5(1): Lorencetti RRG, Goes JFV, Mattion EA, Módena SF, de Paula RA. Exérese de leiomioma esofágico por toracotomia. Rev Col Bras Cir. 2005;33(1): Nóbrega BB, Figueirêdo SS, Cavalcante LP, Ribeiro RE, Teixeira Kim-Ir-Sen S, de Paula CI. Pólipo fibrovascular do esôfago relato de caso e revisão da literatura. Radiol Bras. 2002;35(4): Verani ER, Rebeis EB. Leiomioma de esôfago: relato de caso. J Bras Cir Torac. 2012;1(1): Brasília Med 2012;49(4):

60 EsTUdO de CAsO Artrogripose múltipla congênita coexistente com puberdade precoce idiopática isossexual Fernanda silveira Tavares, Fernando José silva de Araújo, Vitorino Modesto dos santos, renata Faria silva, isadora Braga seganfredo e Nayanne lays dos santos Pereira resumo A artrogripose múltipla congênita clássica é caracterizada por contraturas articulares incapacitantes diagnosticadas ao nascimento. Descreve-se um caso de amioplasia, a forma mais frequente dessa doença, coexistente com puberdade isossexual precoce que se iniciou em uma menina com sete anos e dez meses de idade. A associação de amioplasia com puberdade precoce não foi previamente relatada. Embora essa associação possa constituir um fenômeno casual, descreve-se o estudo de caso por sua raridade. Palavras-chave. Amioplasia; artrogripose; puberdade precoce isossexual ABsTrACT Arthrogryposis multiplex congenita coexistent with isosexual idiopathic precocious puberty Classic arthrogryposis multiplex congenital is characterized by disabilitating joint contractures diagnosed at birth. A case of amyoplasia, the most frequent form of this disease, is described co-occurring with isosexual precocious puberty in a seven-year-old female patient. Association between amyoplasia and precocious puberty has not been previously reported in the literature. Although this association may be a casual phenomenon, this case is being reported due to its rarity. Key words. Amyoplasia; arthrogryposis; isosexual precocious puberty Fernanda silveira Tavares médica, endocrinologista, professora da Universidade Católica de Brasília, Brasília, Distrito Federal, Brasil Fernando José silva de Araújo médico, ginecologista e obstetra, professor da Universidade Católica de Brasília, Brasília, Distrito Federal, Brasil Vitorino Modesto dos santos médico, doutor, departamento de Medicina Interna do Hospital das Forças Armadas e professor da Universidade Católica de Brasília, Brasília, Distrito Federal, Brasil renata Faria silva graduanda em Medicina, Universidade Católica de Brasília, Brasília, Distrito Federal, Brasil isadora Braga seganfredo graduanda em Medicina, Universidade Católica de Brasília, Brasília, Distrito Federal, Brasil Nayanne lays dos santos Pereira graduanda em Medicina, Universidade Católica de Brasília, Brasília, Distrito Federal, Brasil Correspondência. Vitorino Modesto dos Santos. Hospital das Forças Armadas, Estrada do Contorno do Bosque s/n, Cruzeiro Novo, CEP Telefone Fax: internet. vitorinomodesto@gmail.com Recebido em Aceito em Os autores declaram não haver potencial conflito de interesses. introdução A artrogripose múltipla congênita compreende um conjunto de alterações caracterizadas por rigidez e contratura de articulações, além de fraqueza e fibrose muscular. Ocorre de forma isolada ou constitui diversas síndromes. 1-6 Ela é doença Brasília Med 2012;49(4):

61 ESTUDO DE CASO heterogênea rara, com prevalência que varia de 1/3.000 a 1/5.100 nascimentos. 2,5,7 A amioplasia é a forma clínica mais frequente. 3,4,6,7 Ela caracteriza- -se por músculos substituídos por fibrose e gordura, rotação interna dos braços, flexão de punhos e mãos, pés equinovarus, ausência de alterações viscerais ou das funções cognitivas. 6 As primeiras descrições sobre artrogripose, artrogripose múltipla congênita e amioplasia se devem, respectivamente, a Otto (1841), Stern (1923) e Sheldon (1932). 3,5,6 O termo artrogripose múltipla congênita tem sido utilizado para englobar diversas contraturas congênitas múltiplas. 6 Não há consenso sobre as possíveis causas, os fatores de risco e os critérios diagnósticos dessa entidade. 6 Doenças maternas, fatores miopáticos e neuropáticos, condições restritivas intrauterinas e alterações cromossômicas são consideradas causas da doença. 2,4,6 O volume anormal de líquido amniótico durante a gestação é significante fator de risco. 6 A artrogripose múltipla congênita provoca dificuldades físicas, psíquicas e sociais, usualmente sem deficiência mental. 2,7 relato do CAsO Menina com idade cronológica de onze anos e idade estatural de sete anos e nove meses, com projeção de altura final de 143 cm pelo método de Bayley- Pinneau. Filha de pais consanguíneos primos de terceiro grau. Portadora de amioplasia diagnosticada e em acompanhamento desde o primeiro ano de vida. Nasceu de parto normal, a termo, com baixo peso (2.330 g), teve hipocalcemia, hipomagnesemia, icterícia, céfalo-hematoma e enterocolite necrosante estádio IIA. O quadro evoluiu com ptose palpebral bilateral, escoliose, deformidades bilaterais nas mãos, pé direito equino varo e pé esquerdo equino valgo (figura 1). Submeteu-se, sem sucesso, a cirurgias ortopédicas nos joelhos e nos tornozelos. Realizada cirurgia oftálmica para corrigir ptose palpebral bilateral aos dois anos de idade, ocorreu recidiva no olho direito, que foi parcialmente corrigida com nova intervenção aos sete anos de idade. Houve atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, mas permaneceu com a cognição normal. Clinicamente, precocidade isossexual feminina é aparecimento de características sexuais secundárias antes dos oito anos etários Aproximadamente 95% dos casos depende do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), e o estímulo hipotálamo-hipófise-ovariano é idiopático. 8,10 As pacientes apresentam telarca, pubarca e maturação uterina e ovariana prematuras, podendo ocorrer baixa estatura O objetivo deste estudo é relatar um caso de menina com artrogripose múltipla congênita e puberdade precoce. Os autores desconhecem relatos prévios na literatura. Figura 1. Deformidades de mãos e pés, contraturas e rigidez articular, acentuada escoliose, características da artrogripose, na criança aos onze anos de idade 290 Brasília Med 2012;49(4):

