ReliPoietin eritropoietina humana recombinante

Transcrição

1 ReliPoietin eritropoietina humana recombinante FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO ReliPoietin é fornecida como uma solução para injeção límpida e incolor em uma seringa pré-preenchida com uma agulha de injeção fixa. A seringa pré-preenchida contém UI/0,5 ml ou UI/0,4 ml de solução. Uma embalagem contém 1, 4 ou 6 seringas pré-preenchidas. Descrição ReliPoietin (rhuepo alfa) é uma glicoproteína composta de 165 aminoácidos. Possui peso molecular de aproximadamente 30 kda. ReliPoietin é fabricado através de tecnologia de DNA recombinante. Utiliza células de mamíferos nas quais um gene da eritropoietina foi introduzido. A proliferação, diferenciação e maturação de eritrócitos na medula óssea são dependentes de eritropoietina. Em adição, a sobrevivência de progenitoras de eritrócitos na medula óssea é influenciada pela eritropoietina. A eritropoetina também possui atividade imunomodulatória. A sequência de aminoácidos em ReliPoetin é exatamente a mesma que a da eritropoietina natural. USO ADULTO USO PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO Relipoietin é um líquido límpido. A preparação aquosa é feita em tampão fosfato com ph de 6,8 a 7,2, consistindo em fosfato de sódio, cloreto de sódio, glicina, polisorbato 20 e solução concentrada de eritropoietina Ph. Eur. O produto está disponível em seringas prépreenchidas de uso único contendo Relipoietin em concentrações e volumes de envase diferentes conforme descrito a seguir: Concentração do Produto rhuepo Nominal, Ph. Eur. Potência, Unidades/mL Volume de Envase Nominal ReliPoietin UI ,5 ml ReliPoietin UI ,4 ml INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES ReliPoietin, rhuepo é indicada para: Tratamento de anemia associada à insuficiência renal crônica (IRC) em adultos e crianças

2 Tratamento de anemia associada à insuficiência renal crônica em pacientes adultos e pediátricos recebendo hemodiálise e pacientes adultos recebendo diálise peritoneal. No tratamento de anemia em pacientes com câncer recebendo quimioterapia: para tratamento de anemia em pacientes com malignidades não mieloides onde a anemia seja devido ao efeito de quimioterapia concomitantemente administrada. No tratamento de anemia em pacientes infectados por HIV tratados com zidovudina: rhuepo é indicado para elevar ou manter o nível de eritrócitos (RBC) (conforme manifestado pelo hematócrito ou determinações de hemoglobina) e para reduzir a necessidade de transfusões nestes pacientes. Na redução de transfusões de sangue alogênicas em pacientes cirúrgicos no tratamento de pacientes anêmicos (hemoglobina acima de 10 e igual ou menos que 13 g/dl) a serem submetidos a cirurgia eletiva, não cardíaca, não vascular para diminuir a necessidade de transfusão de sangue alogênico. O tratamento de anemia e redução de requerimentos de transfusão em pacientes adultos recebendo quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltipo e com risco de transfusão conforme avaliado pelo status geral do paciente (por exemplo, status cardiovascular, anemia pré-existente no início da quimioterapia). ReliPoietin pode ser usado para aumentar a geração de sangue autólogo de pacientes em um programa de pré-doação. Seu uso nesta indicação deve ser balanceado contra o risco relatado de eventos tromboembólicos. O tratamento deve somente ser dado a pacientes com anemia moderada (Hb g/dl [6,2-8,1 mmol/l], sem deficiência de ferro) se procedimentos de economia de sangue não estiverem disponíveis ou se for insuficiente quando a cirurgia eletiva de porte programada requer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue para mulheres ou 5 ou mais unidades para homens). ReliPoietin pode ser usado para reduzir a exposição a transfusões de sangue alogênico em pacientes adultos sem deficiência de ferro antes de cirurgia ortopédica eletiva de porte, tendo um alto risco percebido para complicações de transfusão. O uso deve ser restrito a pacientes com anemia moderada (por exemplo, Hb g/dl) que não tenham um programa de pré-doação autólogo disponível e com perda de sangue moderada esperada ( ml). 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Dados de Segurança Pré-clínica Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapia com eritropoietina foi associada com fibrose de medula óssea subclínica (fibrose de medula óssea é uma complicação conhecida de insuficiência renal crônica em humanos e pode ser relacionada a hiperparatiroidismo ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose de medula óssea não aumentou em um grupo controle correspondente de pacientes de diálise que não tinham sido tratados com eritropoietina). Em estudos animais, a epoetina alfa mostrou reduzir o peso corpóreo fetal, retardar a ossificação e aumentar a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais

3 aproximadamente 20 vezes a dose semanal humana recomendada. Estas alterações foram interpretadas como sendo secundárias ao menor ganho de peso corpóreo materno. A epoetina alfa não apresentou nenhuma alteração em testes de mutagenicidade em cultura de células de mamíferos e bacterianas e teste de micronúcleo in vivo em camundongos. Estudos de carcinogenicidade de longa duração não foram realizados. Existem relatos conflitantes na literatura em relação a se a eritropoietina pode ter um papel importante como proliferador tumoral. Estes relatórios são baseados em achados in vitro de amostras de tumor humano, mas são de significado incerto na situação clínica. Toxicologia: Estudos de teratogenicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade não foram realizados. Resultados de estudos toxicológicos de dose única alta aguda (2500 UI, UI/Kg) foram conduzidos em cães e ratos para ReliPoetin não mostraram nenhuma intolerância local e toxicidade sistêmica. Foi indicada uma redução na porcentagem de reticulócitos no final do período de observação, que foi uma possível consequência de exaustão de eritropoiese após estimulação alta inicial. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: antianêmicos, código ATC: B03XA01 A eritropoietina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante de mitose e hormônio de diferenciação, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento de células tronco. O peso molecular aparente da eritropoietina é de Dalton. A porção de proteína da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e consiste em 165 aminoácidos. As quatro cadeias de carboidratos são ligadas através de três ligações N-glicosídicas e uma ligação O-glicosídica à proteína. A epoetina alfa é idêntica em sua sequência de aminoácidos e similar em composição de carboidratos à eritropoietina humana endógena que foi isolada da urina de pacientes anêmicos. A eficácia biológica da eritropoietina foi determinada em vários modelos animais in vivo (ratos normais e anêmicos, camundongos policitêmicos). Após administração de eritropoietina, o número de eritrócitos, valores de Hb e contagens de reticulócitos aumentaram, assim como a taxa de incorporação de 59 Fe. Uma maior incorporação de 3 H-timidina em células esplênicas nucleadas eritroides foi encontrada in vitro (cultura de células de baço de camundongo) após incubação com eritropoietina. Pôde ser demonstrado, com o auxílio de culturas de células de células de medula óssea, que a eritropoietina estimula a eritropoiese especificamente e não afeta a leucopoiese. Ações citotóxicas da eritropoietina em células de medula óssea não puderam ser detectadas.

4 Assim como outros fatores de crescimento hematopoiéticos, a eritropoietina tem mostrado propriedades de estimulação in vitro em células endoteliais humanas. Um estudo multicêntrico global no tratamento de anemia associada à insuficiência renal crônica (IRC) em adultos e crianças foi conduzido pela GeneMedix baseada na Irlanda, subsidiada pela Reliance, para a marca deles de rhuepo que foi comparada com o produto inovador. Estudo Prospectivo, Multicêntrico, Randomizado, Duplo Cego, de Grupo Paralelo (Protocolo nº GMX.RFM006) Comparando a Similaridade Terapêutica de rhuepo (GMX) com o Inovador quando Administrado Intravenosamente a Pacientes Sendo Submetidos a Hemodiálise Crônica e em Tratamento de Manutenção com Eritropoietina de Anemia associada à Doença Renal em Estágio Terminal (DRET). Este estudo foi conduzido em três países europeus (Polônia, Turquia e Lituânia) com 56 locais de investigação em outros países e três locais de investigação na Índia. Um total de 188 pacientes foi incluído no estudo em todos os centros. Pacientes foram aleatoriamente designados a receber rhuepo ou inovador em uma relação 3:1, na dose do Inovador que eles estavam recebendo no momento da inclusão no estudo. O estudo foi delineado para receber 160 pacientes até finalização em uma relação 3:1 (rhuepo:inovador) que forneceu uma força (1-β) acima de 0,90 (90%) para detectar uma diferença entre grupos de alterações intragrupos em hemoglobina de 0,5 mg/dl, com um nível de dois lados de 0,05. Cada indivíduo recebeu rhuepo ( UI/mL) intravenosamente, três vezes por semana, na dose do Inovador que estavam recebendo no momento na inclusão do estudo (faixa de 900 UI UI). A alteração média observada no nível Hb foi de -0,17 gm/dl. As alterações médias observadas na dose média de eritropoietina titulada semanalmente no braço de rhuepo e inovador, respectivamente, foram 231,0 UI (p=0,3295) e -359,1 UI (p=0,4057). As alterações não foram estatisticamente significativas em qualquer dos braços. No braço rhuepo, a alteração média observada no valor de hematócrito (Hct) médio a partir do basal até o final da fase duplo-cega foi de -0,91%. No braço do Inovador, a alteração média observada no valor de Hct médio a partir do basal até o final da fase duplo-cega foi de -0,64%. Entre os 101 (71,13%) pacientes no braço rhuepo que apresentaram pelo menos um evento adverso, os eventos adversos foram classificados como leve, moderado ou severo, em 76 (53,52%), 19 (13,38%) e seis (4,23%) pacientes, respectivamente. No braço do Inovador, 34 (73,91%) pacientes [29 (63,04%) leve, 5 (10,87%) moderado) apresentaram pelo menos um evento adverso. Um paciente (2,2%) apresentou um evento com risco de morte. Duas mortes (1,4%) ocorreram no braço rhuepo, ambas não relacionadas à droga de estudo. O estudo demonstrou que rhuepo é seguro, bem tolerado e fácil de administrar no tratamento de pacientes com anemia sendo submetidos à hemodiálise crônica e foi comparável ao Inovador. Mecanismo de Ação rhuepo é uma glicoproteína que leva à estimulação de eritrócitos. Este hormônio regula a proliferação e diferenciação de progenitoras eritroides comprometidas na medula óssea. A liberação de reticulócitos é também acelerada pela rhuepo, sem alteração da duração do ciclo celular e do número de divisões mitóticas envolvidas no processo de diferenciação. Também aumenta o número de precursores eritroides em desenvolvimento

