docetaxel 20 mg - Embalagem com 1 frasco-ampola com 20 mg de docetaxel acompanhado de 1 frasco-ampola com 1,5 ml de diluente.

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1 docetaxel DCB 3167 Medicamento genérico Lei nº , de 1999 Uso intravenoso Uso adulto FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES docetaxel 2 mg - Embalagem 1 frasco-ampola 2 mg de docetaxel apanhado de 1 frasco-ampola 1,5 ml de diluente. docetaxel 8 mg - Embalagem 1 frasco-ampola 8 mg de docetaxel apanhado de 1 frasco-ampola 6, ml de diluente. Solução injetável + solução diluente COMPOSIÇÃO docetaxel 2 mg: Cada frasco-ampola contém 2 mg de docetaxel e 5 mg de polissorbato 8. Diluente para docetaxel 2mg: Cada frasco-ampola contém,195 ml de álcool etílico e 1,35 ml de água para injeção. docetaxel 8 mg: Cada frasco-ampola contém 8 mg de docetaxel e 2 mg de polissorbato 8. Diluente para docetaxel 8mg: Cada frasco-ampola contém,78 ml de álcool etílico e 5,22 ml de água para injeção. Atenção às instruções de preparo do docetaxel. INFORMAÇÕES AO PACIENTE Cuidados de armazenamento: docetaxel deve ser conservado em temperatura entre 2 ºC e 8 C, ao abrigo da luz. Docetaxel reconstituído sua respectiva solução diluente é estável por até 8 horas em temperatura menor ou igual a 25 C, protegido da luz. Prazo de validade: O prazo de validade é de 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem do produto. Verifique sempre o prazo de validade do medicamento antes de usá-lo. Nunca use medicamento o prazo de validade vencido, pois pode ser prejudicial à sua saúde. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE. USO RESTRITO A HOSPITAIS. INFORMAÇÕES TÉCNICAS CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas Docetaxel é um agente antineoplásico que atua promovendo a agregação das tubulinas na formação de microtúbulos estáveis, inibindo a sua despolimerização, o que promove diminuição de tubulina livre. A ligação de docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos. Docetaxel_1 1

2 In vitro, docetaxel mostrou romper a rede de microtúbulos nas células, essencial para as funções celulares vitais durante a intérfase e mitose. Docetaxel mostrou ser citotóxico contra várias linhagens de células tumorais humanas e murinas in vitro, e contra células tumorais de remoção recente em ensaios clonogênicos. Docetaxel atinge altas concentrações intracelulares, um longo período de permanência na célula. Docetaxel demonstrou ser ativo em algumas, mas não em todas, as linhagens celulares que expressam uma p-glicoproteína codificada por um gene associado ao fenótipo de resistência a múltiplos fármacos. In vivo, docetaxel é designado o independente e apresenta um amplo espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores murinos e tumores humanos xenotransplantados. Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em pacientes câncer após administração de 2 a 115 mg/m 2 em estudos de Fase I. O perfil farmacocinético do docetaxel é dose independente e consistente um modelo farmacocinético tripartimental meia-vida para as fases α, β, e de 4 min, 36 min e 11,1 h, respectivamente. A fase tardia é devida, em parte, ao efluxo relativamente lento de docetaxel dos partimentos periféricos. Após administração de uma dose de 1 mg/m 2 em infusão de 1 hora, obteve-se concentração plasmática média de 3,7 µg/ml AUC correspondente de 4,6 h µg/ml. Os valores médios de clearance corpóreo total e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 L/h/m 2 e 113 L, respectivamente. A variação interindividual do clearance corpóreo total foi de aproximadamente 5%. A ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas é > 95%. Um estudo realizado C 14 -docetaxel em três pacientes câncer, mostrou que o docetaxel foi eliminado na urina e nas fezes após sofrer metabolismo oxidativo do grupo éster terc-butila, mediado pelo citocromo P45; sendo que em 7 dias ocorreu excreção urinária e fecal de aproximadamente 6% e 75%, respectivamente, da radioatividade administrada. Aproximadamente 8% do docetaxel encontrado nas fezes é excretado durante as primeiras 48 horas na forma de um metabólito principal inativo, três metabólitos secundários inativos e uma quantidade muito pequena do fármaco inalterado. Uma análise populacional farmacocinética