62 Fernanda Silveira Tavares e cols. Artrogripose e puberdade precoce idiopática Apresentou rigidez articular nas quatro extremidades e nos quadris, além de bexiga neuropática, que tem respondido bem ao uso de oxibutinina na dose de 2,5 ml pela manhã e 4,5 ml à noite. Utiliza andador, colete cervicotorácico e órtese para tornozelo e pé à direita. Desde o nascimento, sua curva de crescimento permanece abaixo do valor esperado para meninas da mesma faixa etária, com desvio- -padrão de -2,9 a -3,3. Aos sete anos e dez meses de idade, iniciou desenvolvimento puberal com telarca bilateral concomitante a pubarca com rápida evolução. Progrediu do estádio puberal I para o IV em um ano, ocasião em que também ocorreu a menarca. Procurou atendimento endocrinológico para avaliação, e os exames realizados aos nove anos de idade mostraram estradiol, FSH e LH em concentrações compatíveis com a puberdade: estradiol 40 pg/ml (valores de referência [VR]: fase folicular 27 a 122 pg/ml); FSH 5,12 mui/ml (VR: fase folicular 3,85 a 8,78 mui/ml, fase ovulatória 4,54 a 22,51 mui/ml, fase luteínica 1,79 a 5,12 mui/ml); e LH 1,71 mui/ ml (VR: fase luteínica 1,20 a 58,64 m UI/mL). A ressonância magnética do encéfalo não revelou alterações hipofisárias, e a idade óssea foi compatível com a idade cronológica (figura 2). O quadro clínico e os dados complementares não permitiram estabelecer em definitivo a causa da artrogripose. A paciente está em acompanhamento ambulatorial, e a projeção de sua altura final não se alterou. discussão Trata-se de um caso de artrogripose múltipla congênita clássica concomitante com puberdade isossexual precoce idiopática verdadeira, sem aparente correlação causal entre essas entidades. Essa endocrinopatia, além de poder ser idiopática, ocorre por alterações congênitas ou adquiridas do sistema nervoso central ou por componente de síndrome e associada com outras doenças. 9,10 Assim, as diversas possibilidades causais envolvem estenose de aqueduto, displasia septo-óptica, inflamações, traumas ou tumores do sistema nervoso central, hidrocefalia, irradiação do crânio, neurofibromatose, esclerose tuberosa, doença de Tay-Sachs, síndrome da sela vazia, síndrome de Sturge-Weber, síndrome da maquiagem de Kabuki, síndrome de Silver-Russell, doença de Addison, hipotiroidismo, insuficiência renal crônica e hiperplasia adrenal congênita tardia. 9 A puberdade precoce verdadeira deve ser diferenciada da puberdade precoce incompleta ou Figura 2. Radiografias de mãos e punhos em PA e perfil, mostram as deformidades articulares. A idade óssea foi avaliada em torno de dez anos no sexo feminino, de acordo com os padrões radiográficos de Greulich e Pyle Brasília Med 2012;49(4):

63 ESTUDO DE CASO dissociada, na qual telarca ou pubarca ocorrem prematuramente, e da pseudopuberdade precoce. 9 A investigação diagnóstica inclui exames de imagem, tais como radiografia de mão e punho para avaliar a idade óssea, tomografia computadorizada e ressonância magnética da cabeça, ultrassonografia pélvica e dosagens séricas de FSH e LH basais e após estímulo de GnRH e de estradiol. 9 Os esquemas de tratamento variam, a depender da causa da puberdade precoce. No presente caso, optou-se por não usar análogos do GnRH, já que a estatura-alvo final estava afetada pela artrogripose, e a paciente já havia apresentado menarca, sugerindo que não haveria boa resposta à inibição puberal. Embora não tenha ocorrido nessa paciente, o hemangioma na linha média facial é observado em até 90% dos casos de amioplasia quadrimélica. 6 Contraturas congênitas múltiplas são condições caracterizadas por limitação de movimentos em duas ou mais articulações de duas ou mais regiões do corpo. 6 Outros estigmas incluem face arredondada, narinas antevertidas, micrognatia, assimetria facial, gastrosquise, hipoplasia de genitália, escoliose e hérnias. 6 A etiopatogenia da amioplasia permanece pouco conhecida, mas alguns fatores são associados com essa entidade, como apresentação fetal pélvica, fraturas durante o parto e hipocinesia fetal. 6 A ocorrência de amioplasia parece ser um fenômeno isolado, portanto, sem risco de recorrência. 6 A doente apresentava escoliose, detectada no primeiro ano de vida, que progrediu sem resposta favorável ao uso de colete corretivo, em concordância com algumas descrições na literatura. 5 Além disso, a deformidade incluiu obliquidade pélvica e hiperlordose lombar, o que prejudicou o alinhamento postural. 5 A artrogripose múltipla congênita precisa ser diferenciada de outras contraturas congênitas múltiplas, que compreendem aproximadamente trezentas doenças e síndromes. 3,5,6 A variante neurogênica de artrogripose é mais raramente descrita. Ambegaonkar e colaboradores estudaram fenótipos dessa entidade em 27 crianças (52% meninas), e os quatro membros estavam acometidos em 70,4% dos casos. 1 Na maioria dos pacientes, a doença não teve evolução progressiva e houve boa resposta à fisioterapia e ao uso de órteses. 1 Fassier e colaboradores analisaram o desenvolvimento de 36 crianças com amioplasia, desde o nascimento até a maturidade do esqueleto. Houve acometimento quadrimélico em 81,8% dos pacientes, e 72,2% foram meninas. 3 Após o diagnóstico, o tratamento deve ser imediatamente iniciado, incluindo-se fisioterapia e terapia ocupacional, além de múltiplas cirurgias e órteses, que facilitam os movimentos e a ambulação. 3,7 Hall analisou registros de casos de artrogripose e encontrou onze dos assistidos que sobreviveram a tentativas maternas de interrupção clínica ou cirúrgica das respectivas gestações. Concluiu que esse grupo de pacientes apresentava risco de deficiência intelectual acima de 50%. 11 Esse achado contrasta com o conceito de que usualmente não ocorre déficit mental na artrogripose múltipla congênita. 2,7 Hoff e colaboradores analisaram 757 casos de artrogripose múltipla congênita na Europa e encontraram prevalência de 8,5 por , e 67% dos indivíduos acometidos nasceram vivos. 12 A artrogripose múltipla congênita ocorreu isolada em 37% dos enfermos e associada com outras malformações em 51%. 12 Embora dados sobre doenças ou uso de medicamentos durante a gestação se limitassem a um terço dos casos, aparentemente essas duas condições não exerceram influência na origem da artrogripose múltipla congênita. 12 Fato semelhante ocorreu no presente relato, pois não foram identificados fatores predisponentes. A paciente aqui registrada sofreu, concomitantemente, duas doenças descritas como raras, circunstância inédita e que poderia levantar a possibilidade de etiopatogenia compartilhada. Com base nos dados clínicos e achados de exames complementares, tanto a artrogripose quanto a puberdade precoce descritas no presente estudo de caso foram consideradas entidades idiopáticas. A associação de artrogripose com puberdade precoce parece constituir um fenômeno casual. Entretanto, considerando-se que as duas entidades podem se originar 292 Brasília Med 2012;49(4):