5 na medula óssea. Isto é seguido por aumento na contagem de células, hemoglobina e hematócrito. Fatores que afetam a taxa e extensão de resposta incluem a disponibilidade de estoques de ferro, hemoglobina basal e a presença de problemas médicos concomitantes. Isto deve ser considerado se o paciente não responder ou mantiver uma resposta dentro da faixa de dosagem recomendada. Propriedades Farmacocinéticas Via intravenosa A determinação de eritropoietina após várias administrações de dose intravenosa revelou uma meia-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários saudáveis e uma meia-vida de certa forma mais prolongada, de aproximadamente 5 horas, em pacientes com insuficiência renal. Uma meia-vida de aproximadamente 6 horas foi relatada em crianças. Via subcutânea Após injeção subcutânea, os níveis séricos de eritropoietina são muito mais baixos que os níveis atingidos após injeção intravenosa; os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a administração. O pico é sempre bem abaixo do pico atingido utilizando via intravenosa (aproximadamente 1/20 do valor). Não ocorre nenhum acúmulo: os níveis permanecem os mesmos, sejam estes determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção. A meia-vida é difícil de ser avaliada para a via subcutânea e é estimada como sendo ao redor de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoietina injetável subcutânea é muito mais baixa que a do produto medicinal intravenoso e é de aproximadamente 20%. 4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes. Hipertensão não controlada. Todas as contraindicações associadas a programas de pré-doação de sangue autólogos devem ser respeitadas em pacientes sendo suplementados com epoetina alfa. Pacientes que desenvolvam aplasia pura de série vermelha (APSV) após o tratamento com eritropoietina não devem receber ReliPoietin ou qualquer outra eritropoietina. Pacientes de cirurgia que por qualquer razão não possam receber profilaxia antitrombótica adequada. O uso de epoetina alfa em pacientes com cirurgia ortopédica eletiva de porte agendada e que não participem em um programa de pré-doação de sangue autólogo é contraindicado em pacientes com doença severa coronariana, arterial periférica, carótida ou vascular cerebral, incluindo pacientes com infarto do miocárdio recente ou acidente cerebral vascular. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Geral Como em todos os pacientes recebendo eritropoietina, a pressão sanguínea pode se elevar durante o tratamento com ReliPoietin. A pressão sanguínea deve ser

6 monitorada cuidadosamente e ser controlada adequadamente em todos os pacientes ainda não tratados com epoetina, assim como em pacientes pré-tratados, antes, no início e durante o tratamento com ReliPoietin. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão sanguínea não puder ser bem controlada, o tratamento com ReliPoetin deve ser descontinuado. ReliPoietin deve também ser usado com cautela na presença de epilepsia e insuficiência hepática crônica. Pode haver uma elevação dose-dependente moderada na contagem de plaquetas dentro da faixa normal durante o tratamento com eritropoietina. Isto retorna durante o curso da terapia continuada. É recomendado que a contagem de plaquetas seja regularmente monitorada durante as primeiras 8 semanas de terapia. Todas as outras causas de anemia (deficiência de ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências de vitamina B12 ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapia com ReliPoietin. Na maioria dos casos, os valores de ferritina caem simultaneamente com a elevação do hematócrito. Para garantir resposta ótima à eritropoietina, depósitos adequados de ferro devem ser garantidos: suplementação de ferro, por exemplo, mg/dia por via oral ( mg/dia para pacientes pediátricos) é recomendada para pacientes com insuficiência renal crônica cujos níveis de ferritina sérica estejam abaixo de 100 ng/ml substituição de ferro oral de mg/dia é recomendado para todos os pacientes com câncer cuja saturação de transferritina esteja abaixo de 20% Todos estes fatores aditivos de anemia devem também ser cuidadosamente considerados ao decidir aumentar a dose de eritropoietina em pacientes com câncer. Boas práticas de manuseio de sangue devem sempre ser usadas no ambiente pericirúrgico. Aplasia Pura de Série Vermelha: Aplasia Pura de Série Vermelha (APSV) mediada por anticorpos tem sido raramente relatada após meses a anos de tratamento subcutâneo com epoetina. Em pacientes desenvolvendo falta de eficácia repentina definida por uma redução em hemoglobina (1 a 2 g/dl por mês) com maior necessidade de transfusões, uma contagem de reticulócitos deve ser obtida e causas típicas de não resposta (por exemplo, deficiência de ferro, folato ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se a contagem de reticulócitos corrigida quanto à anemia (ou seja, o índice de reticulócito) for baixa (<20.000/mm 3 ou < /microlitro ou <0,5%), contagens de plaquetas e leucócitos estiverem normais e se nenhuma outra causa de perda de efeito tiver sido encontrada, anticorpos anti-eritropoietina devem ser determinados e um exame de medula óssea deve ser considerado para diagnóstico de APSV. Se houver suspeita de APSV mediada por anticorpos anti-eritropoietina, a terapia com ReliPoietin deve ser imediatamente descontinuada. Nenhuma outra terapia com eritropoeitina deve ser iniciada devido ao risco de reação cruzada. Terapia apropriada tais como transfusões de sangue, deve ser dada aos pacientes, quando indicado.

