dos Glicocorticóides

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1 FISIOLOGIA & FARMACOLOGIA dos Glicocorticóides (Adrenocorticosteróides) Prof. Hélder Mauad INTRODUÇÃO GLÂNDULAS ADRENAIS ORGANIZAÇÃO ANATOMO-FUNCIONAL CÓRTEX ADRENAL (80%): secreta hormônios esteróides ZONA GLOMERULOSA (mais externa): mineralocorticóides (ALDOSTERONA) ZONA FASCICULADA (intermediária): glicocorticóides (CORTISOL, no homem e CORTICOSTERONA, em outros mamíferos) ZONA RETICULAR (mais interna): hormônios esteróides sexuais (ANDRÓGENOS e ESTRÓGENOS) MEDULA ADRENAL (20%): produz catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) 1

2 ACTH = Horm. Adrenocorticotrópico ou CORTICOTROPINA CRH = Fator Liberador de Corticotropina 2

3 PULSOS DE ACTH seguem o ritmo circadiano Na ausência de estresse, um adulto normal secreta 10 a 20 mg de CORTISOL por dia Mecanismo de Regulação da Secreção de Glicocorticóides 3

4 INTRODUÇÃO REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES É feito fundamentalmente pelo ACTH hipofisário A secreção de CORTISOL aumenta: Sob a ação do ACTH Estresse (traumatismo, queimaduras, infecções, ansiedade) agem por via hipotalâmica aumentando os níveis de CRF (Fator de Liberação do ACTH) Por FEEDBACK negativo, CORTISOL inibe a secreção de ACTH 4

5 GLICOCORTICÓIDES: DE OCORRÊNCIA NATURAL & SINTÉTICOS G. Natural CORTISOL (Hidrocortisona): - São moléculas de esteróides sintetizadas e liberadas pelo córtex supra-renal - Importante para manutenção das ações de vários sistemas fisiológicos G. Natural & Sintético: - São utilizadas no diagnóstico e tratamento de distúrbios da função supra-renal - doses: tratamento de distúrbios antiinflamatórios e imunológicos PRINCIPAIS USOS CORTICOSTERÓIDES Terapia de reposição (Doença de Addison) Tratamento e controle de doenças inflamatórios - Artrite reumatóide, Asma, etc. Tratamento de reações alérgicas graves Tratamento do câncer ANTAGONISTAS DOS CORTICOSTERÓIDES Disfunções hormonais: excesso de glicocorticóides (Doença de Cushing) 5

6 GLICOCORTICÓIDES DE OCORRÊNCIA NATURAL: Cortisol (Hidrocortisona) S í N T E S E 6

7 FARMACOCINÉTICA No plasma, CORTISOL liga-se a proteínas circulantes denominadas TRANSCORTINA [ou globulina de ligação de glicocorticóides (CBG)]: - É uma α 2 -globulina sintetizada pelo fígado - Ligam-se a 90% do CORTISOL circulante e 5 a 10% ficam livres no plasma ou frouxamente ligados à Albumina - Quando os níveis de CORTISOL são maiores que μg/dl saturação da CBG rapidamente [CORTISOL] LIVRE - Síntese de CBG: - AUMENTA: gravidez, hipertireoidismo e durante a administração de estrogênios - DIMINUI: hipotireoidismo, defeitos genéticos na sua síntese e em estados de desnutrição protêica FARMACOCINÉTICA Afinidade pela ALBUMINA: - ALBUMINA tem capacidade de ligação, mas baixa afinidade pelo CORTISOL = o CORTISOL ligado à Albumina deve ser considerado COLESTEROL LIVRE - DEXAMETASONA: maior parte liga-se a ALBUMINA e não a CBG ½ - vida do CORTISOL: - 60 a 90 min na circulação - Aumenta: na adm. doses de HIDROCORTISONA, estresse, hipotireoidismo e hepatopatias EXCREÇÃO: - 1% na urina inalterado (CORTISOL LIVRE ) - 20% convertido nos rins em CORTISONA (pela 11-hidroxiesteróide desidrogenase) - 80% sofrem metabolização hepática e excreção renal 7