foi realizada em 577 pacientes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos estimados neste modelo foram muito próximos daqueles obtidos nos estudos de Fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alteração a idade ou o sexo do paciente. Em um pequeno número de pacientes (n=23) dados bioquímicos e clínicos indicadores de alteração da função hepática leve a moderada (TGP, TGO 1,5 vezes o limite superior da normalidade, associado fosfatase alcalina 2,5 vezes o limite superior da normalidade), o clearance total diminuiu em média 27% (ver item Posologia e modo de usar ). O clearance do docetaxel não foi alterado em pacientes retenção hídrica leve a moderada; não existem informações disponíveis em pacientes retenção hídrica severa. Quando utilizado em associação, docetaxel não influencia o clearance da doxorrubicina e os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabólito da doxorrubicina). Por outro lado, o clearance do docetaxel é aumentado enquanto sua eficácia é mantida. Dados de segurança pré-clínica Carcinogênese O potencial carcinogênico do docetaxel ainda não foi estudado. Mutagenicidade Docetaxel mostrou ser mutagênico em testes in vitro de micronúcleo e de aberrações cromossômicas em células CHO-K 1 e em testes in vivo de micronúcleo em camundongo. Contudo, docetaxel não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio de mutação gênica CHO/HGPRT. Estes dados são patíveis a atividade farmacológica do docetaxel. Alteração de fertilidade: Docetaxel_1 2

3 Estudos de toxicidade em roedores demonstraram efeitos adversos nos testículos, sugerindo que o docetaxel pode prejudicar a fertilidade masculina. INDICAÇÕES Câncer de mama Docetaxel em associação doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes câncer de mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica prévia. Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes câncer de mama local avançado ou metastático após falha de quimioterapia prévia. Câncer de pulmão de não-pequenas células Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes câncer de pulmão local avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia derivados de platina. Câncer de ovário Docetaxel é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subseqüente. Câncer de cabeça e pescoço Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado não ressecável (estágio III ou IV) que estejam em bom estado de saúde. CONTRA-INDICAÇÕES Docetaxel não deve ser administrado em: pacientes reações de hipersensibilidade severa ao docetaxel ou ao polissorbato 8; pacientes neutropenia basal < 1.5 células/mm 3 ; mulheres durante a gravidez ou amamentação; pacientes insuficiência hepática severa; PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS Docetaxel deve ser administrado somente sob supervisão médica experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido à possibilidade da ocorrência de reações de hipersensibilidade. Durante a infusão, reenda-se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais. Reações de hipersensibilidade Os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto à ocorrência de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusões. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade minutos após o início da infusão de docetaxel, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e broncoespasmo. Em caso de ocorrência de reações de hipersensibilidade, sintomas secundários, vermelhidão ou reações cutâneas localizadas, não requerem a interrupção do tratamento. Porém, a ocorrência de reações severas, tais o hipotensão severa, broncoespasmo ou exantema/ eritema generalizados, requer a interrupção imediata do tratamento docetaxel e o emprego de terapia apropriada. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severa não devem ser novamente tratados docetaxel. Uma pré-medicação consistindo da administração de corticosteróide oral, o 16 mg/ dia (por exemplo 8 mg, 2 vezes ao dia) de dexametasona durante 3 dias, início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contra-indicada, pode reduzir a incidência e a gravidade de retenção hídrica, assim o a gravidade das reações de hipersensibilidade. Neutropenia Docetaxel_1 3

