Excipientes: sacarose, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado e polissorbato 80.

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1 ILARIS canaquinumabe Forma farmacêutica, via de administração e apresentações Pó para solução injetável via subcutânea. ILARIS 150 mg embalagem contendo 1 frasco-ampola. USO ADULTO E PEDIÁTRICO (crianças acima de 4 anos) Composição: Cada frasco-ampola contém 150 mg de canaquinumabe. Excipientes: sacarose, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado e polissorbato 80. INFORMAÇÕES AO PACIENTE Como este medicamento funciona? Em pacientes com CAPS (Síndromes Periódicas Associadas a Criopirina), o corpo produz uma quantidade excessiva de um mediador químico conhecido como interleucina-1 beta (IL-1 beta). Isso pode provocar sintomas como febre, dor de cabeça, fadiga, erupção cutânea, dores nas juntas e músculos. Em alguns pacientes, efeitos mais graves são observados, como a diminuição da capacidade auditiva. ILARIS pertence ao grupo de medicamentos chamados de inibidores de interleucina-1. A substância ativa de ILARIS é o canaquinumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano, que se liga seletivamente à IL-1 beta, bloqueando sua atividade e conduzindo a uma melhora dos sintomas. ILARIS é aplicado a cada 8 semanas, em dose única sob a pele (também chamada de injeção subcutânea). Se você tiver dúvidas sobre como este medicamento funciona ou por que ele foi prescrito, entre em contato com seu médico. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 1

2 O pico de concentração plasmática (C máx ) de canaquinumabe ocorreu em aproximadamente 7 dias após a administração de uma dose única subcutânea de 150 mg em pacientes adultos com CAPS. Por que este medicamento foi indicado? ILARIS é utilizado para o tratamento das seguintes doenças autoinflamatórias, que são coletivamente conhecidas como Síndromes Periódicas Associadas a Criopirina (CAPS), incluindo: - Síndrome Autoinflamatória Familiar desencadeada pelo Frio (FCAS) também chamada de Urticária Familiar ao Frio (FCU). - Síndrome de Muckle-Wells (MWS). - Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal (NOMID) também chamada de Síndrome crônico-infantil-neurológica-cutânea-articular (CINCA). Quando não devo usar este medicamento? Siga cuidadosamente todas as orientações de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula. TOME CUIDADOS ESPECIAIS COM ILARIS Antes de usar ILARIS, informe seu médico se qualquer um dos seguintes casos se aplica a você: - Se você estiver com uma infecção ou se você tem um histórico de infecções recorrentes ou uma condição que faça você ser vulnerável a infecções. - Se você precisa ser vacinado. Você não deve receber certos tipos de vacinas conhecidas como vacinas vivas, durante o tratamento com ILARIS (veja também abaixo Tomando outros medicamentos ). Durante o tratamento com ILARIS, informe imediatamente seu médico se você apresentar qualquer um dos sintomas abaixo: - Febre prolongada (isto é, febre com duração de mais de 3 dias) ou qualquer outro sintoma possivelmente relacionado a uma infecção, como tosse ou dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da pele. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 2

3 - Sinais de uma reação alérgica, como dificuldade para respirar ou engolir, náusea, tontura, erupção cutânea, coceira, urticária, palpitações ou pressão baixa. TOMANDO OUTROS MEDICAMENTOS Você não deve receber certos tipos de vacinas conhecidas como vacinas vivas durante o tratamento com ILARIS. Seu médico poderá verificar seu histórico de vacinação e aplicar qualquer vacina que você tenha perdido, antes de iniciar o tratamento com ILARIS. Medicamentos chamados de inibidores de TNF (como etanercepte, adalimumabe ou infliximabe) não devem ser utilizados com ILARIS, pois isso pode aumentar o risco de infecções. Informe seu médico ou farmacêutico se está fazendo uso ou fez uso de algum outro medicamento recentemente, inclusive aqueles obtidos sem prescrição médica. USO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES (4 anos de idade ou mais) ILARIS pode ser usado em crianças com 4 anos de idade ou mais. GRAVIDEZ E LACTAÇÃO ILARIS enquadra-se na categoria B de risco na gravidez. ILARIS não foi estudado em mulheres grávidas e, desta forma, só deve ser utilizado durante a gravidez se claramente necessário. É importante informar seu médico se está grávida, se acha que pode estar grávida ou se planeja engravidar. Seu médico discutirá com você o risco potencial de se tomar ILARIS durante a gravidez. Não se sabe se ILARIS é excretado no leite humano. Desta forma, a amamentação não é recomendada em mulheres em tratamento com ILARIS. Este medicamento é contraindicado para crianças abaixo de 4 anos de idade. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 3