64 Fernanda Silveira Tavares e cols. Artrogripose e puberdade precoce idiopática de desordens do sistema nervoso central, 2,4,6,9,10 deveria ser excluída, em definitivo, a possibilidade de uma relação de causalidade entre ambas. De fato, limitações inerentes ao estudo de caso isolado não permitiram descartar essa hipótese, mas os autores acreditam que o relato possa motivar a descrição de eventuais casos semelhantes. referências 1. Ambegaonkar G, Manzur AY, Robb SA, Kinali M, Muntoni F. The multiple phenotypes of arthrogryposis multiplex congenita with reference to the neurogenic variant. Eur J Paediatr Neurol. 2011;15(4): Chowdhuri R, Samui S, Kundu AK. Anesthetic management of a neonate with arthrogryposis multiplex congenita for emergency laparotomy. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2011;27(2): Fassier A, Wicart P, Dubousset J, Seringe R. Arthrogryposis multiplex congenita. Long-term follow-up from birth until skeletal maturity. J Child Orthop. 2009;3(5): Gaitanis JN, McMillan HJ, Wu A, Darras BT. Electrophysiologic evidence for anterior horn cell disease in amyoplasia. Pediatr Neurol. 2010;43(2): Greggi T, Martikos K, Pipitone E, Lolli F, Vommaro F, Maredi E, et al. Surgical treatment of scoliosis in a rare disease: arthrogryposis. Scoliosis. 2010; 5: Nichols T. Natural history study of arthrogryposis multiplex congenita, amyoplasia type (2011). UT GSBS Dissertations and Theses. Paper 150 [acesso 10 set 2012]. Disponível em: 7. Eriksson M, Gutierrez-Farewik EM, Broström E, Bartonek A. Gait in children with arthrogryposis multiplex congenita. J Child Orthop. 2010;4(1): Battaglia C, Mancini F, Regnani G, Persico N, Iughetti L, De Aloysio D. Pelvic ultrasound and color Doppler findings in different isosexual precocities. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;22(3): Leung AK, McArthur RG. Recent advances in the treatment of isosexual precocious puberty: identifying all the problems. Can Fam Physician. 1991;37: Moreno-Pérez O, Carles Genovés C, Moreno Macián F, Rius Peris J, Albiach Mesado V. Complete isosexual precocious puberty: clinical, pelvic ultrasound and laboratory features. An Pediatr (Barc). 2008;69(5): Hall JG. Arthrogryposis (multiple congenital contractures) associated with failed termination of pregnancy. Am J Med Genet A. 2012;158A(9): Hoff JM, Loane M, Gilhus NE, Rasmussen S, Daltveit AK. Arthrogryposis multiplexa congenita: an epidemiologic study of nearly 9 million births in 24 EUROCAT registers. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;159(2): Brasília Med 2012;49(4):

65 CASE REPORT An elderly woman with abdomen distension: Ogilvie s or Chilaiditi syndrome? Vitorino Modesto dos santos, érika renata Nascimento Cavalcanti de Oliveira, loana Márquez Andrade, Amanda dantas Prates, rafael Quaresma de lima and Aline sena da Costa ABsTrACT Although Ogilvie s syndrome, or intestinal pseudoobstruction, has been scarcely reported, it is not a rare condition. With the objective of raising awareness about this entity, the case study of an 85-yearold woman with hypokalaemia is reported and the main findings are emphasised. The differential diagnosis between Ogilvie s and Chilaiditi syndrome is highlighted because of the features shared by these conditions. The patient received general clinical support and her hydro-electrolyte balance was maintained, with a good outcome after four days of conservative treatment. Early diagnosis and prompt correction of predisposing factors contributed to the successful clinical management of the Ogilvie s syndrome affecting this fragile elderly patient. Key words. Ogilvie s syndrome; Chilaiditi syndrome; abdominal distension; hypokalaemia; intestinal pseudo-obstruction. RESUMO Mulher idosa com distensão abdominal: síndrome de Ogilvie ou de Chilaiditi? Embora a síndrome de Ogilvie ou pseudo-obstrução intestinal tenha sido poucas vezes relatada, não se trata de condição muito rara. Relata-se o estudo de caso de uma mulher de 85 anos com hipocalemia em que os principais aspectos são enfatizados, com o objetivo de aumentar o índice de suspeita sobre essa entidade. O diagnóstico diferencial entre as síndromes de Ogilvie e de Chilaiditi é realçado, em virtude dos aspectos comuns a essas duas condições. A paciente recebeu suporte clínico geral e reposição hidroeletrolítica com bom resultado, após quatro dias de tratamento conservador. O diagnóstico precoce e Vitorino Modesto dos santos MD, PhD, Hospital das Forças Armadas and Universidade Católica de Brasília, Brasília-DF, Brazil érika renata Nascimento Cavalcanti de Oliveira MD, Hospital das Forças Armadas, Brasília-DF, Brazil loana Márquez Andrade MD, Hospital das Forças Armadas, Brasília-DF, Brazil Amanda dantas Prates MD, Hospital das Forças Armadas, Brasília-DF, Brazil rafael Quaresma de lima MD, Hospital das Forças Armadas, Brasília- DF, Brazil Aline sena da Costa MD, Hospital das Forças Armadas, Brasília-DF, Brazil Mailing address. Vitorino Modesto dos Santos. Hospital das Forças Armadas. Estrada do Contorno do Bosque s/n, Cruzeiro Novo, CEP , Brasília, Distrito Federal, Brazil. Phone: Fax: eddress: vitorinomodesto@gmail.com Received on October 19, Accepted on November 30, No potential conflict of interest relevant to this article was reported. a pronta correção de fatores predisponentes contribuíram para o sucesso do manuseio clínico da síndrome de Ogilvie que afetou essa frágil paciente. Palavras-chave. Síndrome de Ogilvie; síndrome de Chilaiditi; distensão abdominal; hipocalemia; pseudo- -obstrução intestinal. 294 Brasília Med 2012;49(4):