4 O nadir neutropênico ocorreu em média 7 dias após a administração de docetaxel, porém este intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente pré-tratados. Deve-se realizar monitorização freqüente do hemograma pleto de todos os pacientes que estejam recebendo tratamento docetaxel. Os pacientes devem ser novamente tratados docetaxel somente quando a contagem de neutrófilos retomar um nível 1.5 células/mm 3 (ver item Posologia e modo de usar ). Reações cutâneas Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), edema seguido por descamação. Retenção hídrica Pacientes retenção hídrica severa efusão pleural, efusão pericárdica e ascite devem ser rigorosamente monitorados. Pacientes insuficiência hepática Pacientes tratados 1 mg/ m 2 de docetaxel em, níveis plasmáticos de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente a níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior de normalidade, apresentam maior risco de desenvolver reações adversas severas o toxicidade fatal incluindo sépsis e hemorragia gastrintestinal, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatite e astenia. A dose reendada de docetaxel em pacientes níveis elevados nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/ m 2. Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes do início de cada ciclo. Em pacientes níveis plasmáticos de bilirrubina maiores que o limite superior da normalidade e/ ou TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se reenda a realização de ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado. Não existem dados disponíveis em pacientes insuficiência hepática tratados docetaxel em associação. Sistema nervoso O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas de neurotoxicidade periférica severa tem sido observado e requer uma redução de dose (ver item Posologia e modo de usar ). Gravidez Docetaxel mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos; além de reduzir a fertilidade de ratos. Docetaxel pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, docetaxel não deve ser utilizado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento docetaxel devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez e a informarem imediatamente o médico caso isto ocorra. Lactação Não se sabe se docetaxel é excretado no leite materno. Devido às potenciais reações adversas do docetaxel em lactantes, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento docetaxel. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração conitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P45-3A, tais o ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Como conseqüência, deve-se ter cautela quando da administração conitante destas substâncias, visto que existe potencial para uma interação significativa. O docetaxel liga-se altamente às proteínas plasmáticas (> 95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel medicamentos administrados conitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interações in vitro de docetaxel fármacos alta ligação às proteínas, tais o, eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influiu na ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas. Na associação docetaxel/doxorrubicina, o clearance do docetaxel é aumentado. Docetaxel_1 4

5 REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas consideradas possíveis ou provavelmente relacionadas à administração de docetaxel foram observadas em pacientes tratados em ou em associação, parâmetros da função hepática normais no estado basal. Entre os pacientes tratados, 1312 receberam 1 mg/m 2 e 121 receberam 75 mg/m 2 de docetaxel. Entre os pacientes que receberam docetaxel em associação doxorrubicina na dose de 5 mg/m 2, 258 receberam 75 mg/m 2 de docetaxel. Os relatos a seguir descrevem as reações adversas conhecidas ocorridas em pacientes tratados 1 mg/m 2 de docetaxel em, nos estudos clínicos e de pós-ercialização. Reações hematológicas Supressão da medula óssea e outras reações adversas hematológicas ao docetaxel incluem: Neutropenia foi a reação adversa mais freqüente (96,6% dos casos) em pacientes que não receberam fator estimulador de colônias de granulócitos e mostrou-se reversível e não cumulativa. Atingiu-se o nadir no sétimo dia e a duração média da neutropenia severa (< 5 células/mm 3 ) foi de sete dias. A tabela abaixo mostra a