4 NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE. Como devo usar este medicamento? ASPECTO FÍSICO O pó é um sólido branco liofilizado. CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS Sabor e odor característicos. COMO USAR ILARIS é para uso subcutâneo, ou seja, ele é injetado no tecido gorduroso logo abaixo da pele através de uma agulha curta. Este medicamento é injetado em dose única a cada 8 semanas. Sempre use ILARIS exatamente como seu médico o instruiu. Se tiver alguma dúvida, procure seu médico. Após um treinamento adequado de técnica de injeção, você mesmo poderá aplicar ILARIS. - Você e seu médico deverão decidir juntos se você mesmo aplicará ILARIS. - Seu médico demonstrará como você deve aplicar o medicamento. - Não tente aplicar o medicamento se você não foi devidamente treinado ou se você tiver dúvidas de como proceder. - Para instruções de como se autoaplicar ILARIS, vide Instruções de Uso. Se você tiver qualquer dúvida, entre em contato com seu médico. Você deve usar ILARIS pelo tempo que seu médico o indicou. Se você esquecer de aplicar uma dose de ILARIS, aplique a próxima dose assim que se lembrar e entre em contato com seu médico para discutir quando você deve aplicar a próxima. Depois você deve continuar com as injeções em intervalos de 8 semanas, como antes. Se você tiver dúvidas adicionais sobre como utilizar o produto, peça instruções ao seu médico. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 4

5 DOSAGEM A dose recomendada de ILARIS para pacientes com CAPS é: mg para pacientes com mais de 40 kg. - 2 mg/kg para pacientes com peso entre 15 kg e 40 kg (exemplo: uma criança com 25 kg deve receber uma injeção de 50 mg). Cada 8 semanas uma dose única de ILARIS deve ser injetada sob a pele. Se a coceira e os outros sintomas da inflamação não se resolverem 7 dias após o início do tratamento, seu médico pode considerar uma segunda dose de 150 mg (peso corporal superior a 40 kg) ou 2mg/kg (peso corporal entre 15 kg e 40 kg). Dependendo do efeito conseguido, seu médico pode decidir aumentar a sua dose regular para 300 mg (peso superior a 40 kg) ou 4 mg/kg (peso entre 15 kg e 40 kg) a cada 8 semanas. Esta dose é recomendada para adultos e para crianças com 4 anos ou mais. Não exceda a dose recomendada. INSTRUÇÕES DE USO A preparação da injeção leva em torno de 30 minutos. Vide também Como devo usar este medicamento?/como USAR. ANTES DE COMEÇAR: - Encontre uma área limpa e confortável. - Lave suas mãos com sabonete e água. - Verifique a data de validade no frasco-ampola e na seringa. Não utilize o produto se a data de validade estiver vencida (último dia do mês impresso no frasco-ampola). - Sempre utilize agulhas e seringas novas e fechadas. Evite tocar nas agulhas e na parte superior dos frascos-ampola. Leia todas as instruções antes de iniciar o procedimento. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 5

6 JUNTE TODOS OS ITENS NECESSÁRIOS: Incluído na embalagem: A. Um frasco-ampola de ILARIS pó para solução injetável (manter sob refrigeração entre 2 a 8 C). Não incluídos na embalagem: B. Um frasco-ampola de água para injeção estéril ( água ) (não mantenha sob refrigeração). C. Uma seringa de 1,0 ml. D. Uma agulha 18 G x 2 (50 mm) para reconstituição do pó ( agulha de transferência ). E. Uma agulha 27 G x 0,5 (13 mm) para aplicação ( agulha de aplicação ). CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 6

