Paclitaxel. Ref.: Bula CHEMIPLAC COR: Escala: 1:1 Formato: ref. impressa: 330x190 mm Fonte: FUTURA / HELVETICA Condensed (ADOBE) Impressão: Off-set

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1 CHEMIPLAC Paclitaxel Forma Farmacêutica: Solução injetável. APRESENTAÇÕES CHEMIPLAC 30 mg Cartucho com 1 frasco-ampola de 5,0 ml com 30 mg de paclitaxel. CHEMIPLAC 100 mg Cartucho com 1 frasco-ampola de 16,7 ml com 100 mg de paclitaxel CHEMIPLAC 150 mg Cartucho com 1 frasco-ampola de 25,0 ml com 150 mg de paclitaxel CHEMIPLAC 300 mg Cartucho com 1 frasco-ampola de 50,0 ml com 300 mg de paclitaxel USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada 1ml contém: Paclitaxel... 6,0 mg Cremophor EL mg Álcool Etílico diluído q.s.p.... 1,0 ml Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado entre 2 C e 25 C em sua embalagem original. Prazo de validade: 18 meses após a data de sua fabricação. Não faça uso de qualquer tipo de medicamento com o prazo de validade vencido, caso contrário poderá acarretar danos à sua saúde. INFORMAÇÕES TÉCNICAS Após a administração intravenosa, o fármaco mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga; a última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento de paclitaxel do compartimento periférico. A meia-vida final média variou de 3,0 a 52,7 h. O volume de distribuição no estado de equilíbrio indica uma distribuição extravascular extensiva e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos. A farmacocinética do paclitaxel demonstrou ser não-linear. Com o aumento da dose, ocorre um aumento desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima (Cmax) e área sob a curva (AUC), acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do "clearance" corpóreo total. Estes resultados são mais prontamente observados em pacientes que atingem altas concentrações plasmáticas de paclitaxel. Processos saturáveis na distribuição e na eliminação/metabolismo podem responder por estes resultados. Não há evidências de acúmulo de paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento. Em média, 89% da droga se encontra ligada às proteínas séricas; a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não altera a taxa de ligação protéica do paclitaxel. Os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose, indicando um "clearance" não-renal extenso. Demonstrou-se que os metabólitos hidroxilados isolados na bile são os principais metabólitos. O metabolismo hepático e o "clearance" biliar devem ser os principais mecanismos para a distribuição do paclitaxel. O efeito da disfunção hepática ou renal sobre a distribuição do paclitaxel não foi estudado. O "clearance" do paclitaxel não foi afetado por tratamento prévio com cimetidina. O cetoconazol pode inibir o metabolismo do paclitaxel. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e doxorrubicinol) podem aumentar quando esta for usada associada ao paclitaxel. INDICAÇÕES CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) é indicado para o tratamento do carcinoma metastático de ovário, após falha da quimioterapia de primeira linha ou subseqüente. CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) é indicado para o tratamento do câncer de mama, após falha da quimioterapia combinada para doença metastática ou após recidiva da doença nos 6 meses que se seguem à quimioterapia adjuvante. A terapia prévia deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicado. CONTRA-INDICAÇÕES CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) é contra-indicado em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas ao paclitaxel ou a outros medicamentos formulados com Cremofor. CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) não deve ser administrado em pacientes com neutropenia basal < células/mm 3. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. A conduta apropriada em caso de complicações só é possível perante um diagnóstico adequado e a disponibilidade imediata de recursos para o tratamento das mesmas. CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) deve ser administrado por infusão após diluição. Os pacientes devem ser tratados com corticosteróides (tal como dexametasona), anti-histamínicos (difenidramina) e antagonistas H 2 (tais como cimetidina ou ranitidina) antes do tratamento com CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético). Reações Graves de Hipersensibilidade Caracterizadas principalmente por dispnéia, e hipotensão que requerem tratamento, urticária generalizada, angloedema, rubor, dor no peito e taquicardia; ocorrem em aproximadamente 2% dos pacientes tratados com paclitaxel semi sintético. Em caso de reação de hipersensibilidade severa, a infusão de CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve ser submetido a novas infusões. Reações de hipersensibilidade menores, tais como rubor, erupções cutâneas, etc., não requerem a interrupção da terapia.(vide também REAÇÕES ADVERSAS) Mielodepressão A depressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é a principal toxicidade dose-limitante. A monitorização freqüente do hemograma deve ser instituída durante o tratamento com este produto. CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) não deve ser administrado a pacientes com contagem basal de neutrófilos < células/mm 3. Em caso de neutropenia grave (< 500 células/mm 3 ) durante um ciclo de tratamento com o medicamento, recomenda-se uma redução de 20% da dose em ciclos subseqüentes (vide também REAÇÕES ADVERSAS). O paciente não deve ser tratado com ciclos subseqüentes até que a contagem alcance > células/mm 3. Anormalidades severas de condução cardíaca Raramente documentadas durante a terapia com paclitaxel semi sintético. Se o paciente desenvolver anormalidade de condução durante a administração de CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético), deve-se instituir terapia apropriada e a monitorização eletrocardiográfica contínua deve ser realizada durante terapia subseqüente com paclitaxel semi sintético. (vide também REAÇÕES ADVERSAS). Gravidez e Lactação CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) pode causar danos fetais quando administrado a gestantes. O fármaco mostrou ser embrio e fetotóxico em coelhos, além de diminuir a fertilidade em ratos. Não existem estudos em mulheres grávidas. Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a terapia com o paclitaxel. Se CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a mesma deve ser informada sobre o potencial de dano ao feto. Não se sabe se o paclitaxel é excretado no leite humano. Recomenda-se descontinuar a amamentação enquanto durar a terapia com CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético). PRECAUÇÕES Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade O potencial carcinogênico do produto não foi estudado. Demonstra-se que paclitaxel semi sintético é mutagênico in vitro e in vivo em mamíferos. Ocorreu redução da fertilidade e do número de implantações e fetos vivos em ratos recebendo paclitaxel semi sintético. O produto mostra ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos recebendo a droga durante a organogênese (vide ADVERTÊNCIAS - Gravidez e Lactação). Cardiovascular Foram relatados casos de hipotensão e bradicardia durante a administração de (paclitaxel semi sintético) os pacientes geralmente permanecem assintomáticos e não requerem tratamento. Recomenda-se a monitorização freqüente dos sinais vitais, particularmente durante a primeira hora da infusão. A monitorização eletrocardiográfica contínua não é necessária, exceto para os pacientes com distúrbios sérios da condução (vide também REAÇÕES ADVERSAS). Sistema Nervoso Embora a ocorrência de neuropatia periférica seja freqüente, o aparecimento de sintomatologia grave é incomum. Na neuropatia moderada a severa, recomenda-se uma redução da dose de 20% nos ciclos subseqüentes de CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) (vide também REAÇÕES ADVERSAS). CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) contém 396 mg/ml de álcool desidratado; devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no SNC e seus outros efeitos. Hepático Não há evidências de que a toxicidade de paclitaxel semi sintético seja maior quando administrado em infusão de 3 horas em pacientes com função hepática ligeiramente anormal. Não existem dados para pacientes com colestase basal severa (vide também REAÇÕES ADVERSAS). Quando paclitaxel semi sintético é administrado por infusão de 24 horas em pacientes com comprometimento hepático moderado a severo, pode ser observada uma maior mielodepressão comparado aos pacientes com testes de função hepática ligeiramente elevados que receberam infusões de 24 horas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Em um estudo no qual administrou-se (paclitaxel semi sintético) por infusão de 24 horas e cisplatina por infusão de 1mg/min, a mielodepressão foi mais acentuada quando o paclitaxel foi administrado após a cisplatina do que a seqüência inversa (cisplatina após o paclitaxel semi sintético). Dados preliminares em animais indicam que o cetoconazol pode inibir o metabolismo do paclitaxel. Relatos preliminares sugerem que os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e seu metabólito ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando a doxorrubicina for utilizada em associação com o paclitaxel. REAÇÕES ADVERSAS/ COLATERAIS E ALTERAÇÕES DE EXAMES LABORATORIAIS Em um estudo no qual administrou-se paclitaxel semi sintético por infusão de 24 horas e cisplatina por infusão de 1mg/min, a mielodepressão foi mais acentuada quando o paclitaxel foi administrado após a cisplatina do que a seqüência inversa (cisplatina após paclitaxel semi sintético). Dados preliminares em animais indicam que o cetoconazol pode inibir o metabolismo do paclitaxel. Relatos preliminares sugerem que os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e seu metabólito ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando a doxorrubicina for utilizada em associação com o paclitaxel. REAÇÕES ADVERSAS Os dados apresentados na tabela a seguir são baseados na experiência com 812 pacientes portadores de carcinoma de mama ou de ovário, tratados, nos estudos clínicos, com paclitaxel semi sintético em doses variando de mg/m 2 por ciclo em esquemas de administração de 3 a 24 horas. A tabela também inclui dados do subgrupo composto por 181 pacientes tratados na dosagem recomendada de 175 mg/m 2 por infusão de 3 horas. Nenhuma das reações observadas foi claramente influenciada pela idade. RESUMO DAS REAÇÕES ADVERSAS EM 812 PACIENTES COM CARCINOMA DE MAMA OU DE OVÁRIO TRATADOS EM ESTUDOS CLÍNICOS COM PACLITAXEL SEMI SINTÉTICO COM DOSAGEM DE mg/m 2 POR CICLO EM INFUSÃO DE 3 A 24 HORAS E NO SUBGRUPO DE 181 PACIENTES QUE RECEBERAM 175 mg/m 2 EM INFUSÃO DE 3 HORAS (Porcentagem de Pacientes) Total de pacientes Dosagem recomendada (n = 812) (n = 181) Hematológicas neutropenia < céls./mm < 500 céls./mm leucopenia < céls./mm < céls./mm trombocitopenia < céls./mm < céls./mm Anemia < 11 g/dl < 8 g/dl 16 6 infecções hemorragia 14 9 transfusões de eritrócitos transfusões de eritrócitos (hemoglobina basal normal) 12 6 transfusões de plaquetas 2 0 Neuropatia Periférica qualquer sintoma sintomas severos 3 4 Cardiovasculares bradicardia (nas primeiras 3 horas da infusão) 3 3 hipotensão (nas primeiras 3 horas da infusão) casos graves 1 2 Alterações no ECG encontradas no número total de pacientes em pacientes com traçado basal normal do ECG no início do estudo 14 8 Reações de Hipersensibilidade todos os tipos severas 2 1 Mialgia/Artralgia total de casos total de casos graves 8 12 Gastrintestinal náuseas e vômitos diarréia mucosite Alopécia Hepáticas (pacientes com valores basais normais) elevação das bilirrubinas 7 4 elevação da fosfatase alcalina elevação da AST (TGO) Reações no local da injeção Ref.: Bula CHEMIPLAC Escala: 1:1 Formato: ref. impressa: 330x190 mm Fonte: FUTURA / HELVETICA Condensed (ADOBE) Impressão: Off-set COR: BLACK Data: 17/03-22/04/2003