freqüência das reações adversas tanto em, quanto em terapia doxorrubicina e cisplatina/ 5-fluorouracil: Neutropenia: todas terapia doxorrubicina Terapia cisplatina / 5- fluorouracil 1 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 96,6 89,8 99,2 97,8 76,4 54,2 91,7 78 Neutropenia febril 11,8 8,3 34,1 11 Trombocitopenia: todas 7,8,2 1 1,7 28,1,8 36,3 1,1 Anemia: todas * 9,4 8,9 93,3 1,8 96,1 9,4 94,5 16,5 Infecções: todas * * grau 4 do NCI ** grau 4 do NCI 2 5,7 Reações de hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade (25,9%), ocorrendo geralmente dentro de poucos minutos após o início da infusão de docetaxel, apresentando usualmente intensidade leve a moderada. Os sintomas freqüentemente relatados foram rubor, rash ou sem prurido, dificuldade inspiratória, dor lombar, dispnéia e febre medicamentosa ou calafrio. Reações severas (5,3%) desapareceram após descontinuação da infusão de docetaxel e emprego de terapia apropriada. 1,7 5 35,3 7,8 12,1 6,6 Todas Severas* * grau 3-4 do NCI terapia doxorrubicina 1 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 25,9 2,5 4,7 5,5 5,3 1,2 1,1 Terapia cisplatina/ 5- fluorouracil Docetaxel_1 5

6 Reações cutâneas Observou-se reações cutâneas reversíveis (56,6%) geralmente consideradas de intensidade leve a moderada. As reações foram caracterizadas por rash, incluindo erupções localizadas principalmente nos pés, mãos, mas também nos braços, face ou tórax, e freqüentemente associadas prurido. Geralmente ocorreram erupções dentro de uma semana após a infusão de docetaxel. Sintomas severos o erupção seguida por descamação, que raramente causaram a interrupção ou descontinuação do tratamento docetaxel, foram relatados menor freqüência (5,9%). Ocorreram alterações nas unhas (27,9%) caracterizadas pela hipo ou hiperpigmentação, dor e onicólise. Casos muito raros de erupção bolhosa o eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson, têm sido relatados docetaxel. Vários fatores o infecções simultâneas, uso conitante de medicamentos e doenças pré-existentes podem ter contribuído para o desenvolvimento destas reações. Cutâneas: todas Severas* Alterações nas unhas: todas * grau 3-4 do NCI terapia Terapia binad a doxorrubicin cisplatina a 1 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/ 56,6 5,9 27,9 2,6 15,7,8 9,9,8 13,6 2,2,4 m 2 31,9 4,4 Retenção hídrica Reações adversas relacionadas à retenção hídrica foram obtidas de 92 pacientes tratados 1 mg/m 2 de docetaxel em, por meio de análise retrospectiva no 3º dia da administração de pré-medicação. Observou-se retenção hídrica em 64,1% (sendo 6,5 % dos casos severa) dos pacientes que receberam 3 dias de pré-medicação. Foram relatados eventos o edema periférico e menor freqüência derrame pleural, derrame pericárdico, ascite e aumento de peso. O edema periférico geralmente inicia-se nas extremidades inferiores e pode generalizar-se um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção hídrica é cumulativa em incidência e gravidade (ver item PRECAUÇÕES). terapia doxorrubicina Terapia cisplatina/ 5-fluorouracil Todas Severas 1 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 64,1 24,8 35,7 28,6 6,5,8 1,2 Em pacientes tratados 1 mg/m 2 de docetaxel em, a dose cumulativa mediana para interrupção do tratamento foi superior a 1. mg/m 2 e o tempo médio para a reversibilidade da retenção hídrica foi de 16,4 semanas (intervalo de a 42 semanas). Em pacientes tratados pré-medicação, o início da retenção moderada e severa é retardado (dose cumulativa média: 818,9 mg/m 2 ), quando parados aos pacientes sem pré-medicação (dose cumulativa média: 489,7 m 2 ); contudo, relatou-se retenção hídrica em alguns pacientes durante os primeiros ciclos do tratamento. A retenção hídrica não tem sido apanhada por episódios agudos de oligúria ou hipotensão. Desidratação e edema pulmonar têm sido raramente relatados. Docetaxel_1 6