8 FARMACODINÂMICA Mecanismo de Ação Os efeitos dos GLICOCORTICÓIDES são mediados em sua maioria por receptores de glicocorticóides amplamente distribuídos no organismo. Pertencem a família de receptores nucleares Interagem com promotores de genes-alvo e regulam a sua transcrição No citoplasma, os receptores de glicocorticóides estão ligados a uma proteína de choque térmico (Hsp, heat shock protein) Hsp90 é a mais importante No núcleo, o complexo receptor-hormônio interage com os elementos de resposta dos glicocorticóides (GRE, glucocorticoid receptor element) e sobre vários genes e proteínas reguladoras M E C A N I S M O D E A Ç Ã O 8

9 FARMACODINÂMICA Mecanismo de Ação OBSERVAÇÃO 1 Além da ligação com o GRE, o receptor-hormônio forma complexos com outros fatores de transcrição e influencia a sua função: AP1 e NF-κB Possuem amplas ações sobre a regulação de fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, e em grande parte, medeiam os efeitos anticrescimento, anti-inflamatórios e imunossupressores dos glicocorticóides Representam novos alvos para o desenvolvimento de uma nova geração de AGONISTAS e ANTAGONISTAS glicocorticóides com seletividade de resposta ou de tecido FARMACODINÂMICA Mecanismo de Ação OBSERVAÇÃO 2 Alguns dos efeitos dos glicocorticóides podem ser atribuídos à sua ligação com receptores de aldosterona Ligam-se a Aldosterona e ao Cortisol com afinidade semelhante 9

10 FARMACODINÂMICA Efeitos Fisiológicos Possuem efeitos disseminados, pois influencia a função da maioria das células do organismo As principais conseqüências metabólicas da ação dos glicocorticóides decorrem de suas ações direta sobre as células Alguns efeitos importantes são devidos às respostas homeostáticas da insulina e do glucagon. Efeitos Permissivos - Muitas reações normais que só ocorrem em velocidade significativa na presença de corticóides não são estimuladas na presença de doses maiores: Ex. 1 - Resposta do músculo liso vascular e brônquico às catecolaminas apresenta-se diminuída na ausência de cortisol, sendo restaurada através de quantidades fisiológicas de glicocorticóides. Ex. 2 - Respostas lipolíticas das células adiposas às catecolaminas, ao ACTH e ao hormônio do crescimento também são atenuadas na ausência de glicocorticóides. FARMACODINÂMICA Efeitos Metabólicos Possuem importantes efeitos relacionados com a DOSE sobre o metabolismo dos CARBOIDRATOS, das PROTEÍNAS e dos LIPÍDIOS Os GLICOCORTICÓIDES: - São necessários para a GLICONEOGÊNESE e a SÍNTESE DE GLICOGÊNIO estimulando estes processos em jejum: - Estimulam a FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXICINASE, a GLICOSE-6-FOSFATASE e a GLICOGÊNIO SINTETASE, bem como a liberação de AA durante o catabolismo muscular. - níveis séricos de GLICOSE: - Estimulam a liberação de INSULINA - Estimulam mais a LIPOGÊNESE do que inibem a LIPÓLISE: - a deposição de gorduras - liberação de Ác. Graxos e Glicerol na circulação - Inibem a captação de GLICOSE pelas células musculares - Estimulam a LIPASE e, portanto, a LIPÓLISE 10

11 FARMACODINÂMICA Efeitos Metabólicos RESULTADO FINAL: No JEJUM, garantem os níveis normais de glicemia para o cérebro, pois: - glicose a partir da glicogênese; - liberação AA pelo catabolismo muscular - Lipólise - captação periférica de glicose. FARMACODINÂMICA Efeitos Catabólicos e Antianabólicos Catabolismo e Antianabolismo no tecido linfóide e conjuntivo, no músculo, no tecido adiposo, na pele e nos ossos: - Principal causa de osteoporose na Síndrome de Cushing - É a principal limitação para o uso terapêutico a longo prazo Em quantidades suprafisiológicas promovem de massa muscular, fraqueza e adelgaçamento da pele Em crianças reduzem o crescimento. - Pode ser evitado pela administração de doses de H. de Crescimento 11