2 A menos que observado de forma diferente, os seguintes dados são baseados na experiência de 181 pacientes que receberam a dose recomendada de paclitaxel semi-sintético, administrada no esquema posológico recomendado (175 mg/m 2 por infusão de 3 horas). Todos os pacientes foram pré-medicados para minimizar a ocorrência de reações de hipersensibilidade. A depressão da medula óssea e a neuropatia periférica foram os principais efeitos adversos dosedependentes associados ao uso de paclitaxel semi-sintético. Comparado aos esquemas de infusão de 24 horas, a neutropenia foi menos comum quando o produto foi administrado em infusão de 3 horas. A neutropenia foi, de modo geral, rapidamente reversível e o quadro não ficou pior com a exposição cumulativa à droga. A freqüência dos sintomas neurológicos aumenta com a exposição repetida. Hematológicas Neutropenia severa (< 500 células/mm 3 ) ocorreu em 27% dos pacientes. Este quadro não foi mais freqüente ou mais grave em pacientes que haviam se submetido à radioterapia anterior. Da mesma forma, a neutropenia não parece ser afetada pela duração do tratamento ou pela exposição cumulativa. Relata-se casos de infecção em 18% dos pacientes e em 5% dos ciclos. Nenhum deles resultou em fatalidade (na experiência global com os 812 pacientes, houve um caso de óbito dos 5 episódios de septicemia associada à neutropenia severa, atribuídos ao paclitaxel semi-sintético. Trombocitopenia com contagem de plaquetas menor que células/mm 3 e células/mm 3 ocorreu em 6% e 1% dos pacientes, respectivamente. Observou-se trombocitopenia severa (< células/mm 3 ) somente durante os dois primeiros ciclos. Casos de hemorragia ocorreram em 9% dos pacientes; nenhum paciente necessitou de transfusão de plaquetas. Ocorreu anemia em 62% dos pacientes, que foi severa (Hb < 8 g/dl) em 6% dos mesmos. A incidência e a gravidade da anemia estavam relacionadas com o nível basal de hemoglobina. Transfusões de eritrócitos foram necessárias em 13% dos pacientes (6% dos quais com níveis basais de hemoglobina normais). Reações de Hipersensibilidade Reações graves de hipersensibilidade ocorreram em 1% dos pacientes tratados nas doses e no esquema posológico recomendados, mesmo com medicação prévia. Estas reações ocorreram, geralmente, nos primeiros ciclos de tratamento e dentro da primeira hora da infusão. As manifestações mais freqüentes foram dispnéia, rubor, dor no peito e taquicardia. A dosagem ou o esquema posológico de paclitaxel semi sintético não interfere na freqüência das reações de hipersensibilidade. Nos pacientes que receberam a dose recomendada de paclitaxel semi sintético no esquema posológico recomendado, 21% dos ciclos de tratamento estavam relacionados com reações de hipersensibilidade. A maioria das reações foram de menor importância; as manifestações mais freqüentes foram rubor em 28%, erupções cutâneas em 14% e hipotensão em 3% dos pacientes. Cardiovascular Durante a infusão de paclitaxel semi-sintético, observou-se hipotensão (24%) ou bradicardia (4%). A bradicardia e a hipotensão geralmente não ocorrem durante o mesmo ciclo. A maioria dos episódios foi assintomática e não necessitou de tratamento. Ocorreram três eventos cardiovasculares graves, possivelmente relacionados com a administração do produto, incluindo hipertensão, trombose venosa e taquicardia; nenhum destes pacientes precisou descontinuar o tratamento (Na experiência global dos 812 pacientes, ocorreram 10 casos de eventos cardiovasculares graves, incluindo distúrbios do ritmo cardíaco e síncope - vide ADVERTÊNCIAS). Durante os estudos clínicos, constatou-se ECG anormal em 13% dos pacientes recebendo paclitaxel semi sintético na dose e no esquema posológico recomendado. Alterações no ECG foram observadas em 8% dos pacientes que possuíam, por ocasião do início do estudo, o traçado normal. (Na experiência dos 812 pacientes, as alterações mais freqüentemente relatadas foram distúrbios da repolarização não-específica, taquicardia sinusal e batimentos precoces. Na maioria dos casos, nenhuma relação evidente entre a administração de paclitaxel e as alterações do ECG está definida e estas alterações não têm ou são de mínima relevância clínica.) Além do descrito acima, casos de infarto do miocárdio foram raramente registrados. A insuficiência cardíaca congestiva é relatada tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas. Neurológicas A neuropatia periférica é dose-dependente, sendo que 60% dos pacientes assintomáticos por ocasião do início do tratamento apresentaram sintomas durante o tratamento; em 4% dos pacientes recebendo as doses recomendadas, os sintomas foram graves. Sintomas neurológicos podem surgir após o primeiro ciclo e a freqüência dos sintomas pode aumentar com o aumento da exposição ao paclitaxel semi-sintético. Sintomas sensoriais normalmente melhoraram ou desapareceram em alguns meses após a interrupção do medicamento. Neuropatias pré-existentes resultantes de terapias anteriores não são contra-indicações à terapia com paclitaxel semi-sintético. Outros eventos neurológicos raros relatados após a administração de paclitaxel semi sintético são ataque epilético tipo grande mal e encefalopatia. Além do descrito acima, têm-se relatado neuropatia motora resultando em fraqueza distal de pequena intensidade e neuropatia autonômica resultando em íleo paralítico e hipotensão ortostática. Foram relatados também distúrbios do nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes), em particular naqueles pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas. Estes efeitos foram, em geral, reversíveis. Hepáticas Em pacientes com função basal normal, foram detectados níveis de bilirrubina aumentados em 4%, aumento de fosfatase alcalina em 18% e de AST (TGO) em 18%. Necrose hepática e encefalopatia hepática levando ao óbito têm sido raramente relatados a partir dos estudos de segurança em andamento. Artralgia/Mialgia Artralgia/mialgia foram relatadas em 54% dos pacientes, normalmente manifestando-se como dores nas articulações maiores dos braços e pernas; sintomas graves foram relatados em 12% dos pacientes. Os sintomas foram normalmente transitórios, ocorrendo 2 ou 3 dias após a administração de paclitaxel semi sintético e desaparecendo em poucos dias. Reações no local da aplicação Pode ocorrer flebite após a administração IV de paclitaxel semi-sintético. O extravazamento durante a administração IV pode resultar em edema, dor, eritema e rigidez; às vezes, o extravazamento pode levar ao aparecimento de celulite. Descoloração da pele também pode ocorrer. A recorrência de reações cutâneas no local de um extravasamento prévio após administração de paclitaxel semi sintético em um outro acesso venoso foi raramente relatada. O tratamento específico para os casos de extravazamento não é conhecido até o momento. Outras A alopecia foi observada em quase todos os pacientes. Alterações transitórias e leves na pele e unhas foram observadas. Relatos raros de anormalidades