7 Reações gastrintestinais As seguintes reações gastrintestinais foram relatadas: 4,5% = náusea (4% dos casos severa), 24,5% = vômito (3% dos casos severa), 4,6% = diarréia (4% dos casos severa), 7,3% = dor abdominal (1% dos casos severa), 16,8% = anorexia, 9,8% = constipação (,2% dos casos severa), 41,8% = estomatite (5,3% dos casos severa), 1% = esofagite (,4% dos casos severa), 1,1% = perversão do paladar (,7% dos casos severa), 1,4% = sangramento gastrintestinal (,3% dos casos severa). Foram relatados raros casos de desidratação resultante de eventos gastrintestinais, perfuração gastrintestinal, colite isquêmica, colite e enterocolite neutropênica, além de casos raros de obstrução do íleo e do intestino. terapia doxorrubicina Terapia cisplatina/ 5- fluorouracil 1 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 Náusea: todas 4,5 4 28,9 3, ,1 14,3 Vômito: todas 24,5 3 16,5, ,8 4,4 Diarréia: todas 4,6 4 11,6 1,7 45,7 6,2 56 6,6 Anorexia 16,8 19, 8,5 51,6 Constipação 9,8 6,6 14,3 2,9 Estomatite: todas 41,8 5,3 24,8 1,7 58,1 7,8 73,6 23,1 * grau 3-4 do NCI Reações neurológicas Sinais e/ou sintomas neurossensoriais de intensidade leve a moderada ocorreram em 5% dos pacientes. Sintomas neurossensoriais severos (parestesia, disestesia, dor incluindo ardor) foram observados em 4,1% dos pacientes câncer de mama metastático, necessitando interrupção em 2% dos casos. Eventos neuromotores (13,8% sendo severos em 4% dos casos) principalmente caracterizados por fraqueza. Quando estes sintomas ocorrerem, a dose deve ser ajustada. Em caso de persistência dos sintomas, o tratamento deve ser interrompido (ver item Posologia e modo de usar ). Pacientes que apresentaram neurotoxicidade nos estudos clínicos e para os quais a informação de apanhamento sobre a resolução do evento esteja disponível, apresentaram reversão espontânea dos sintomas uma média de 81 dias do início (variação: a 741 dias). Com a administração de docetaxel observou-se raramente casos de convulsão ou perda transitória da consciência. Algumas vezes estas reações aparecem durante a infusão do medicamento. Neurosensoriais: todas Severas* Neuromotores: todas * grau 3 do NCI terapia doxorrubicin a Terapia cisplatina/ 5- fluorouracil 1 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m ,2 27,5 4,1,8,4 2,2 13,8 4 9,9 2,5 2,3,4 7,7 Docetaxel_1 7

8 Reações cardiovasculares Os eventos cardiovasculares consistiram em: hipotensão (3,8%), disritmia (4,1%), hipertensão (2,4%), insuficiência cardíaca (,5%). Foram relatados raramente episódios de tromboembolismo venoso e infarto do miocárdio. terapia doxorrubicina Terapia cisplatina /5- fluorouracil 1 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 Hipotensão 3,8 1,7,4 2,2 Disritmia cardíaca: todas 4,1,7 2,5 1,2 1,1 Insuficiência cardíaca,5 2,3 * grau 3-4 do NCI Reações Hepáticas Em pacientes tratados 1 mg/m 2 de docetaxel o, foram observados aumentos dos níveis plasmáticos das transaminases (TGP/TGO), bilirrubina e fosfatase alcalina, superiores a 2,5 vezes o limite superior da normalidade, em menos de 5% dos pacientes. Foram relatados casos muito raros de hepatite. terapia doxorrubicina 1 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 Aumento de TGO: severa* < 3, LSN** < 1, LSN** Aumento de TGP: severa* < 2, LSN** < 1, LSN** Aumento da bilirrubina: severa* < 5, LSN** < 2, LSN** < 2,5 LSN** Aumento da fosfatase alcalina: severa* < 4, LSN** < 2,5 LSN** * grau 3-4 do NCI ** limite superior da normalidade Outros Alopecia (79% sendo severa em,5% dos casos), astenia (62,6% sendo severa em 11,2% dos casos), artralgia (8,6%), mialgia (2%), dispnéia (16,1% sendo severa em 2,7% dos casos), dor generalizada ou localizada (16,5% sendo severa em,8% dos casos), incluindo dor torácica (4,5% sendo severa em,4% dos casos) sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco. Foram relatados raros casos de lacrimejamento ou sem conjuntivite e casos muito raros de obstrução do ducto lacrimal resultando no lacrimejamento excessivo, principalmente em pacientes recebendo terapia outros agentes antitumorais. Foram relatados raros casos de distúrbios visuais transitórios (flashes, feixes de luz e escotomas), ocorrendo tipicamente durante a infusão do medicamento e em associação reações de hipersensibilidade. Estes raros casos foram reversíveis a interrupção da infusão. Reações no local de infusão foram geralmente moderadas e consistiram de hiperpigmentação, inflamação, vermelhidão ou secura da pele, flebite ou extravasamento e ingurgitamento venoso. Foram relatados raros casos de síndrome de dificuldade respiratória aguda e pneumonia intersticial e fenômenos de reaparecimento dos efeitos da radiação foram relatados raramente. terapia Terapia Docetaxel_1 8