12 FARMACODINÂMICA Efeitos Antiinflamatórios e Imunossupressores radicalmente as manifestações da INFLAMAÇÃO: - Exercem efeitos profundos sobre a concentração, distribuição e a função dos leucócitos periféricos - Exercem efeitos supressores sobre as CITOCINAS e QUIMIOCININAS INFLAMATÓRIAS e outros mediadores LIPÍDICOS e GLICÍDICOS da inflamação - A INFLAMAÇÃO, independente da causa, carateriza-se pelo EXTRAVAZAMENTO e pela INFILTRAÇÃO de LEUCÓCITOS no tecido afetado - Eventos são mediados por uma complexa interação com moléculas de adesão celular, principalmente nas células endoteliais, AS QUAIS SÃO INIBIDAS PELOS GLICOCORTICÓIDES - Ex. Administração de dose única de glicocorticóides de ação rápida: Neutrófilos, Linfócitos (células B e T), Monócitos, Eosinófilos, Basófilos na circulação sanguínea, respostas máximas em 6 horas e cessam em 24 horas. FARMACODINÂMICA Efeitos Antiinflamatórios e Imunossupressores Inibem as funções dos LEUCÓCITOS E MACRÓFAGOS TECIDUAIS: - capacidade destas células de responderem a antígenos e mitógenos. - Macrófagos: limita sua capacidade de fagocitar e destruir microorganismo e de produzir fator de necrose tumoral α, ativador de plasminogênio, IL-1 e metaloproteínas - Tanto macrófagos como linfócitos produzem menos IL-12 e interferon-γ - Reduzem a síntese de PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS, FATOR de ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (a partir da ativação da Fosfolipase A 2 ) - Reduzem a expressão da CICLOOXIGENASE II Sobre a PELE, os glicocorticóides promovem: - VASOCONSTRIÇÃO: - Por suprimirem a desgranulação dos mastócitos e - Permeabilidade capilar ( histamina liberada pelos basófilos e mastócitos) 12

13 FARMACODINÂMICA Efeitos Antiinflamatórios e Imunossupressores A eficácia no controle da rejeição de transplante é aumentada pela sua capacidade de reduzir a liberação de antígenos do tecido enxertado, retardar a vascularização e interferir na sensibilização das células produtoras de anticorpos. 13

14 FARMACODINÂMICA Outros Efeitos Os GLICOCORTICÓIDES promovem efeitos importantes sobre o Sistema Nervoso: - Na Insuficiência Supra-Renal: ritmo α do EEG e DEPRESSÃO - doses de Glicocorticóides causa distúrbios comportamentais em humanos: - Inicialmente INSÔNIA e EUFORIA, depois DEPRESSÃO - Pode causar também PRESSÃO INTRACRANIANA (pseudotumor cerebral) Os GLICOCORTICÓIDES suprimem a liberação hipofisária de ACTH, GH, TSH e LH GLICOCORTICÓIDES promove - Úlcera Péptica possivelmente devido a supressão da resposta imune contra a Helicobacter pilori - Redistribuição da gordura no corpo ( gordura visceral, facial, nucal, supraclavicular) - Parece antagonizar o efeito da Vitamina D sobre a absorção de Ca +2 - No tecido hematopoiético: n de plaquetas e de eritrócitos 14

15 FARMACODINÂMICA Outros Efeitos Na ausência de quantidades fisiológicas de GLICOCORTICÓIDES: - Ocorre comprometimento da FUNÇÃO RENAL (filtração glomerular) - secreção de VASOPRESSINA - Incapacidade de excretar normalmente uma sobrecarga hídrica DESENVOLVIMENTO DOS PULMÕES FETAIS: - Os GLICOCORTICÓIDES estimulam as alterações estruturais e funcionais que ocorrem nos pulmões do feto próximo ao termo - Produção de SURFACTANTE - Pré-termo (34 semanas de gestação): administração de BETAMETASONA (IM) - A betametasona possui maior transferência para o feto através da placenta GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS 15

16 FARMACOCINÉTICA & FARMACODINÂMCIA ORIGEM: São habitualmente sintetizados a partir do ÁCIDO CÓLICO (obtido do gado bovino) ou de SAPOGENINAS ESTERÓIDES (DIOSGENINA e HECOPENINA) da família das Liliáceae e Dioscoreaceae ABSORÇÃO & METABOLISMO: - VO: absorvidos rapidamente e de modo completo - São transportados e metabolizados de forma semelhante à dos esteróides endógenos FARMACODINÂMICA: - As ações assemelham-se ao do Cortisol 16