7 Tratamento de anemia sintomática em pacientes adultos e pediátricos com insuficiência renal crônica: Em pacientes com insuficiência renal crônica, a taxa de aumento na hemoglobina deve ser de aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deve exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês a fim de minimizar os riscos de um aumento de hipertensão. Em pacientes com insuficiência renal crônica, a concentração de hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina alvo, conforme recomendado na seção 4.2. Em estudos clínicos, um maior risco de morte e eventos cardiovasculares graves foi observado quando agentes estimulantes de eritropoiese (AEEs) foam administrados para atingir uma hemoglobina maior que 12 g/dl (7,5 mmol/l). Estudos clínicos controlados não mostraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta além do nível necessário para controlar os sintomas de anemia e evitar transfusões sanguíneas. Pacientes com insuficiência renal crônica tratados com epoetina alfa por via subcutânea devem ser regularmente monitorados quanto à perda de eficácia, definida como resposta ausente ou reduzida ao tratamento com epoetina alfa em pacientes que previamente respondiam a tal terapia. Isto é caracterizado por uma redução sustentada na hemoglobina apesar de um aumento na dosagem de epoetina alfa. Tromboses de shunt ocorreram em pacientes de hemodiálise, especialmente naqueles que tinham uma tendência à hipotensão ou cuja fístula arteriovenosa exibia complicações (por exemplo, estenose, aneurismas, etc.). Revisão inicial do shunt e profilaxia de trombose pela administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo, são recomendadas nestes pacientes. A hipercalemia tem sido observada em casos isolados. Em pacientes com insuficiência renal crônica, a correção para anemia deve levar a aumento de apetite e ingestão de potássio e proteína. Prescrições de diálise podem precisar ser ajustadas periodicamente a fim de manter ureia, creatinina e potássio na faixa desejada. Eletrólitos séricos devem ser monitorados em pacientes com insuficiência renal crônica. Se um nível de potássio sérico elevado (ou em elevação) for detectado, então consideração deve ser dada em cessar a administração de epoetina alfa até que a hipercalemia tenha sido corrigida. Um aumento na dose de heparina durante hemodiálise é freqüentemente requerida durante o curso da terapia com epoetina alfa como resultado do maior hematócrito. é possível ocorrer oclusão do sistema de diálise se a heparinização não for ótima. Baseado nas informações disponíveis até o momento, a correção da anemia com epoetina alfa em pacientes adultos com insuficiência renal não sendo ainda submetidos à diálise, não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal. Pacientes adultos com câncer com anemia sintomática recebendo quimioterapia Em pacientes com câncer recebendo quimioterapia, o atraso de 2 3 semanas entre a administração de eritropoietina e o aparecimento de hemácias induzidas por eritropoietina deve ser levado em consideração ao avaliar se a terapia com ReliPoietin está apropriada (paciente com risco de ser transfundido).