66 Vitorino Modesto dos Santos et al. Ogilvie s or Chilaiditi syndrome? introduction Ogilvie s syndrome is a rare condition that was first described in It is characterized by acute pseudo-obstruction and massive colon dilation. 1,2 Chilaiditi syndrome is a rare entity that was first described in It consists of hepatodiaphragmatic interposition of distended colon. 3-5 Similar non-specific gastrointestinal disturbances are observed in both syndromes, including anorexia, abdominal pain, vomiting, bowel distension, air-fluid levels, and constipation. Four very rare examples of acute abdomen distension have been recently described: pseudopneumoperitoneum in Chilaiditi syndrome, 6 Ogilvie s syndrome associated with coronary revascularization, 2 Chilaiditi syndrome associated with colonoscopic mucosal resection, 3 and Ogilvie s syndrome associated with Chilaiditi syndrome. 7 Interestingly, these four patients were elderly individuals (68, 68, 74, and 78 years of age, respectively), and differential diagnosis could be established based on classical abdomen images. Pseudopneumoperitoneum refers to the presence of air under the diaphragm, with no free air in the abdominal cavity; it can be mistaken for pneumoperitoneum due to a perforated viscus. 6 Pneumoperitoneum can occur in Chilaiditi syndrome with bowel perforation, 8 but the association between Ogilvie s syndrome and Chilaiditi syndrome is exceedingly rare. 7,9 Ogilvie s syndrome more often develops in debilitated, elderly individuals due to medication side-effects, metabolic or neurological disorders, surgery or trauma. 1,10 Bowel perforation can occur as a severe complication of Ogilvie s syndrome 1 and may evolve unnoticed. CAsE report An 85-year-old woman was admitted to the hospital presenting with loss of appetite, asthenia, vomiting, abdominal pain and distension. There was also no elimination of flatus or stools. Her general condition was poor. She was pale, dehydrated, and breathless. There was no use of anticholinergic or diuretic drugs or any drugs that could cause hypokalaemia. Her abdomen was distended and hyperresonant, but not rigid, and the percussion note at the right hypochondrium over the liver area was also tympanitic. A nasogastric tube was positioned and it drained a large amount of dark fluid. An upper gastrointestinal study revealed severe erosive oesophagitis and a large hiatus hernia with evidence of recent bleeding. Laboratory data (Table) showed anaemia, neutrophilia, hypokalaemia and hypochloraemia, without remarkable changes in other electrolytes. Serum protein levels and thyroid function tests were normal, and blood cultures were negative. An abdominal radiography Table. Laboratory data of an 85-year-old woman with Ogilvie s syndrome PArAMETErs MAy 6, 2008 MAy 9, 2008 NOrMAl range Red blood cells (mm 3 ) 4, , , , Haemoglobin (g/dl) Haematocrit (%) MCV (fl) MCHC (%) White blood cells (mm 3 ) Neutrophils (%) Platelets (mm 3 ) Sodium (mmol/l) Potassium (mmol/l) Chlorides (mmol/l) Urea (BUN) (mg/dl) Creatinine (mg/dl) Glucose (mg/dl) MCV mean corpuscular volume. MCHC mean corpuscular haemoglobin concentration. Remarkable data are in bold. Brasília Med 2012;49(4):

67 CASE REPORT study showed accentuated colon distension (Figure 1). Computed tomography scans revealed moderate distension of the small intestine and conspicuous colon air-fluid levels (Figure 2 A-B), suggesting mechanical obstruction of distal large bowel. However, lower gastrointestinal evaluation ruled out this hypothesis, and the diagnosis of colon pseudo-obstruction was established. Initial conservative management included intravenous hydration with potassium chloride (KCl) administration and nasogastric suction. On day 4, total parenteral nutrition plus KCl 15% was utilised, and on day 10 oral intakes were reestablished. The patient showed considerable improvement following this non-invasive treatment. Computed tomography images of control confirmed the absence of any intestinal abnormality (Figure 2 C-D). Although her hospital discharge occurred after clinical improvement, her general condition did not allow immediate surgical correction of her large hiatus hernia. Therefore, she was referred to outpatient specialized surveillance because of possible recurrences. discussion Figure 1. A upright abdominal radiography showing accentuated colonic distension, with projection of the hepatic flexure over the liver area. B comparative aspect of bowel distension at Day 2 of admission. Figure 2. A and B computed tomography scans of the abdomen revealing images of conspicuous air-fluid levels in the colon (arrows), in addition to distension of small bowel loops (asterisks). C and D imaging study of control, after four days of conservative treatment, showing total improvement of intestinal changes. Ogilvie s syndrome is described in a debilitated, elderly, female patient who rapidly improved following continuous nasogastric decompression, total intravenous nutrition, and potassium reposition Hypokalaemia was associated with fluid loss to thirdspace, lack of appetite and vomiting, associated with a large hiatus hernia, gastro-oesophageal reflux and severe erosive oesophagitis. Her abdomen was distended and there was hyper-resonance on percussion over the right hypochondrium region. Therefore, it was important to establish a differential diagnosis between Ogilvie s syndrome and Chilaiditi syndrome, in addition to considering the eventual occurrence of pneumoperitoneum. Hypotheses for tympanic percussion sound over the right hypocondrium include Ogilvie s syndrome with bowel perforation, 1 Ogilvie s syndrome concomitant with Chilaiditi syndrome, 7,9 caecum perforation associated with Chilaiditi syndrome, 8 and Chilaiditi syndrome associated with closed-loop small bowel obstruction. 4 However, imaging findings of total abdomen and of lower gastrointestinal studies contributed to rule out all those differential possibilities. Another concern was about the caecum diameter of 11 cm, which was almost indicative (12 to 14 cm) of an emergency surgery. 10,12 Nevertheless, prompt clinical management reduced bowel dilation in less than 72 hours. As neither massive caecum dilation nor perforation or peritonitis were present, 296 Brasília Med 2012;49(4):