dermatológicas relacionadas a efeitos radioterápicos têm sido recebidos nos estudos de segurança que estão sendo realizados. Efeitos colaterais gastrintestinais, tais como náusea/vômitos, diarréia e mucosite ocorreram em 44%, 25% e 20%, respectivamente, dos pacientes tratados com as doses recomendadas. Estas manifestações foram, geralmente, leves a moderadas. Observa-se, também, enterocolite neutropênica, obstruções/perfurações do intestino e colite isquêmica em pacientes tratados com paclitaxel. Pneumonite por radiação tem sido relatada em pacientes recebendo radioterapia concomitante. POSOLOGIA E MODO DE USAR Todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de CHEMIPLAC (paclitaxel semi-sintético). Esta pré-medicação corresponde à 20 mg via oral de dexametasona (ou equivalente), administrados aproximadamente 12 e 6 horas antes da administração do paclitaxel; 50 mg de difenidramina (ou seu equivalente) via IV 30 a 60 minutos antes de CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) e cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) via IV 30 a 60 minutos antes de CHEMIPLAC (paclitaxel semi-sintético). Em pacientes com carcinoma de ovário, CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) tem sido usado em diversas doses e esquemas; entretanto, o regime posológico ótimo não está claro (vide FARMACOLOGIA CLÍNICA). Em pacientes previamente tratadas com quimioterapia para câncer de ovário, o esquema recomendado corresponde à 135 mg/m 2 ou 175 mg/m 2 de CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Para pacientes com carcinoma de mama, o esquema posológico que tem se mostrado eficaz, após falha da quimioterapia para doença metastática ou recidiva dentro de um período de 6 meses da quimioterapia adjuvante, corresponde à 175 mg/m 2 administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) não deve ser readministrado até que a contagem de neutrófilos seja de, pelo menos, células/mm 3 e a de plaquetas, células/mm 3. Pacientes que tiveram neutropenia grave (< 500 células/mm 3 ) ou neuropatia periférica moderada a severa devem ser submetidos a doses reduzidas em 20% nos ciclos subseqüentes. CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) deve ser administrado através de um filtro com membrana microporosa de não mais que 0,22 micron (vide Preparação da Administração Intravenosa e a Nota abaixo). Nota: Não se recomenda o contato do concentrado não diluído com materiais ou dispositivos de PVC (cloreto de polivinil) usados no preparo das soluções para infusão. Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP (di-(2-etilexil)ftalato), que pode se desprender das bolsas de infusão ou dos materiais de PVC utilizados, as soluções diluídas de CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) devem ser, de preferência, guardadas em frascos (vidro ou polipropileno) ou em bolsas plásticas (polipropileno ou poliolefina) e administradas através de materiais de polietileno. Vide Preparação da Administração Intravenosa. O uso de filtros que incorporem tubos curtos revestidos de PVC por dentro e por fora não resulta em liberação significativa de DEHP. Precauções quanto à Preparação e a Administração Paclitaxel é uma droga citotóxica antineoplásica e, como outras substâncias potencialmente tóxicas, deve ser manuseada com cuidado. O uso de luvas é recomendado. Após exposição tópica foram observados formigamento, queimação e rubor. Se a solução de paclitaxel semi sintético entrar em contato com a pele, lavar a região com água e sabão, imediata e completamente. Se houver contato com membranas mucosas, deve-se enxaguar as mesmas com água. Em casos de inalação foram reportados dispnéia, dor toráxica, irritação nos olhos, rouquidão e náuseas. Preparação da Administração Intravenosa CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) concentrado para injeção deve ser diluído antes da infusão. CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) deve ser diluído em solução injetável de cloreto de sódio 0,9%, solução glicosada a 5%, solução meio glicosada a 5% / meio fisiológica, ou em solução glicosada a 5% em solução de Ringer, de forma a se obter uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/ml. As soluções são física e quimicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25 C) e em condições de iluminação ambiente. Na preparação, as soluções podem mostrar turbidez, atribuída ao veículo da formulação. Não foram observadas perdas significativas de potência após liberação da solução através de dispositivos de administração IV acoplados a um filtro (0,22 micron). Dados mostram que os níveis do plastificante DEHP (di-(2-etil-exil) ftalato) que se desprendem aumentam com o tempo e com a concentração quando as diluições são preparadas em frascos de PVC. Conseqüentemente, o uso de frascos plásticos e de dispositivos de administração feitos de PVC não é recomendado. As soluções de CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) devem ser preparadas e guardadas em frascos de vidro, polipropileno ou poliolefina. Devem ser utilizados dispositivos de administração que não contenham PVC, como os feitos de polietileno. SUPERDOSAGEM Não existem antídotos conhecidos que possam ser utilizados em caso de superdosagem. As complicações primárias de uma superdosagem consistem em depressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. PACIENTES IDOSOS CHEMIPLAC (paclitaxel semi sintético) pode ser utilizado em pacientes acima de 65 anos, desde que observadas as precauções comuns ao medicamento. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS. Lote, Data de Fabricação e Validade: vide etiqueta e cartucho. Farm. Responsável: Marise Ávilla - CRF-SP CHEMIPLAC 30 mg MS CHEMIPLAC 100 mg MS CHEMIPLAC 150 mg MS CHEMIPLAC 300 mg MS Fabricado por: Laboratório DOSA S/A Girardot C.P Buenos Aires, Argentina Importado e distribuído no Brasil por: Chemicaltech Imp., Exp. e Com. de Produtos Farmacêuticos e Hospitalares Ltda. Rua Orissanga, 26 conj Mirandópolis - São Paulo - CEP CNPJ / Ref.: Bula CHEMIPLAC Escala: 1:1 Formato: ref. impressa: 330x190 mm Fonte: FUTURA / HELVETICA Condensed (ADOBE) Impressão: Off-set COR: BLACK Data: 17/03-22/04/2003