8 Níveis de hemoglobina devem ser cuidadosamente monitorados até que um nível estável seja atingido e periodicamente após isto. Se a taxa de aumento em hemoglobina exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o nível de hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste de dose deve ser realizado a fim de minimizar o risco de eventos trombóticos. Como uma maior incidência de eventos vasculares trombóticos (EVT) tem sido observada em pacientes com câncer recebendo agentes eritropoiéticos, este risco deve ser cuidadosamente pesado contra o benefício a ser derivado do tratamento (com ReliPoietin ), particularmente em pacientes com câncer com um maior risco de eventos vasculares trombóticos, tais como obesidade e pacientes com um histórico prévio de EVTs (por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar). Pacientes adultos de cirurgia em um programa de pré-doação autóloga Todos os avisos e precauções especiais associadas a programas de pré-doação autóloga, especialmente reposição de volume de rotina, devem ser respeitados. Potencial de crescimento do tumor Epoetinas são fatores de crescimento que primariamente estimulam a produção de hemácias. Receptores de eritropoietina podem ser expressos sobre a superfície de uma variedade de células tumorais. Assim como com todos os fatores de crescimento, existe uma preocupação de que epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, epoetinas não mostraram melhorar a sobrevida geral ou reduzir o risco de progressão de tumor em pacientes com anemia associada a câncer. Vários estudos clínicos controlados nos quais epoetinas foram administradas a pacientes com uma variedade de tumores comuns, incluindo câncer escamosos de pescoço e cabeça, câncer pulmonar e câncer de mama, têm mostrado um excesso de mortalidade inexplicado. Em estudos clínicos controlados, o uso de epoetina alfa e outros agentes estimulantes de eritropoiese (AEEs) mostraram: tempo mais curto para progressão de tumor em pacientes com câncer de pescoço e cabeça avançado recebendo radioterapia quando administrada para atingir uma hemoglobina maior que 14 g/dl (8,7 mmol/l) sobrevida geral reduzida e aumento de mortes atribuídas à progressão da doença em 4 meses em pacientes com câncer de mama metastático recebendo quimioterapia, quando administrada para tingir uma hemoglobina de g/dl (7,5 8,7 mmol/l) maior risco de morte quando administrada para atingir hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em pacientes com doença maligna ativa não recebendo nem quimioterapia nem radioterapia. AEEs não são indicados para uso nesta população de pacientes. Em vista do acima, em algumas situações clínicas, as transfusões de sangue devem ser o tratamento preferido para o controle de anemia em pacientes com câncer. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve ser baseada em uma avaliação riscobenefício com a participação do paciente individual, que deve levar em consideração o

9 contexto clínico específico. Fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e seu estágio; o grau de anemia; expectativa de risco de morte; o ambiente no qual o paciente está sendo tratado; e a preferência do paciente. Aviso: Eventos trombóticos e maior mortalidade: Um aviso para todos os outros agentes estimulantes de eritropoiese (AEE) é aplicável à eritropoietina. ReliPoetin, assim como outros AEEs, impõe um risco maior de eventos cardiovasculares e tromboembólicos, progressão de tumor e morte quando administrado para atingir nível de hemoglobina maior que 12 g/dl. O devido cuidado deve ser tomado ao tratar pacientes com rhuepo. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Não existe nenhuma evidência que indique que o tratamento com epoetina alfa altere o metabolismo de outros produtos medicinais. Porém, como a ciclosporina se liga a eritrócitos, existe o potencial para uma interação. Se epoetina alfa for administrada concomitantemente com a ciclosporina, níveis sanguíneos de ciclosporina devem ser monitorados, e a dose de ciclosporina deve ser ajustada à medida que o hematócrito se eleva. Não existe nenhuma evidência que indique uma interação entre epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação de amostras de biópsia de tumor in vitro. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Armazene sob refrigeração (2-8 ºC). Esta faixa de temperatura deve ser cuidadosamente mantida até administração ao paciente. Armazene na embalagem original a fim de proteger contra a luz. Não congele ou agite. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Tratamento de anemia sintomática em pacientes adultos e pediátricos com insuficiência renal crônica Em pacientes com insuficiência renal crônica onde o acesso intravenoso esteja rotineiramente disponível (pacientes em hemodiálise), a administração pela via intravenosa é preferível. Onde o acesso intravenoso não esteja prontamente disponível (paciente ainda não sendo submetidos à diálise e pacientes em diálise peritoneal), ReliPoietin pode ser administrado subcutaneamente. Sintomas de anemia e seqüelas podem variar com a idade, sexo, e condições médicas comórbidas; uma avaliação de um médico das condições e curso clínico do paciente individual é necessária. ReliPoietin deve ser administrada a fim de aumentar a hemoglobina para não mais que 12 g/dl (7,5 mmol./l). Uma elevação na hemoglobina de mais de 2 g/dl (1,25 mmol/l) durante um período de quatro semanas deve ser evitado. Se isto ocorrer, um ajuste de dose apropriado deve ser feito, conforme necessário. Devido à variabilidade intra-pacientes, valores de hemoglobina individuais ocasionais para um paciente acima e abaixo do nível de hemoglobina desejado podem ser observados. A