9 binad a doxorrubicin cisplatina a / 5- fluorouraci l 1 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 75 mg/m 2 Alopecia ,6 94,5 Astenia: todas Severa 62,6 11,2 48,8 12,4 54,7 8,1 81,3 14,3 Mialgia: todas Severa 2 1,4 5,8 8,5 7,7 Reações no local de infusão 5,6 3,1 8,8 Dor 16,5 1,7 17,1 5,5 De uma forma geral, os eventos adversos padrões observados nos pacientes tratados docetaxel em terapia doxorrubicina são similares àqueles observados em pacientes tratados docetaxel em. POSOLOGIA E MODO DE USAR Instruções de Preparo Reendações para o manuseio seguro Docetaxel é um agente antineoplásico, e assim o outros postos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de docetaxel. É reendado o uso de luvas. Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato a pele, deve-se lavar a região água e sabão, imediata e pletamente, sem esfregar. Caso a solução de docetaxel concentrado, solução pré-mistura ou solução para infusão entre em contato membranas mucosas, lave-as imediata e pletamente água. Preparo da solução para administração intravenosa A) Preparo da Solução Pré-mistura de docetaxel - 1 mg/ml: Retire um número apropriado de frascos-ampolas de docetaxel concentrado os seus respectivos frascos-ampolas de diluente do refrigerador, deixando-os em temperatura ambiente por 5 minutos. Com o auxílio de uma seringa agulha, retire assepticamente a quantidade total do frasco-ampola de diluente, invertendo parcialmente o frasco-ampola. Injete a quantidade total de diluente contido na seringa no frasco-ampola de docetaxel. Retire a seringa agulha do frasco-ampola e misture o frasco-ampola manualmente por meio de inversões repetidas durante pelo menos 45 segundos. Não agite. Deixe o frasco-ampola em repouso durante 5 minutos em temperatura ambiente e verifique visualmente se a solução obtida é homogênea e límpida, podendo haver presença de espuma, mesmo após os 5 minutos de repouso, devido à presença de polissorbato 8 na formulação. Esta é a Solução pré-mistura de docetaxel, cuja concentração é de 1 mg/ml. A Solução Pré-mistura de docetaxel deve ser utilizada imediatamente após preparo da solução para infusão ou pode ser armazenada entre 2º e 8ºC ou à temperatura ambiente por um máximo de 8 horas. B) Preparo da Solução para Infusão: A solução pré-mistura contém 1 mg/ml de docetaxel e pode ser utilizada imediatamente após preparo da solução para infusão ou pode ser armazenada entre 2º e 8º C ou à temperatura ambiente por um máximo de 8 horas. Pode ser necessário mais do que um frasco de Solução Pré-mistura de docetaxel para se obter a dose necessária ao paciente. Com base na dose requerida para o paciente expressa em mg, retire assepticamente, o auxílio de uma seringa agulha, o volume necessário de Solução Pré-mistura de docetaxel, contendo 1 mg/ml. Por exemplo: uma dose de 14 mg de docetaxel requer 14 ml de Solução Pré-mistura de docetaxel. Transfira este volume para uma bolsa ou frasco de infusão 25 ml de solução de cloreto de sódio,9% ou de solução glicosada a 5%. Docetaxel_1 9

10 Caso seja necessária uma dose maior que 2 mg de docetaxel, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de,74 mg/ml de docetaxel. Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante. A solução para infusão de docetaxel deve ser administrada assepticamente por via intravenosa tão logo seja possível em um período de 1 hora, em condições de temperatura ambiente e luminosidade normal. Docetaxel deve ser administrado separadamente de outros medicamentos. Assim o para qualquer medicamento de uso parenteral, a Solução Pré-mistura e a Solução para Infusão de docetaxel devem ser verificadas visualmente antes do uso. Soluções contendo precipitados devem ser descartadas. Todos os materiais utilizados na diluição e administração de docetaxel devem ser descartados, seguindo procedimentos padrões. A solução para infusão de docetaxel é patível materiais e dispositivos mais umente usados, incluindo o PVC. Adultos Posologia reendada Câncer de mama Para os pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia reendada de docetaxel em é de 1 mg/m 2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas. Em caso de terapia, a posologia reendada de docetaxel é de 75 mg/m 2 