3 DOSAPLATIN Oxaliplatina Forma Farmacêutica: Liofilizado injetável. APRESENTAÇÕES DOSAPLATIN 50 mg Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 500 mg de pó liofilizado para reconstituição (infusão IV). DOSAPLATIN 100 mg Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 1,0 g de pó liofilizado para reconstituição (infusão IV). USO ADULTO COMPOSIÇÃO OXALIPLATINA 50 mg: Excipiente q.s.p. 500 mg. Contém lactose. OXALIPLATINA 100 mg: Excipiente q.s.p mg. Contém lactose. Cuidados de armazenamento: Evitar calor excessivo, proteger da luz e umidade. Após o preparo da solução, esta deve ser conservada sob refrigeração entre 2ºC e 8ºC e utilizada dentro de 48 horas. Prazo de validade: 24 meses após a data de sua fabricação. Não faça uso de qualquer tipo de medicamento com o prazo de validade vencido, caso contrário poderá acarretar danos à sua saúde. INFORMAÇÕES TÉCNICAS Propriedades farmacodinâmicas A oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um 1,2- dianimociclohexano ( dach ) em posição trans. A oxaliplatina é um estéreo-isômero. Assim como outros derivados da platina, a oxaliplatina atua sobre o ADN, formando ligações alquil que levam à formação de pontes inter e intra-filamentos, inibindo a síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de ADN. A cinética de ligação da oxaliplatina com o ADN é rápida, ocorrendo no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica com uma fase tardia após 4 a 8 horas. No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração. A replicação e posterior separação do ADN são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do ARN e das proteínas celulares. A oxaliplatina é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina. Propriedades farmacocinéticas O pico plasmático de platina total é de 5,1 +/- 0,8 mcg/ml e a área sob a curva de 0 a 48 horas é de 189 +/- 45 mcg/ml/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de 130 mg/m 2 de oxaliplatina. Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e 50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia após a administração. A eliminação é bifásica, com meia-vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50% da dose administrada são eliminados na urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias). Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal, pois apenas a depuração da platina ultrafiltrável se mostrou diminuída nesses pacientes, não ocorrendo portanto aumento a toxicidade. A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta: no 22º dia o nível de platina intraeritrocitária corresponde a 50% a concentração plasmática máxima, sendo que a maior parte da platina plasmática já foi eliminada nesse período. Ao longo do curso de ciclos sucessíveis de tratamento, observou-se que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária. Em animais de laboratório, a oxaliplatina demonstra o perfil de toxicidade geral característico dos complexos da platina. Entretanto, nenhum órgão-alvo em particular foi identificado, a não ser a cardiotoxicidade no cão, própria desta espécie animal. Digno de nota é que a oxaliplatina não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxiciade da carboplatina. INDICAÇÕES Tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas. Oxaliplatina pode também ser administrada a pacientes que não toleram fluoropirimidinas. CONTRA-INDICAÇÕES Hipersensibilidade conhecida a derivado da platina. Gravidez e lactação. Não estão disponíveis informações sobre a segurança do uso da oxaliplatina na mulher grávida ou em período de aleitamento. Como qualquer citostático, oxaliplatina pode ser tóxica para o feto e para o lactente, e portanto está contra-indicada durante a gravidez e a lactação. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS - A oxaliplatina deve ser administrada sob a supervisão de médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica. A tolerabilidade neurológica deve ser objeto de especial atenção, sobretudo quando a oxaliplatina é associada a outros medicamentos com toxicidade neurológica potencial. A toxicidade digestiva da oxaliplatina (náuseas e vômitos) justifica uso profilático e/ou terapêutico de antieméticos. - Em caso de reação hematológica (leucócitos < 2000/mm 3 ou plaquetas < /mm 3 ), o início do ciclo seguinte de tratamento deve ser adiado até recuperação. - Proceder a avaliação do hemograma antes de iniciar o tratamento e antes de cada novo ciclo. - Realizar exame neurológico antes do tratamento e repetir periodicamente. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Devido a incompatibilidade com cloreto de sódio e com solução básicas (em particular a 5-fluoruracila e o trometanol), oxaliplatina não deve ser misturada com essas substâncias ou administrada pela mesma via venosa. Evitar o uso de materiais de administração intravenosa contendo alumínio. Não se observa in vitro deslocamento da oxaliplatina de suas ligações protéicas por ação das seguintes substâncias: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio. Foi constatada sinergia in vivo com a 5-fluoruracila, tanto no homem como em animais de laboratório. REAÇÕES ADVERSAS/ COLATERAIS E ALTERAÇÕES DE EXAMES LABORATORIAIS Alterações em exames laboratoriais não são conhecidas até o presente momento. Sistema hematopoético: Oxaliplatina é pouco hematotóxica. Quando em monoterapia, pode causar os seguintes efeitos indesejáveis: anemia, leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia, às vezes de grau 3 ou 4 (grau 4: neutrófilos < 500/mm 3, plaquetas < /mm 3, hemoglobina < 6,5 g%). A associação com 5-fluoruracila aumenta a 1 2