17 FARMACOLOGIA CLÍNICA DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DAS ALTERAÇÕES DA FUNÇÃO SUPRA- RENAL: 1. INSUFICIÊNCIA CÓRTICO SUPRA-RENAL: a. CRÔNICA (Doença de Addison) Características: - Hiperpigmentação, fraqueza, fadiga, perda de peso, hipotensão e incapacidade de manter a glicemia em jejum. - Pequenos estímulos nocivos, traumáticos ou infecciosos insuficiência supra-renal aguda com choque MORTE b. AGUDA - Tratamento precisa ser instituído imediatamente - doses de HIDROCORTISONA por via parenteral. 17

18 FARMACOLOGIA CLÍNICA 2. DISFUNÇÕES CÓRTICO-SUPRA-RENAIS: a. Hiperplasia Supra-Renal Congênita: - Caracteriza-se por defeitos na síntese de CORTISOL: - Defeito mais comum: ou ausência da atividade da P450c21 (21β hidroxilase) - Outros defeitos: na 11β hidroxilação e na 17β hidroxilação FIGURA - Há aumento compensador de ACTH b. Síndrome de Cushing DEFICIÊNCIA VIRILIZAÇÃO 18

19 DEFICIÊNCIA VIRILIZAÇÃO DEFICIÊNCIA HIPERTENSÃO DEFICIÊNCIA DEFICIÊNCIA VIRILIZAÇÃO HIPOGONADISMO DEFICIÊNCIA HIPERTENSÃO HIPERTENSÃO & HIPOCALEMIA 19

20 FARMACOLOGIA CLÍNICA 2. HIPERFUNÇÃO CÓRTICO-SUPRA-RENAL: a. Hiperplasia Supra-Renal Congênita: b. Síndrome de Cushing - Decorrente da hiperplasia supra-renal bilateral secundária ao adenoma hipofisário secretor de ACTH (Doença de Cushing). - Também pode ser decorrente de tumores ou hiperplasia da glândula supra-renal ou à produção ectópica de ACTH por outros tumores - Características principais (Manifestações associadas à presença de Glicocorticóides em excesso): - Face arredondada ( cara de lua ), obesidade do tronco, perda protéica, adelgaçamento da pele, estrias, contusões fáceis, cicatrização ineficiente de feridas, osteoporose, alterações mentais, diabetes e hipertensão - Tratamento: remoção cirúrgica do tumor produtor do hormônio, irradiação ou remoção de microadenoma hipofisário produtor de ACTH. 20

21 FARMACOLOGIA CLÍNICA 3. USO DE GLICOCORTICÓIDES PARA FINS TERAPÊUTICOS: diagnóstico da Síndrome de Cushing - DEXAMETASONA: Usada para suprimir a produção de ACTH, a fim de identificar a fonte de determinado hormônio em estabelecer se a sua síntese é influenciada ou não pela secreção de ACTH 4. O tratamento com GLICOCORTICÓIDES não costuma ser CURATIVO, o processo patológico pode PROGREDIR A terapia crônica deve ser instituída com muita cautela e apenas nos casos em que a gravidade da doença justifique o seu uso Deve-se procurar utilizar GLICOCORTICÓIDES de ação INTERMEDIÁRIA, em dias ALTERNADOS NÃO deve ser reduzida a dose abruptamente NÃO deve ser interrompido o tratamento abruptamente Em terapias prolongadas: Raio X de tórax, teste tuberculínico e considerar a presença de DIABETE, ÚLCERA PÉPTICA, OSTEOPOROSE, DISTÚRBIOS PSICOLÓGICOS E FUNÇÃO CARDIOVASCULAR 21

22 R E C A P T U L A N D O 22

23 PRECAUÇÕES & CONTRA-INDICAÇÕES PRECAUÇÕES ESPECIAIS - Os pacientes devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de: - Hiperglicemia - Glicosúria - Retenção de Na + com edema ou hipertensão - Hipocalemia - Úlcera péptica - Osteoporose - Infecções ocultas CONTRA-INDICAÇÕES Devem ser utilizados com muita cautela em pacientes com: - Úlcera péptica - Cardiopatia ou Hipertensão com Insuficiência Cardíaca - Certas doenças infecciosas como a VARICELA e TUBERCULOSE, PSICOSES, DIABETE, OSTEOPOROSE ou GLAUCOMA. 23

24 F I M 24