em associação doxorrubicina (5 mg/m 2 ). Câncer de pulmão de não-pequenas células Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não-pequenas células, a posologia reendada de docetaxel é de 75 a 1 mg/m 2 em, e de no máximo 75 mg/m 2 em caso de associação derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas. Câncer de ovário Para os pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia reendada de docetaxel é de 1 mg/ m 2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente durante a primeira e a segunda infusões de docetaxel, devido ao risco de reações de hipersensibilidade. Câncer de cabeça e pescoço Para os pacientes em tratamento de câncer de cabeça e pescoço, docetaxel é administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas. A posologia reendada de docetaxel é de 75 mg/m 2 em associação cisplatina e 5-fluorouracil. É reendada a administração de antibióticos orais derivados de fluorquinolona ou antibióticos intravenosos equivalentes durante 1 dias, iniciando-se no 5º dia de cada ciclo, o intuito de reduzir a incidência de neutropenia/ infecções febris. Uma pré-medicação oral corticosteróide o 16 mg/dia (por exemplo 8 mg duas vezes ao dia) de dexametasona durante 3 dias, início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contra-indicada, pode ser utilizada Ajuste posológico durante o tratamento Geral Docetaxel não deve ser administrado até que a contagem neutrofílica seja 15 células/mm 3. Os pacientes que apresentem neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 5 células/mm 3 durante mais de uma semana, reações cutâneas severas ou cumulativas ou neuropatias periféricas severas durante a terapia docetaxel, deverão ter a dose reduzida de 1 mg/m 2 para 75 mg/m 2 ou de 75 mg/m 2 para 6 mg/m 2. Caso o paciente continue a apresentar as mesmas reações a dose de 6 mg/m 2, o tratamento deve ser descontinuado. Alternativamente, pode-se utilizar tratamento profilático G-CSF em pacientes neutropenia febril ou infecção severa anteriores, o intuito de manter a intensidade da dose. Populações especiais Docetaxel_1 1

11 Pacientes insuficiência hepática: base nos dados farmacocinéticos obtidos a administração de 1 mg/m 2 de docetaxel em, a dose reendada para pacientes que apresentam simultaneamente aumento de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade e de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade é de 75 mg/m 2. Em pacientes nível plasmático de bilirrubina maior do que o limite superior da normalidade e/ou níveis de TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade associado a níveis de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se deve realizar ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, a menos que estritamente indicado. Não existem dados disponíveis em pacientes insuficiência hepática tratados docetaxel em terapia. Crianças: A eficácia e segurança da administração de docetaxel em crianças ainda não foram estabelecidas. Idosos: Com base na análise farmacocinética desta população, não há necessidade de instruções especiais na administração de docetaxel em idosos. SUPERDOSAGEM Têm existido poucos relatos de superdosagem docetaxel. Não existe antídoto que possa ser utilizado em caso de superdosagem docetaxel. Em caso de superdosagem, o paciente deve ser mantido em unidade especializada monitorização cuidadosa das funções vitais. As plicações primárias antecipadas da superdosagem consistem de supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. Os pacientes devem receber tratamento G- CSF o mais precocemente possível após o diagnóstico de superdosagem. Se necessário, devem ser empregadas outras medidas sintomáticas apropriadas. PACIENTES IDOSOS Com base na análise farmacocinética desta população, não há necessidade de instruções especiais na administração de docetaxel em idosos. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS Nº. do lote, data de fabricação e prazo de validade: Vide Cartucho. Farmacêutica Responsável: Luciana Righetto CRF/SP MG MS MG MS Fabricado por: Laboratórios IMA S.A.I.C. Ciudad de Buenos Aires - Pcia. De Buenos Aires - Argentina. Para: Servycal S.A. Argentina Importado por: Glenmark Farmacêutica Ltda. Rua Frei Liberato de Gries, 548, Jardim Arpoador, São Paulo-SP CNPJ /1-57 Docetaxel_1 11