4 toxicidade quanto à neutropenia e à trombocitopenia. Sistema digestivo: Administrada em monoterapia, oxaliplatina causa náuseas, vômitos e diarréia, às vezes graves. A associação com 5-fluoruracila aumenta claramente a freqüência desses efeitos. Aconselha-se o uso profilático e/ou terapêutico de um antiemético potente. Sistema nervoso: Observa-se com freqüência neuropatias periféricas sensitivas, caracterizadas por parestesias das extremidades. Podem ser acompanhadas de cãibras, de disestesias da região peri-oral e laringe, podendo mesmo simular quadro clínico de espasmos de laringe sem substrato anatômico, reversível espontaneamente sem seqüelas. Tais manifestações são freqüentemente provocadas ou agravadas por temperaturas baixas. As parestesias geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, mas podem tornar-se permanentes e provocar distúrbio funcional após dose acumulada, geralmente superior a 800 mg/m 2 (6 ciclos). A neurotoxicidade regride ou desaparece em mais de 3/4 dos pacientes nos meses que se seguem à interrupção do tratamento. A ocorrência de parestesias espontaneamente reversíveis não requer adaptação da dose nos eventuais novos ciclos de tratamento. Entretanto, aconselha-se adaptar a posologia da oxaliplatina em função da duração e gravidade dos sintomas neurológicos observados. Em caso de parestesias persistentes entre dois ciclos, de parestesias dolorosas e/ou início de comprometimento funcional, recomenda-se reduzir em 25% a dose de oxaliplatina (ou seja, 100 mg/m 2 ); caso a sintomatologia se mantenha ou se agrave a despeito da redução da dose, aconselha-se interromper o tratamento. A critério médico, o tratamento poderá ser reiniciado na dose padrão ou com dose reduzida após regressão total ou parcial dos sintomas. Outros efeitos foram observados, em caráter excepcional: casos de febre, erupção cutânea e mal-estar geral. Não se constatou ocorrência de alopecia nem toxicidade auditiva, renal, hepática ou cardíaca por ocasião dos estudos clínicos. SUPERDOSAGEM Não se conhece antídoto específico para a oxaliplatina. Deve ser esperada uma exacerbação dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Recomenda-se vigilância hematológica, assim como o tratamento sintomático de outras manifestações de toxicidade. PACIENTES IDOSOS Os estudos realizados não demonstraram a necessidade de recomendações especiais para uso em pacientes idosos. POSOLOGIA E MODO DE USAR A dose recomendada é de 130 mg/m 2, seja em monoterapia ou em associação com outro quimioterápico. Essa dose deve ser repetida a intervalos de 3 semanas, caso não ocorram sinais e sintomas de toxicidade importante. A oxaliplatina é geralmente administrada em infusão venosa de curta duração (2 a 6 horas), diluída em 250 a 500 ml de glicose a 5%. A dose pode ser modificada em função da tolerabilidade, particularmente neurológica. Recomendações especiais: Não administrar em injeção intravenosa direta. Não misturar com outros medicamentos. Inutilizar solução com sinais de precipitação. Preparação da solução A reconstituição da solução de oxaliplatina e sua manipulação devem obedecer os cuidados especiais indispensáveis para todos o medicamentos citotóxicos. Os solventes a serem utilizados, são a água para preparações injetáveis, ou a solução de glicose a 5%. DOSAPLATIN 50 mg: Adicionar ao produto liofilizado 10 a 20 ml de solvente, para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/ml. DOSAPLATIN 100 mg: Adicionar ao produto liofilizado 20 a 40 ml de solvente, para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/ml. As soluções assim reconstituídas podem ser conservadas no frasco original por 24 a 48 horas, em temperatura entre 2 e 8 ºC. Para infusão venosa, essas soluções devem ser subseqüentemente diluídas em 250 a 500 ml de glicose a 5%. Essas novas soluções podem ser conservadas por 24 horas em temperatura ambiente. A inutilização das sobras do medicamento e de todo o material que entre em contato com o mesmo deve obedecer às recomendações vigentes para tratamento de resíduos citotóxicos. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS. Lote, Data de Fabricação e Validade: vide etiqueta e cartucho. Farm. Responsável: Marise Ávilla - CRF-SP DOSAPLATIN 50 mg MS DOSAPLATIN 100 mg MS Fabricado por: Laboratório DOSA S/A Girardot C.P Buenos Aires, Argentina Importado e distribuído no Brasil por: Chemicaltech Imp., Exp. e Com. de Produtos Farmacêuticos e Hospitalares Ltda. Rua Orissanga, 26 conj Mirandópolis - São Paulo - CEP CNPJ /

5 DOSATAXEL Docetaxel Concentrado para infusão. Solução para administração parenteral após diluição. Forma Farmacêutica: Solução injetável. APRESENTAÇÕES DOSATAXEL 20 mg/0,5 ml Embalagem com 1 frasco-ampola de 0,5 ml a 20 mg de docetaxel anidro acompanhado de 1 frasco-ampola diluente de 1,5 ml. DOSATAXEL 80 mg/2 ml Embalagem com 1 frasco-ampola de 2,0 ml a 80 mg de docetaxel anidro acompanhado de 1 frasco-ampola diluente de 6,0 ml. USO ADULTO COMPOSIÇÃO DOSATAXEL 20 mg Cada frasco-ampola contém Docetaxel triidratado, equivalente a 20 mg de docetaxel (anidro) em 0,5 ml de polissorbato 80. DOSATAXEL 80 mg Cada frasco-ampola contém Docetaxel triidratado, equivalente a 80 mg de docetaxel (anidro) em 2,0 ml de polissorbato 80. Cada ml de DOSATAXEL (docetaxel) concentrado para infusão contém 40 mg de docetaxel (anidro). Frasco-ampola diluente: Solução a 13% (p/p) de etanol em água para injeção. Cuidados de armazenamento: DOSATAXEL deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC) e protegido da luz. O congelamento não afeta a estabilidade do produto. Prazo de validade: 18 meses após a data de sua fabricação. Nunca use medicamento com o prazo de validade vencido, pois pode ser prejudicial à sua saúde. Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo para não haver enganos. Não utilize DOSATAXEL (docetaxel) caso haja sinal de violação e/ou danificação da embalagem. INFORMAÇÕES TÉCNICAS Propriedades farmacodinâmicas O docetaxel, princípio ativo de DOSATAXEL (docetaxel), é um agente antineoplásico que atua promovendo a agregação das tubulinas na formação de microtúbulos estáveis, inibindo a sua despolimerização, o que promove a diminuição de tubulina livre. A ligação do docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos. In vitro, docetaxel mostrou romper a rede de microtúbulos nas células, essencial para as funções celulares vitais durante a intérfase e mitose. Docetaxel mostrou ser citotóxico contra várias linhagens de células tumorais humanas e murinas in vitro, e contra células tumorais de remoção recente em ensaios clonogênicos. O docetaxel atinge altas concentrações intracelulares, com um longo período de permanência na célula. Mostrou também ser ativo em algumas, mas não em todas, as linhagens celulares que expressam uma p-glicoproteína codificada por um gene associado ao fenótipo de resistência a múltiplos fármacos. In vitro, docetaxel demonstrou ter um amplo espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores murinos e tumores humanos xenotransplantados. Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em pacientes adultos com câncer após administração de 20 a 115 mg/m 2 em estudos Fase I. O perfil farmacocinético do docetaxel é dose independente e consiste no modelo farmacocinético tricomportamental com meia-vida para as fases α, β e γ de 4 min., 36 min. e 11,1 h, respectivamente. A fase tardia é devida, em parte, ao efluxo relativamente lento de docetaxel dos compartimentos periféricos. Após administração de 100 mg/m 2 em infusão de 1 hora, obteve-se concentração plasmática máxima de 3,7 µg/ml com ASC de 4,6 h µg/ml. Os valores médios de clearence corpóreo total e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 l/h/m 2 e 113 l, respectivamente. A variação interindividual do clearence corpóreo total foi de aproximadamente 50%. A ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas é > 95%. Um estudo realizado com C 14 -docetaxel em três pacientes com câncer, mostrou que o docetaxel foi eliminado na urina e nas fezes após sofrer metabolismo oxidativo do grupo éster terc-butila, mediado pelo citocromo P450; excreção urinária e fecal de aproximadamente 6% e 75%, respectivamente da radioatividade administrada ocorre em 7 dias. Aproximadamente 80% do docetaxel encontrado nas fezes foi excretado durante as primeiras 48 horas na forma de um metabólito principal inativo, três metabólitos secundários inativos e uma quantidade muito pequena de droga inalterada. A análise da farmacocinética populacional foi realizada em 577 pacientes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos estimados neste modelo foram muito próximos daqueles obtidos nos estudos Fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alteração com a idade ou o sexo do paciente. Em um pequeno número de pacientes (n=23) com dados bioquímicos e clínicos indicadores de alteração da função hepática leve a moderada (TGP, TGO 1,5 vezes o limite superior da normalidade, associado com fosfatase alcalina 2,5 vezes o limite superior da normalidade), o clearance total diminuiu em média 27% (ver item POSOLOGIA E MODO DE PREPARO/ADMINISTRAÇÃO). O clearance do docetaxel não foi alterado em pacientes com retenção hídrica leve a moderada; não existem informações disponíveis em pacientes com retenção hídrica severa. Quando utilizado em associação, o docetaxel não influencia o clearance da doxorrubicina e os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabólito da doxorrubicina). Por outro lado, o clearance do docetaxel é aumentado enquanto sua eficácia é mantida. INDICAÇÕES Câncer de mama: DOSATAXEL (docetaxel) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama local avançado ou metastático após falha de quimioterapia prévia. Câncer de não-pequenas células do pulmão: DOSATAXEL (docetaxel) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão local avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia com derivados de platina Câncer de ovário: DOSATAXEL (docetaxel) é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente. CONTRA-INDICAÇÕES DOSATAXEL (docetaxel) não deve ser administrado em: pacientes com reações de hipersensibilidade ao docetaxel ou ao polissorbato 80; pacientes com neutropenia basal < 1500 células/mm 3 ; gravidez e amamentação; pacientes com insuficiência hepática severa (ver itens PRECAUÇÕES e POSOLOGIA E INSTRUÇÕES DE PREPARO). PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS - DOSATAXEL (docetaxel) deve ser administrado somente sob supervisão médica com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido a possibilidade da ocorrência de importantes reações de hipersensibilidade. Durante a infusão, recomendase a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais. - Uma pré-medicação oral com corticosteróide, como 16 mg/dia de dexametasona durante 3 dias, com início no dia anterior a administração de DOSATAXEL (docetaxel), a menos que contra-indicada, pode reduzir a incidência e a severidade da retenção hídrica, assim como a severidade das reações de hipersensibilidade (ver o item POSOLOGIA E INSTRUÇÕES DE PREPARO). Ocorreram reações severas de hipersensibilidade caracterizadas por hipotensão ou broncoespasmo ou rash/eritema generalizado, em aproximadamente 5,3% dos pacientes tratados com docetaxel. - Hematologia: A reação adversa mais freqüente do docetaxel é neutropenia. Durante a terapia com DOSATAXEL (docetaxel), deve-se realizar a monitorização freqüente do hemograma completo. O nadir neutrofílico ocorreu, em média, 8 dias após a administração de DOSATAXEL (docetaxel), porém este intervalo pode ser menor em pacientes que recebem terapia prévia. Os pacientes não devem ser retratados com DOSATAXEL (docetaxel) até que a contagem de neutrófilos seja células/mm 3 (ver item POSOLOGIA E INSTRUÇÕES DE PREPARO). Em caso de neutropenia severa (< 500 células/mm 3 por 7 dias ou mais) durante um ciclo da terapia com DOSATAXEL (docetaxel), recomenda-se redução da dose nos ciclos subsequentes a terapia ou o uso de medidas de suporte adequadas. - Reações de hipersensibilidade: Os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto à ocorrência de reações de hipersensibilidade durante a primeira e a segunda infusões. Estas reações poderão ocorrer minutos após o início da infusão de DOSATAXEL (docetaxel) e portanto devem estar disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e broncoespasmos. Em caso de ocorrência de reações de hipersensibilidade com sintomas secundários, como vermelhidão ou reações cutâneas localizadas, não há necessidade de interrupção do tratamento. Porém, a ocorrência de reações severas como hipotensão grave, broncoespasmos ou rash/eritema generalizados, requer a interrupção imediata do tratamento com docetaxel e emprego de terapia sintomática apropriada. Pacientes que desenvolveram reações severas de hipersensibilidade não devem ser re-tratados com DOSATAXEL (docetaxel). - Reações cutâneas: Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés) com edema seguido por descamação. Sintomas severos tais como erupção seguida por descamação que levaram à interrupção ou descontinuação do tratamento com docetaxel foram relatados em 5,9% dos pacientes (ver item POSOLOGIA E INSTRUÇÕES DE PREPARO). Não se tem observado epidermólise bolhosa. - Retenção hídrica: A pré-medicação oral com corticosteróide, como 16 mg/dia de dexametasona durante 3 dias, iniciada no dia anterior à administração e DOSATAXEL (docetaxel), a menos que contra-indicada, pode reduzir a incidência e a severidade da retenção hídrica assim