10 variabilidade em hemoglobina deve ser abordada através de gerenciamento de dose, com consideração à faixa alvo de hemoglobina de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Em pacientes pediátricos, a faixa de hemoglobina alvo recomendada é entre 9,5 e 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Um nível sustentado de hemoglobina de mais de 12 g/dl (7,5 mmol/l) deve ser evitado. Se a hemoglobina estiver se elevando em mais de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou se a hemoglobina sustentada exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), reduza a dose de epoetina alfa em 25%. Se a hemoglobina exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l), descontinue a terapia até que caia abaixo para de 12 g/dl (7,5 mmol/l) e então reinstitua a terapia com epoetina alfa a uma dose 25% abaixo da dose anterior. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados a fim de garantir que a dose mais baixa aprovada de ReliPoietin seja utilizada para proporcionar o controle adequado da anemia e sintomas da anemia. O status de ferro deve ser avaliado antes e durante o tratamento, e suplementação de ferro deve ser administrada, se necessário. Em adição, outras causas de anemia, tais como deficiência de B 12 ou folato, devem ser excluídas antes de instituir a terapia com epoetina alfa. Não resposta à terapia com epoetina alfa deve acionar uma busca dos fatores causadores. Estes incluem: deficiência de ferro, folato ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infecções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculto; hemólise; e fibrose de medula óssea de qualquer origem. Pacientes Adultos em hemodiálise: Em pacientes recebendo hemodiálise onde o acesso intravenoso esteja prontamente disponível, a administração por via intravenosa é preferível. O tratamento é dividido em dois estágios: Fase de correção: 50 UI/Kg, 3 vezes por semana Quando um ajuste de dose é necessário, este deve ser feito em etapas de pelo menos quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução na dose deve ser de 25 UI/Kg, 3 vezes por semana. Fase de Manutenção: Ajuste de dose a fim de manter valores de hemoglobina no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l) A dose semanal total recomendada é entre 75 e 300 UI/Kg. Dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles pacientes cuja hemoglobina inicial esteja muito baixa (<6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem requerer maiores doses de manutenção que aqueles cuja anemia inicial seja menos severa (> 8 g/dl ou > 5 mmol/l) Pacientes pediátricos em hemodiálise: O tratamento é dividido em dois estágios: Fase de correção:

11 50 UI/Kg, 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando um ajuste de dose for necessário, isto deve ser realizado em etapas de 25 UI/Kg, três vezes por semana, a intervalos de pelo menos 4 semanas até que o objetivo desejado seja atingido. Fase de manutenção: Ajustes de dosagem a fim de manter valores de hemoglobina no nível desejado: Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l) Geralmente, crianças abaixo de 30 Kg requerem doses de manutenção maiores que crianças acima de 30 Kg e adultos. Por exemplo, as seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento. Dose (UI/Kg administrado 3x semana) Peso (Kg) Mediana Dose de manutenção usual < > Dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles pacientes cuja hemoglobina inicial seja muito baixa (<6,8 g/dl ou <4,25 mmol/l) podem requerer doses de manutenção mais altas que aqueles cuja hemoglobina inicial é maior (>6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l). Pacientes adultos com insuficiência renal não ainda submetidos à diálise: Onde o acesso intravenoso não esteja prontamente disponível, ReliPoietin pode ser administrado subcutaneamente. O tratamento é dividido em duas fases: Fase de correção: Dose inicial de 50 UI/Kg, 3 vezes por semana, seguida, se necessário, por um aumento de dosagem em incrementos de 25 UI/Kg (3 vezes por semana) até que o objetivo desejado seja atingido (isto deve ser feito em etapas de pelo menos quatro semanas). Fase de Manutenção: Ajuste de dose a fim de manter valores de hemoglobina no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l) (dose de manutenção entre 17 e 33 UI/Kg, 3 vezes por semana). A dosagem máxima não deve exceder 200 UI/Kg, 3 vezes por semana. Pacientes adultos em diálise peritoneal: Onde o acesso intravenoso não esteja prontamente disponível, ReliPoietin pode ser administrado subcutaneamente. O tratamento é dividido em dois estágios: Fase de correção: Dose inicial de 50 UI/Kg, 2 vezes por semana