68 Vitorino Modesto dos Santos et al. Ogilvie s or Chilaiditi syndrome? decompression techniques or laparotomy were not needed. 10,12 Although Ogilvie s syndrome may occur in isolation, it has been more often associated with some other clinical disturbances. Colon and small bowel functional dilations have been associated with inhibition of intestinal motility, systemic and metabolic disorders, severe diseases, trauma, and postoperative immobility. 10,11 Outcomes are often favorable, with better responses to early conservative procedures, including control of basic disorders, prokinetics, acetyl cholinesterase inhibitors, and decompression either by laparoscopy or endoscopy. 10,11,13 Non-invasive decompression is the first choice, while caecostomy or laparotomy are indicated if pseudo-obstruction is not relieved by clinical measures or if bowel perforation occurs. 10 Yeh et al. reported the successful conservative treatment of Ogilvie s syndrome in a 67-year-old male patient with anaemia, high creatinine levels, and hypokalaemia. Similarly to the patient described in this work, caecum diameter was around 11 cm, there was gastrointestinal loss of potassium and he underwent nasogastric decompression, parenteral nutrition, and electrolyte correction. It is worth mentioning that neostigmine, decompressive colonoscopy or surgery were not performed; however, an anal tube, frozen plasma and antibiotics were used. 10 Atamanalp et al. reviewed the case of 15 patients (53.3% male, mean age 49.9 years) with Ogilvie s syndrome due to clinical disorders (33.3%), abdominal surgery (26.7%) or burns (13.3%); no cause was found in 26.7%. 14 Krige et al. reviewed the case of 29 patients (55.2% male, mean age 63 years) with Ogilvie s syndrome due to severe illness (79.3%), major surgery or trauma; 74.4% were conservatively treated. Early diagnosis reduced the risk of caecum rupture. 12 Fraisse et al. studied 40 patients (60% male; mean age 80.8 years) and found hypokalaemia in 52.5% of cases. 15 Diarrhea was absent in our patient, but abdominal computed tomography showed conspicuous air-fluid levels, which may cause loss of potassium-containing fluids. As previously described, 11 images of adynamic ileum were seen in our patient, but were not observed by Grassi et al. in six patients with Ogilvie s syndrome. 16 The average age of men with Ogilvie s syndrome is 59.9 years, 1 while the mean age of males described by Blondon et al. was 87.5 years. 13 The female patient described in this work is older than 56.5 years, which is the mean age of females with Ogilvie s syndrome. 13 The mortality rate of 85 patients included in four of the studies mentioned was 15.3%, 10,12,14,15 showing the potential severity of Ogilvie s syndrome. Debilitated old people are more prone to hydro-electrolyte disorders and to bowel ischaemia; therefore, healthcare professionals must be aware of the risk of Ogilvie s syndrome in this age group. references 1. Maloney N, Vargas HD. Acute intestinal pseudo-obstruction (Ogilvie s syndrome). Clin Colon Rectal Surg. 2005;18(2): Yurtman V, Talay S, Dalga S, Aslan Z. Ogilvie syndrome: a rare but lethal intestinal complication of coronary revascularization. Anadolu Kardiyol Derg. 2012;12(5): Joo YE. Chilaiditi s sign. Korean J Gastroenterol. 2012;59(3): Mateo de Acosta Andino DA, Aberle CM, Ragauskaite L, Khair G, Streicher A, Bartholomew J, et al. Chilaiditi syndrome complicated by a closed-loop small bowel obstruction. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2012;8(4): Moaven O, Hodin RA. Chilaiditi syndrome: a rare entity with important differential diagnoses. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2012;8(4): Lo BM. Radiographic look-alikes: distinguishing between pneumoperitoneum and pseudopneumoperitoneum. 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Secretory diarrhoea with high fecal potassium concentrations: a new mechanism of diarrhoea associated with colonic pseudo-obstruction? Report of five patients. Gastroenterol Clin Biol. 2008;32(4): Atamanalp SS, Yildirgan MI, Basoglu M, Aydinli B, Ozturk G. Ogilvie s syndrome: presentation of 15 cases. Turk Med Sci. 2007;37(2): Fraisse A, Brosse S, Manckoundia P, Popitéan L, Pfitzenmeyer P. Ogilvie syndrome in the elderly: retrospective study of 40 cases. Presse Med. 2003;32(32): Grassi R, Cappabianca S, Porto A, Sacco M, Montemarano E, Quarantelli M, et al. Ogilvie s syndrome (acute colonic pseudoobstruction): review of the literature and report of 6 additional cases. Radiol Med. 2005;109(4): Brasília Med 2012;49(4):

69 ESTUDO DE CASO síndrome de Ogilvie após cirurgia citorredutora e quimioterapia hipertérmica: relato de caso Felipe Melo Nogueira, dilson Marreiros Nunes Filho, Vanessa Alexandria Gonçalves Castelo Branco e sabas Carlos Vieira resumo A associação entre cirurgia citorredutora com a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica combina a máxima citorredução do peritônio lesado e de diversas partes de órgãos lesados com a administração de um quimioterápico a alta temperatura. Isso permite elevada concentração da droga no local e potencializa seu resultado com um mínimo de efeitos sistêmicos. Relata-se o caso de paciente feminina, 39 anos, submetida a procedimento de peritoniectomia com quimioterapia hipertérmica para câncer de ovário recidivado. Três anos antes, submeteu-se a tratamento para câncer de ovário com cirurgia e quimioterapia baseado em platina. Foi realizada uma combinação da cirurgia citorredutora com a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica. No sétimo dia pós-operatório, a paciente teve distensão abdominal, ruídos hidroaéreos aumentados, sem eliminação de fezes ou flatos. A radiografia de abdome mostrou dilatação acentuada do cólon (10 cm) e o diagnóstico foi síndrome de Ogilvie. Foi introduzida sonda por via retal, levando à eliminação de grande volume gasoso com melhora do quadro de distensão abdominal. A sonda foi mantida por quatro dias, quando a paciente começou a eliminar flatos e aceitar dieta, recebendo alta hospitalar no décimo sexto dia pós-operatório. Palavras-chave. Síndrome de Ogilvie; câncer de ovário; quimioterapia intraepitelial; cirurgia citorredutora. ABSTRACT Ogilvie s syndrome secondary to cytoreductive surgery and hyperthermic chemotherapy: a case report Felipe Melo Nogueira graduando em Medicina, Universidade Federal do Piauí, Teresina, Piauí, Brasil dilson Marreiros Nunes Filho graduando em Medicina, Universidade Federal do Piauí, Teresina, Piauí, Brasil Vanessa Alexandria Gonçalves Castelo Branco médica oncologista, Teresina, Piauí, Brasil sabas Carlos Vieira médico, doutor, professor, Universidade Federal do Piauí, Teresina, Piauí, Brasil Correspondência. Felipe Melo Nogueira. Universidade Federal do Piauí, Centro de Ciências da Saúde, Departamento de Clínica Geral, Av. Frei Serafim, n.º 2.280, CEP , Teresina, Piauí. Telefone: Fax: internet: felipemn@hotmail.com Recebido em Aceito em Os autores declaram não haver potencial conflito de interesses. The combination of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of cancer associates maximum cytoreduction of the injured peritoneum and other parts of lesioned organs with the administration of chemotherapy agents at a high temperature. This results in increased levels of the drug at the site of lesion and enhances the cytotoxic effect of the drug with minimal systemic effects. We report the case of a 39-year-old female patient who underwent peritonectomy with hyperthermic chemotherapy to treat a recurrent ovarian cancer. Three 298 Brasília Med 2012;49(4):