como a severidade das reações de hipersensibilidade (ver item POSOLOGIA E INSTRUÇÕS DE PREPARO). Pacientes com retenção hídrica severa como efusão pleural, efusão pericárdica ou ascite devem ser rigorosamente monitorados. - Insuficiência hepática: Pacientes tratados com 100 mg/m 2 de docetaxel, com elevação das transaminases sérias (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente à elevação da fosfatase alcalina sérica > 2,5 vezes o limite superior da normalidade, apresentam maior risco de desenvolver reações adversas severas como toxicidade fatal incluindo sépsis e hemorragia gastrintestinal que podem ser fatais, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatite e astenia. Portanto, a dose recomendada de docetaxel em pacientes com elevações nos testes de função hepática é de 75 mg/m 2. Deve-se realizar monitorização da função hepática na conduta basal e antes do início de cada ciclo (ver item POSOLOGIA E INSTRUÇÕS DE PREPARO). Em pacientes com níveis de bilirrubina sérica maior que o limite superior da normalidade e/ou TGO e TGP > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente ao nível de fosfatase alcalina sérica > 6 vezes o limite superior da normalidade, DOSATAXEL (docetaxel) não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel em associação. - Sistema nervoso: O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica severa em 4,1% dos pacientes tratados com docetaxel, requer uma redução da dose (ver item POSOLOGIA E INSTRUÇÕES DE PREPARO). - Gravidez e amamentação: A segurança em pacientes grávidas e que estejam amamentando não foi estabelecida. Docetaxel mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em ratos coelhos, além de reduzir a fertilidade de ratos. Como outros fármacos citotóxicos, o docetaxel pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, DOSATAXEL (docetaxel) não deve ser utilizado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com docetaxel devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a informar imediatamente o médico caso isto ocorra. O docetaxel é uma substância lipofílica, porém não se sabe se é excretado no leite materno. Consequentemente, devido aos possíveis efeitos adversos do docetaxel em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com DOSATAXEL (docetaxel). - Outros: Devem ser tomadas medidas contraceptivas durante e até pelo menos 3 meses após o término da terapia com DOSATAXEL (docetaxel). - A segurança e eficácia do uso de DOSATAXEL (docetaxel) em crianças ainda não foi estabelecida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Não foram realizados estudos clínicos específicos para avaliação das interações medicamentosas do docetaxel. Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P450-3A (e portanto, podem inibir a enzima competitivamente), tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe um potencial significativo de interação. O docetaxel liga-se altamente ás proteínas plasmáticas (> 95%). Embora a possibilidade de interação in vivo da administração concomitante de docetaxel com estes medicamentos não tenha sido investigação formalmente, a interação in vitro de docetaxel com drogas fortemente ligadas às proteínas tais como eritromicina, defenidramina, propanolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afeta a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. Além disso, a dexametasona não afeta a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influi na ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas. Na associação docetaxel/doxorrubicina, o clearance do docetaxel é aumentado (ver item Propriedades farmacocinéticas). REAÇÕES ADVERSAS/ COLATERAIS Reações hematológicas: A reação adversa relatada com maior freqüência é a neutropenia, que é reversível e não-cumulativa. Atingiu-se o nadir no sétimo dia e a duração média da neutropenia severa (< 500 células/mm 3 ) foi de sete dias. Ocorreu neutropenia severa em 56,4% dos ciclos (76,4% dos pacientes), com duração maior que 7 dias em 3,5 % dos ciclos avaliados. Em 11,8% dos pacientes (3% dos ciclos) associou-se a ocorrência de febre com neutropenia (< 500 células/mm 3 ) e a incidência de infecções severas associadas com neutropenia (< 500 células/mm 3 ) ocorreu em 4,6% dos pacientes (1,2% dos ciclos). Ocorreram episódios infecciosos em 20% dos pacientes 6% dos ciclos), sendo severos (incluindo sépsis e pneumonia) em 5,7% dos pacientes (1,4% dos ciclos) e fatais em 1,7% dos pacientes. Foi relatada trombocitopenia (< células/mm 3 ) em 7,8% dos pacientes. Foram relatados também casos de hemorragia em 2,4% dos pacientes, raramente associados à trombocitopenia severa (< células/mm 3 ). Observou-se anemia (<11 g/dl) em 90,4% dos pacientes, sendo de intensidade severa (< 8 g/dl) em 8,9% dos casos. Reações de hipersensibilidade: Reações de hipersensibilidade ocorrem geralmente dentro de poucos minutos após o início da infusão de docetaxel, em 25,9% dos pacientes (9,4% dos ciclos), apresentando usualmente intensidade leve a moderada. Os sintomas mais freqüentemente relatados foram flushing, erupção cutânea com ou sem prurido, tensão toráxica, dor lombar, dispnéia, febre e calafrios. Foram observadas reações severas caracterizadas por hipotensão e/ou broncoespasmo ou rash/eritema generalizado em 5,3% dos pacientes, que desapareceram após a descontinuação da infusão de DOSATAXEL (docetaxel) e emprego de terapia apropriada. Reações cutâneas: Foram observadas reações cutâneas reversíveis em 56,6% dos pacientes, geralmente consideradas de intensidade leve a moderada. Em pacientes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m 2, 73% destas reações foram reversíveis dentro de um período e 21 dias. As reações cutâneas foram caracterizadas por rash, incluindo erupções localizadas principalmente nas mãos e pés, além de braços, face ou tórax, e freqüentemente associadas com prurido. As erupções geralmente ocorreram uma semana após a infusão de docetaxel, regredindo antes do próximo ciclo e não foram incapacitantes. Sintomas severos como erupção seguida por descamação, que induzem à interrupção do tratamento com docetaxel, foram relatados com menor freqüência (5,9% dos pacientes). Ocorreram alterações nas unhas em 27,9% dos pacientes sendo caracterizadas por hipo ou hiperpigmentação e algumas vezes por dor e onicólise (2,6% dos pacientes)