12 Fase de manutenção: Ajuste de dose a fim de manter valores de hemoglobina no nível desejado (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l)) (dose de manutenção entre 25 e 50 UI/Kg, 2 vezes por semana em 2 injeções iguais) Tratamento de pacientes com anemia induzida por quimioterapia: ReliPoietin deve ser administrado por via subcutânea a pacientes com anemia (por exemplo concentração de hemoglobina 10 g/dl (6,2 mmol/l). Sintomas de anemia e seqüelas podem variar com a idade, sexo, e carga geral da doença; uma avaliação de um médico sobre as condições e curso clínico do paciente individual é necessária. Devido à variabilidade intra-pacientes, valores de hemoglobina individuais ocasionais para um paciente acima e abaixo do nível de hemoglobina desejado podem ser observados. A variabilidade em hemoglobina deve ser abordada através do controle de dose, com consideração à faixa alvo de hemoglobina de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Um nível sustentado de hemoglobina maior que 12 g/dl (7,5 mmol/l) deve ser evitado; orientação para ajuste de dose apropriado para quando os valores de hemoglobina excederem 12 g/dl (7,5 mmol/l) são descritos a seguir. A terapia com epoetina alfa deve continuar até um mês após o final da quimioterapia. A dose inicial é de 150 UI/Kg, administrada subcutaneamente, 3 vezes por semana. Alternativamente, ReliPoietin pode ser administrado em uma dose inicial de 450 UI/Kg subcutaneamente uma vez por semana. Se a hemoglobina tiver aumentado em pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou se a contagem de reticulócitos tiver aumentado células/μl acima do basal após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer a 150 UI/Kg 3 vezes por semana ou 450 UI/Kg uma vez por semana. Se o aumento de hemoglobina for < 1 g/dl (<0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tiver aumentado < células/μl acima do basal, aumente a dose para 300 UI/Kg, 3 vezes por semana. Se após 4 semanas de terapia adicional a 300 UI/Kg, 3 vezes por semana, a hemoglobina tiver aumentado 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tiver aumentado células/μl, a dose deve permanecer a 300 UI/Kg, 3 vezes por semana. Porém, se a hemoglobina tiver aumentado < 1 g/dl (<0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tiver aumentado < células /μl acima do basal, a resposta é improvável, e o tratamento deve ser descontinuado. O regime de dosagem recomendado é descrito no diagrama a seguir: 150 UI/Kg, 3x/semana Ou 450 UI/Kg uma vez por semana por 4 semanas

13 Aumento de contagem de reticulócitos /μl ou aumento de Hb 1 g/dl Hb Alvo (10-12 g/dl) Aumento de contagem de reticulócitos /μl e aumento de Hb < 1 g/dl Aumento de contagem de reticulócitos < /μl e aumento de Hb < 1 g/dl 300 UIKg 3x/semana por 4 semanas Aumento de contagem de reticulócitos < /μl e aumento de Hb < 1 g/dl Descontinuar a terapia Ajuste de dose para manter concentração de hemoglobina entre 10 g/dl -12 g/dl: Se a hemoglobina estiver subindo mais que 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês, ou se a hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), reduza a dose de epoetina alfa em cerca de 25 50%. Se a hemoglobina exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l), descontinue a terapia até que caia abaixo de 12 g/dl (7,5 mmol/l) e então reinstitua a terapia com epoetina alfa a uma dose 25% abaixo da dose anterior. Pacientes adultos cirúrgicos em um programa de pré-doação autóloga: A via intravenosa de administração deve ser usada. No momento da doação de sangue, a epoetina alfa deve ser administrada após a finalização do procedimento de doação de sangue. Pacientes levemente anêmicos (hematócrito de 33-39%) requerendo pré-depósito de 4 unidades de sangue devem ser tratados com epoetina alfa a 600 UI/Kg, 2 vezes por semana por 3 semanas antes da cirurgia. Usando este regime, foi possível retirar 4 unidades de sangue de 81% dos pacientes tratados com epoetina alfa comparados a 37% de pacientes tratados com placebo. A terapia com epoetina alfa reduziu o risco de exposição a sangue homólogo em 50% comparado a pacientes não recebendo epoetina alfa. Todos os pacientes sendo tratados com epoetina alfa devem receber suplementação de ferro adequada (por exemplo, 200 mg de ferro elementar diárias) através do curso do tratamento com epoetina alfa. A suplementação de ferro deve ser iniciada assim que possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o pré-depósito autólogo, a fim de atingir depósitos de ferro altos antes de iniciar a terapia com epoetina alfa. Pacientes adultos com cirurgia ortopédica eletiva de porte agendada: A via subcutânea de administração deve ser utilizada. O regime de dosagem recomendado é de 600 UI/Kg de epoetina alfa, administrada semanalmente por 3 semanas (dias -21, -14 e -7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia. Em casos onde exista uma necessidade médica de encurtar o tempo antes da cirurgia para menos de três semanas, 300 UI/Kg de epoetina alfa devem ser dados diariamente