70 Felipe Melo Nogueira e cols. Síndrome de Ogilvie years earlier, the patient had undergone surgery and platinum-based chemotherapy. A combination of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy was chosen. On the seventh postoperative day, the patient evolved with a distended abdomen, increased bowel sounds and absence of bowel movement or flatulence. An abdominal radiography was performed and revealed a massive colonic dilatation (10 cm). The patient was diagnosed with Olgivie s syndrome. A tube was inserted into her rectum and a large volume of gas was expelled, which immediately reduced her abdominal distention. The tube was left inside her colon for four days, and the patient began to expel flatus and have a good food intake. She was discharged on the 16th postoperative day. Despite being a major surgery, according to our research, this case is the first record of Ogilvie s syndrome developing as a consequence of cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Key words. Ogilvie s syndrome; ovarian neoplasms; hyperthermic chemotherapy; cytoreductive surgery. introdução A combinação da cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica é uma estratégia agressiva, na qual são removidos peritônio e múltiplos segmentos de órgãos lesados na prerrogativa de obter uma máxima citorredução. Após o procedimento cirúrgico, a administração do quimioterápico intraperitoneal permite alta concentração local da droga citotóxica, com ação mesmo nos focos microscópicos de implante, com mínimos efeitos sistêmicos. Adiciona-se a esse efeito a ação sinérgica da hipertermia com o quimioterápico, a qual possibilita um incremento do efeito citotóxico da droga. 1-3 Esse tratamento, entretanto, pode apresentar complicações, principalmente eventos tromboembólicos, insuficiência renal, rabdomiólise, infecção intra-abdominal, hemorragias, fístulas e sepse. 4,5 A síndrome de Ogilvie, descrita em 1948 por W. Heneage Ogilvie ( ), cirurgião britânico, é uma condição rara caracterizada por pseudo- -obstrução aguda e dilatação maciça do colon. 6 Assim, os sinais e sintomas são de obstrução intestinal, sem que sejam observados fatores mecânicos que a justifiquem. A fisiopatogenia dessa síndrome não é completamente conhecida, porém acredita-se que sua base seja uma desregulação do controle motor autonômico da região colônica, tendo como precipitantes fatores metabólicos, medicamentosos ou trauma. 7 O tratamento dessa entidade ainda não é consenso, sendo advogada por muitos a descompressão mecânica da região com uso de sondas retais, 6 enquanto outros defendem o uso de inibidores da acetilcolinesterase, como a neostigmina. 7 Relata-se um caso de síndrome de Ogilvie em paciente submetido a cirurgia citorredutora e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica. Os autores desconhecem relato semelhante nas bases de dados pesquisadas. relato de CAsO Mulher, 39 anos etários, foi submetida a tratamento do mesmo câncer com cirurgia e quimioterapia baseado em platina. Três anos após, apresentou recidiva na forma de carcinomatose peritoneal. O exame PET-CT (tomografia por emissão de pósitrons tomografia computadorizada) não evidenciou doença extraperitoneal. Optou-se por peritoniectomia com quimioterapia hipertérmica para câncer de ovário recidivado. Foi submetida a peritoniectomia subdiafragmática completa à direita e parcial à esquerda, peritoniectomia pélvica em flancos direito e esquerdo, linfadenectomia pélvica e paraórtica, enterectomia, colecistectomia, omentectomia total, colectomia esquerda total transversa parcial e anastomose colorretal primária após realização da perfusão. A perfusão foi realizada com cisplatina a 42 graus Celsius em dose de 50 mg/ m² durante noventa minutos. A paciente apresentou distensão abdominal no sétimo dia pós-operatório com ruídos hidroaéreos aumentados e sem eliminação de fezes ou flatos. O exame radiológico de abdômen mostrou dilatação acentuada do cólon 10 cm de Brasília Med 2012;49(4):

71 ESTUDO DE CASO diâmetro (figura). Procedeu-se à passagem de sonda por via retal transpondo a anastomose. Houve eliminação de grande volume gasoso e melhora imediata da distensão abdominal. A sonda foi deixada no cólon por quatro dias, quando a paciente começou a eliminar flatos e aceitar a dieta. Recebeu alta hospitalar no décimo sexto dia pós-operatório. Atualmente, ela se encontra no segundo mês após o procedimento, estável e em vigência de quimioterapia. Figura. Radiografia abdominal da paciente mostra dilatação do cólon discussão A síndrome de Ogilvie é uma entidade caracterizada por achados físicos e radiológicos iguais àqueles associados à obstrução mecânica dos cólons, porém sem causa orgânica de disten são colônica. 6,8 Ocorre dilatação progressiva dos cólons, que habitualmente poupa o cólon descendente e o sigmoide. Pode haver distensão concomitante do intestino delgado, com níveis líquidos em casos de incompetência da papila ileocecal. 9 A distensão progressiva pode levar à perfuração do ceco, diástase cecal ou gangrena do ceco e cólon ascen dente, sendo essas as principais complicações da síndrome. A perfuração é mais comum quando o cólon atinge o diâmetro de doze a quatorze centímetros. 10 Atualmente a real causa da síndrome de Ogilvie é desconhecida, porém várias teorias tentam explicá-la, sendo a principal a que a atribui a uma possível disfunção parassimpática com uma consequente atonia do cólon distal. 11 Possível participação do óxido nítrico nesse evento também foi descrita. 12 Um dos motivos para a real causa dessa síndrome permanecer obscura é a variedade de circunstâncias com as quais ela está relacionada. A vasta maioria dos doentes com essa síndrome apresenta alguma comorbidade (95%). Segundo uma série de mais de quatrocentos casos, as causas mais comuns foram trauma não cirúrgico (11%), infecção (10%) e doenças cardíacas (10%). Partos cesarianos e cirurgias de quadril foram as causas cirúrgicas mais comuns. 11 Observou-se também que mais da metade dos pacientes receberam narcóticos e dois terços deles tinham algum grau de distúrbio eletrolítico. 7 As principais características observadas na pseudo-obstrução intestinal incluem distensão e dor abdominal (80%), bem como náusea e ou vômitos (60%). A passagem de flatos e fezes ainda pode ocorrer em até 40% dos enfermos. Ao exame, esses pacientes apresentam abdome timpânico e ruídos hidroaéreos estão presentes. 13 Em pacientes cirúrgicos, esse quadro clínico costuma iniciar no quarto ou quinto dia pós-operatório como ocorreu no presente caso. As manifestações clínicas e o estudo radiológico que mostra acúmulo de gás e dilatação intestinal são em geral suficientes para o diagnóstico. A avaliação do paciente com suspeita de pseudo-obstrução intestinal exige diagnóstico rápido e preciso e abrange a exclusão de obstrução mecânica. Também deve ser avaliada a presença de complicações, como sinais de peritonite ou perfuração, o que acarreta necessidade de cirurgia ou outro tratamento de urgência. 7 A terapia de suporte é a abordagem de escolha para todos os pacientes com a síndrome de Ogilvie não complicada. Esta consiste em interromper a ingestão oral e administrar fluidos por via intravenosa. A sucção nasogástrica deve ser instituída para evitar a passagem de gás para o intestino, e a sonda retal 300 Brasília Med 2012;49(4):

72 Felipe Melo Nogueira e cols. Síndrome de Ogilvie deve ser posicionada para facilitar a descompressão intestinal. Os distúrbios eletrolíticos devem ser corrigidos rapidamente e os medicamentos que possam alterar a motilidade colônica, tais como opioides, anticolinérgicos e antagonistas do canal de cálcio, devem ser descontinuados assim que possível. Quando houver possibilidade, deve-se estimular a posição de prece maometana e a deambulação. 13 Essa abordagem conservadora mostra-se bem sucedida para a maioria dos pacientes, atingindo taxas de cura que chegam até 96% em alguns estudos. 14 Após período de 24 a 48 horas sem resposta, deve-se iniciar o tratamento com neostigmina. A descompressão colonoscópica e a cecostomia devem ser reservadas para aqueles casos rebeldes ao tratamento clínico referências 1. Helm CW. The role of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in ovarian cancer. Oncologist. 2009;14(7): Varban O, Levine EA, Stewart JH, McCoy TP, Shen P. Outcomes associated with cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy in colorectal cancer patients with peritoneal surface disease and hepatic metastases. Cancer. 2009;115(15): Chua TC, Robertson G, Liauw W, Farrell R, Yan TD, Morris DL. Intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery in ovarian cancer peritoneal carcinomatosis: systematic review of current results. J Cancer Res Clin Oncol. 2009;135(12): Chua TC, Yan TD, Saxena A, Morris DL. Should the treatment of peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy still be regarded as a highly morbid procedure? A systematic review of morbidity and mortality. Ann Surg. 2009;249(6): Kerscher AG, Mallalieu J, Pitroff A, Kerscher F, Esquivel J. Morbidity and mortality of 109 consecutive cytoreductive procedures with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) performed at a community hospital. World J Surg. 2010;34(1): Ogilvie H. Large intestine colic due to sympathetic deprivation: a new clinical syndrome. Br Med J. 1948;2(4579): Saunders MD, Kimmey MB. Systematic review: acute colonic pseudo-obstruction. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(10): Geller A, Petersen BT, Gostout CJ. Endoscopic decompression for acute colonic pseudo-obstruction. Gastrointest Endosc. 1996;44(2): Ribas Filho JM, Malafaia O, Fouani NM, Fouani MM, Justen MS, Trevisan NB, et al. Síndrome de Ogilvie (pseudo-obstrução intestinal aguda) relato de caso. ABCD Arq Bras Cir Dig. 2009;22(2): Luderer JR, Demers LM, Bonnem EM, Saleem A, Jeffries GH. Elevated prostaglandin e in idiopathic intestinal pseudo-obstruction. N Engl J Med. 1976;295(21): Vanek VW, Al-Salti M. Acute pseudo-obstruction of the colon (Ogilvie s syn drome): an analysis of 400 cases. Dis Colon Rectum. 1986;29(3): Leelakusolvong S, Sarr MG, Miller SM, Phillips SF, Bharucha AE. Role of extrinsic innervation in modulating nitrergic transmission in the canine ileocolonic region. Am J Physiol Gastrointes Liver Physiol. 2002;283(1):G Eisen GM, Baron TH, Dominitz JA, Faigel DO, Goldstein JL, Johanson JF, et al. Acute colonic pseudo-obstruction. Gastrointest Endosc. 2002;56(6): Loftus CG, Harewood GC, Baron TH. Assessment of predictors of response to neostigmine for acute colonic pseudoobstruction. Am J Gastroenterol. 2002;97(12): Catena F, Caira A, Ansaloni L, Calò G, De Bonis F, Agrusti S, et al. Ogilvie s syndrome treatment. Acta Biomed. 2003;74(Suppl 2): Saha AK, Newman E, Giles M, Horgan K. Ogilvie s syndrome with caecal perforation after Caesarean section: a case report. J Med Case Rep. 2009;3: Bertolini D, De Saussure P, Chilcott M, Girardin M, Dumonceau JM. Severe delayed complication after percutaneous endoscopic colostomy for chronic intestinal pseudo-obstruction: a case report and review of the literature. World J Gastroenterol 2007;13(15): Brasília Med 2012;49(4):

73 ESTUDO DE CASO Acondroplasia: diagnóstico clínico precoce luciana yuri Trentini Frade, Janaína de Oliveira e José Alfredo lacerda de Jesus resumo A acondroplasia é uma síndrome genética que afeta a ossificação endocondral, sendo uma das causas de nanismo. Acomete um recém-nascido em cada oito a dez mil nascimentos. Embora o defeito genético tenha caráter autossômico dominante, cerca de 85% dos casos resultam de novas mutações. Os portadores da acondroplasia apresentam características clínicas típicas como macrocefalia, baixa estatura, membros curtos com predomínio do segmento proximal e limitação da extensão dos cotovelos. Entretanto, essas características clínicas no período neonatal podem passar despercebidas dos pais e pediatras, uma vez que os recém-nascidos normais apresentam os membros curtos em relação ao tronco, o que dificulta a observação dessa desproporção. No presente estudo de caso, registra-se um caso típico de acondroplasia diagnosticado imediatamente após o nascimento. Palavras-chave. Acondroplasia; nanismo; recém-nascido ABSTRACT Achondroplasia: early clinical diagnosis Achondroplasia is a genetic syndrome that affects the endochondral ossification, being one of the causes of dwarfism. It affects one newborn in every 8 to 10 thousand births. Although the genetic defect is of autosomal dominant origin, about 85% of cases result from new mutations. The typical clinical features of achondroplasia are macrocephaly, short stature, short limbs with predominance of the proximal segment and limitation of elbow extension. However, these clinical features may go unnoticed in the neonatal period, since newborns limbs are shorter in relation to the trunk, making it difficult for parents and pediatricians to notice this disproportion. This case report describes a typical case of achondroplasia diagnosed immediately after birth. luciana yuri Trentini Frade médica-residente, Unidade Neonatal do Hospital Universitário de Brasília, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil Janaína de Oliveira graduanda em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil José Alfredo lacerda de Jesus professor adjunto, doutor, Unidade Neonatal, Hospital Universitário de Brasília, Área de Medicina da Criança e do Adolescente, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil Correspondência. José Alfredo Lacerda de Jesus. SMPW quadra 21, conjunto 2, lote 11, casa C, Parkway, Brasília-DF, CEP Telefone: internet: jalfredo.jesus@gmail.com e alfredo@unb.br Recebido em Aceito em Os autores declaram não haver potencial conflito de interesses. Key words. Achondroplasia; dwarfism; newborn. introdução A acondroplasia é uma síndrome genética que afeta a ossificação endocondral, sendo uma das causas de nanismo. Embora sua herança genética tenha caráter autossômico dominante, 80% a 90% dos casos resultam de novas mutações, o que justifica a ausência de características genotípicas da acondroplasia nos pais.¹ Na maioria dos pacientes com a doença, foi encontrada mutação no gene do receptor do fator de crescimento do fibroblasto tipo 3 (FGFR3), que está localizado no braço curto do cromossomo quatro. O defeito é decorrente da substituição do aminoácido arginina pelo aminoácido glicina no domínio transmembrana do receptor situado no condrócito da placa de crescimento dos ossos. Na placa epifisária normal, a ativação de 302 Brasília Med 2012;49(4):