14 por 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da cirurgia e por quatro dias imediatamente após. Ao realizar avaliações hematológicas durante o período préoperatório, se o nível de hemoglobina atingir 15 g/dl ou mais, a administração de epoetina alfa deve ser interrompida e dosagens adicionais não devem ser dadas. Cuidado deve ser tomado a fim de garantir que no início do tratamento não sejam deficientes de ferro. Todos os pacientes sendo tratados com epoetina alfa devem receber suplementação de ferro adequada (por exemplo, 200 mg de ferro elementar oral diariamente) durante o curso do tratamento com epoetina alfa. Se possível, suplementação de ferro deve ser iniciada antes da terapia com epoetina alfa para obtenção de depósitos de ferro adequados. 9. REAÇÕES ADVERSAS A ReliPoietin é um produto medicinal biológico. Dados de estudos clínicos com ReliPoietin estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Baseado nos resultados de estudos clínicos com outras eritropoietinas autorizadas é esperado que aproximadamente 8% dos pacientes tratados com eritropoietinas apresentem reações adversas. Efeitos indesejáveis durante o tratamento com eritropoietina são observados predominantemente em pacientes com insuficiência renal crônica ou malignidades subjacentes. Estes efeitos indesejáveis são, mais comumente, cefaléias e um aumento dose-dependente na pressão sanguínea. Crises hipertensivas com sintomas semelhantes à encefalopatia podem ocorrer. Atenção deve ser dada à cefaleia semelhante à enxaqueca com pontadas fortes repentinas como um possível sinal de aviso. Geral Nenhum rash cutâneo inespecífico foi descrito com epoetina alfa. Sintomas semelhantes à gripe tais com cefaléias, dor nas articulações, sensação de fraqueza, tontura e cansaço podem ocorrer, especialmente no início do tratamento. Trombocitose tem sido observada, mas sua ocorrência é muito rara. Eventos trombóticos/vasculares, tais como isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquêmicos transientes, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose retinal e coagulação de um rim artificial têm sido relatados em pacientes recebendo agentes eritropoiéticos. Reações de hipersensibilidade têm sido raramente relatadas para epoetina alfa, incluindo casos isolados de angioedema e reação anafilática. Eritroblastopenia mediada por anticorpos (PASV) tem sido relatada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria destes pacientes, anticorpos para eritropoietinas foram observados. Pacientes adultos e pediátricos em hemodiálise, pacientes adultos em diálise peritoneal e pacientes adultos com insuficiência renal não ainda submetidos à diálise

15 A reação adversa mais freqüente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dose-dependente na pressão sanguínea ou agravamento de hipertensão existente. Estes aumentos na pressão sanguínea podem ser tratados com produtos medicinais. Além disso, a monitorização da pressão sanguínea é recomendada particularmente no início da terapia. As seguintes reações têm também ocorrido em pacientes isolados com pressão sanguínea normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas semelhantes à encefalopatia (por exemplo, cefaléias e estado de confusão) e convulsões tonoclonais generalizadas requerendo atenção imediata de um médico e tratamento médico intensivo. Atenção particular deve ser dada a cefaléias semelhantes à enxaqueca com pontadas fortes como um possível sinal de aviso. Tromboses de shunt podem ocorrer especialmente em pacientes que tenham uma tendência à hipertensão ou cuja fístula arteriovenosa exiba complicações (por exemplo, estenoses, aneurismas). Revisão inicial do shunt e profilaxia de trombose pela administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo, são recomendadas nestes pacientes. Pacientes adultos com câncer com anemia sintomática recebendo quimioterapia Hipertensão pode ocorrer em pacientes tratados com epoetina alfa. Conseqüentemente, hemoglobina e pressão sanguínea devem ser monitoradas cuidadosamente. Uma maior incidência de eventos vasculares trombóticos tem sido observada em pacientes recebendo agentes eritropoiéticos. Pacientes de cirurgia em programas de pré-doação autóloga Independente de tratamento com eritropoietina, eventos trombóticos e vasculares podem ocorrer em pacientes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, reposição de volume de rotina deve ser realizada em tais pacientes. Pacientes com cirurgia ortopédica eletiva de porte agendada Em pacientes com cirurgia ortopédica eletiva de porte programada, com hemoglobina basal de 10 a 13 g/dl, a incidência de eventos trombóticos/vasculares (na maioria destes trombose venosa profunda (TVP)), na população geral de pacientes dos estudos clínicos, pareceu ser similar através dos diferentes grupos recebendo epoetina alfa e grupo placebo, embora a experiência clínica seja limitada. Além disso, em pacientes com uma hemoglobina basal de > 13 g/dl, a possibilidade do tratamento com epoetina alfa estar associado a um maior risco de eventos trombóticos/vasculares pós-operatórios não pode ser excluída. 10. SUPERDOSE A margem terapêutica de epoetina alfa é muito ampla. A superdosagem de epoetina alfa pode produzir efeitos que são extensões dos efeitos farmacológicos do hormônio. Flebotomia pode ser realizada se níveis de hemoglobina excessivamente altos ocorrerem. Tratamentos de suporte adicionais devem ser fornecidos, conforme necessário. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

16 Lote, data de fabricação e data de validade: vide rótulo. Reg. M.S Farm. Resp.: Dr. Ademir Tesser - CRF-SP n.º Fabricado por: Reliance Life Sciences Pvt, Ltd Dhirubhai Ambani Life Sciences Centre (DALC) R-282, TTC área of MIDC, Thane Belapur Road, Rabale, Navi-Mumbai, India, Importado por: United Medical Ltda. Av. dos Imarés, 401 CEP São Paulo, SP Brasil. CNPJ n.º / Ind. Brasileira. SAC Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 03/12/2012