74 Luciana Yuri Trentini Frade e cols. Acondroplasia FGFR3 inibe a proliferação da cartilagem. Na acondroplasia, a mutação faz que o receptor esteja em estado de ativação constante. O processo básico é a inabilidade da placa epifisária em produzir cartilagem colunar, do que resulta crescimento longitudinal insuficiente dos ossos de formação endocondral. Em alguns casos, observa-se uma linha transversal de tecido conjuntivo interpondo-se entre a epífise e a diáfise, o que compromete mais ainda esse desenvolvimento. O crescimento transversal está conservado, de modo que o aspecto final dos ossos longos é curto e largo. 2-5 O enfermo reúne características clínicas típicas, como baixa estatura, membros curtos com predomínio do segmento proximal, limitação da extensão dos cotovelos, dedos das mãos dispostos em forma de tridente, com separação entre o terceiro e o quarto dedos. No segmento cefálico, notam-se macrocefalia, macrocrania com proeminência frontal, hipoplasia facial, depressão da ponte nasal (nariz em sela), macrognatia, e a cavidade oral mostra mau posicionamento dentário e desalinhamento entre as arcadas superior e inferior. 6 No tronco, as dimensões longitudinais são normais, embora em algumas ocasiões ocorra diminuição do diâmetro anteroposterior, o que pode provocar dificuldades respiratórias e circulatórias. 7 No primeiro ano de vida, podem ser observadas cifose lombar ou hiperlordose e, após esse período, pode-se encontrar abdome protruso. Algumas manifestações de distúrbios neurais podem ser causadas por compressões de raízes nervosas em razão de deformidades mais graves existentes na coluna vertebral. 1 relato do CAsO Recém-nascida a termo, do sexo feminino, com idade gestacional de 40 semanas e 1 dia, peso ao nascer de gramas, estatura de 43,5 centímetros e perímetro cefálico de 39 centímetros. História familiar materna com vários casos de baixa estatura final. Nasceu de parto cesariano devido à macrossomia fetal e apresentação pélvica. Não chorou ao nascimento e necessitou de ventilação com pressão positiva e máscara com boa resposta nos primeiros vinte segundos. Boletim de Apgar de 5 e 8 nos primeiro e quinto minutos de vida respectivamente. De antecedentes obstétricos, a mãe da recém-nascida foi a quinze consultas pré-natais e as sorologias para HIV e sífilis foram negativas no terceiro trimestre gestacional. Durante a gestação, a mãe teve infecção do trato urinário, que tratou com cefalexina, e doença hipertensiva específica da gravidez, controlada com metildopa. Ao exame físico, notaram-se hipertelorismo ocular, baixa implantação das orelhas, assimetria nasal de partes moles, nariz em sela, hipertrofia gengival superior e inferior e encurtamento dos membros superiores e inferiores, com proporções preservadas, quadro sugestivo de síndrome genética de origem a esclarecer (figura 1). Foram descritos os seguintes achados radiológicos na acondroplasia: osso frontal proeminente com calvária aumentada e base do crânio pequena; coluna com diminuição progressiva no sentido descendente da distância interpedicular da região dorsal até a lombar, ao contrário do que ocorre fisiologicamente; pelve com os ossos ilíacos arredondados e espinha sacrociática pequena e rebaixada. 6,8 Nos últimos vinte anos, abrangendo-se o total de vinte e quatro mil nascimentos, apenas um caso de acondroplasia foi diagnosticado na Unidade de Neonatologia do Hospital Universitário de Brasília. A baixa incidência, assim como a eventual dificuldade diagnóstica no período neonatal, justifica a apresentação deste relato. Figura 1. Acondroplasia, no paciente em estudo, com curtamento dos membros superiores, nariz em sela, macrocrania, implantação baixa de pavilhões auriculares Brasília Med 2012;49(4):

75 ESTUDO DE CASO A recém-nascida foi transferida ao alojamento conjunto do Hospital Universitário de Brasília logo depois do nascimento, onde foi acompanhada e avaliada por quatro dias. Durante esse período, foi alimentada exclusivamente com leite materno. Foram realizados exames de rotina como tipagem sanguínea, com resultado de A positivo e Coombs direto negativo. Além disso, foi solicitado ecocardiograma devido ao achado de sopro sistólico em borda esternal esquerda, 2+/6+, com trinta horas de vida. O exame apresentou normalidade em seu resultado. No período de internação ocorreu icterícia zona de Kramer III, foi pedido hemograma com dosagem de bilirrubina total e frações, com os seguintes resultados: hemoglobina 15 g/dl; hematócrito 42,1%; plaquetas /mm 3 ; bilirrubinas totais 8,6 mg/dl; bilirrubina direta 0,48 mg/dl. O parecer da Genética Clínica e da Ortopedia Pediátrica foi hipótese de displasia óssea e discondrosteose de Leri Weill, tendo em vista os seguintes achados clínicos: raiz nasal baixa, hipertelorismo ocular, hipertrofia gengivais e membros superiores e inferiores curtos, com braquidactilia. Não foram observadas alterações no tórax e no abdome. Grandes lábios com hipertrofia. No quinto dia de internação, a doente recebeu alta com encaminhamento para o ambulatório de crescimento e desenvolvimento do Hospital Universitário de Brasília. Foi marcada consulta no ambulatório de genética clínica para realização de cariótipo. Manteve-se conduta expectante. Aos vinte e cinco dias de vida, a radiografia da coluna vertebral revelou evidência de espaçamento acentuado entre os corpos vertebrais, diminuição progressiva no sentido descendente da distância interpedicular e pelve com ossos ilíacos arredondados e espinha sacrociática pequena e rebaixada. O diagnóstico de acondroplasia foi então confirmado (figura 2). A Figura 2. A radiografia em posição anteroposterior mostra encurtamento da coluna lombar e pelve ilíaca arredondada. B radiografia em perfil mostra o sacro baixo e curto. discussão A acondroplasia pode ser facilmente diagnosticada no período neonatal, desde que suas características clínicas e radiológicas sejam de domínio do pediatra. Embora a confirmação da mutação ocorrida no gene referente ao receptor do FGFR3 por meio de biologia molecular seja fundamental para o diagnóstico da displasia óssea, dificilmente se obtém essa informação na prática clínica diária. Confirmando-se a mutação no receptor do FGFR3, é possível se compreender o efeito da mutação, que resulta no total desalinhamento das células da zona proliferativa, com o consequente crescimento longitudinal anormal dos ossos tubulares. 4 B 304 Brasília Med 2012;49(4):