7 F. Algodão embebido em álcool. G. Algodão seco e limpo. H. Curativo adesivo. I. Um recipiente adequado para seringas, agulhas e frascos-ampola usados (caixa para descarte de material cortante). MISTURANDO ILARIS: 1. Remova a tampa protetora dos frascos-ampola A e B. Não toque nos batoques dos frascosampola. Limpe os batoques com o algodão embebido em álcool (F). 2. Abra a embalagem da seringa (C) e da agulha de transferência (D) (a maior) e encaixe a agulha na seringa. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 7

8 3. Cuidadosamente remova a capa protetora da agulha de transferência e deixe a capa de lado. Puxe o êmbolo até a marca de 1,0 ml, preenchendo a seringa com ar. Insira a agulha no frasco-ampola de água através do centro do batoque de borracha (Fig. 1). 4. Empurre cuidadosamente o êmbolo até que o ar seja injetado no frasco-ampola. 5. Inverta o conjunto do frasco-ampola e seringa e leve até a altura dos olhos (Fig. 2). 6. Garanta que a ponta da agulha seja coberta pela água e puxe vagarosamente o êmbolo da seringa para baixo até passar um pouco da marca de 1,0 ml. Se você observar bolhas na seringa, remova-as conforme instruído pelo seu médico ou farmacêutico. 7. Garanta que 1,0 ml de água esteja na seringa e, em seguida, remova a agulha do frasco-ampola (Sobrará água no frasco-ampola). 8. Insira a agulha de transferência através do centro do batoque do frasco-ampola do pó de ILARIS (A), tomando cuidado para não tocar na agulha ou no batoque. Injete vagarosamente 1,0 ml de água no frasco-ampola contendo o pó de ILARIS (Fig. 3) 9. Remova cuidadosamente a seringa com a agulha de transferência do frasco-ampola e recoloque a capa protetora da agulha, conforme instruído pelo seu médico ou farmacêutico. 10. Sem tocar no batoque de borracha, gire (não agite) vagarosamente o frasco-ampola em um ângulo de aproximadamente 45 graus por aproximadamente 1 minuto (Fig. 4a). Deixe descansar por 5 minutos. 11. Agora, de forma suave vire o frasco-ampola de cabeça para baixo dez vezes, mais uma vez tomando cuidado para não tocar no batoque de borracha (Fig. 4b). 12. Deixe descansar por aproximadamente 5 minutos em temperatura ambiente para obter uma solução límpida. Não agite. Não utilize se houver partículas na solução. 13. Garanta que toda a solução esteja no fundo do frascoampola. Se tiver gotas no batoque, bata levemente na lateral do frasco-ampola para removê-las. A solução CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 8

9 deve ser límpida e essencialmente livre de partículas visíveis. Caso não seja usada dentro de 1 hora após a mistura, a solução deve ser estocada em um refrigerador, (2 a 8 C) e usada dentro de 24 horas. PREPARO DA INJEÇÃO 14. Limpe o batoque de borracha do frasco-ampola contendo a solução de ILARIS com um novo algodão embebido em álcool. 15. Remova a capa protetora da agulha de transferência novamente. Puxe o êmbolo até a marca de 1,0 ml, preenchendo a seringa com ar. Insira a agulha da seringa no frasco-ampola da solução de ILARIS através do centro do batoque de borracha (Fig. 5). Empurre lentamente o êmbolo até que o ar seja injetado no frasco-ampola. Não injete ar na medicação. 16. Não inverta o conjunto do frasco-ampola e seringa (Fig. 6a). Insira a agulha no frasco-ampola até que se alcance o limite inferior. 17. Incline o frasco-ampola para garantir que a quantidade necessária da solução possa ser puxada para a seringa (Fig.6b). OBSERVAÇÃO: A quantidade necessária depende da dose a ser administrada (0,2 ml a 1,0 ml). Seu médico informará a quantidade correta a ser administrada a você. 18. Puxe o êmbolo da seringa lentamente até a marcação correta (0,2 a 1,0 ml), preenchendo a seringa com a solução de ILARIS. Se tiver bolhas na seringa, remova-as conforme seu médico o instruiu. Garanta que a quantidade correta da solução esteja na seringa. 19. Remova a seringa e a agulha do frasco-ampola (Poderá sobrar solução no frasco-ampola). Recoloque a capa protetora da agulha de transferência, conforme instruído pelo seu médico. Remova a agulha de transferência da seringa. Coloque a agulha de transferência na caixa para descarte de material cortante(i). 20. Abra a embalagem contendo a agulha de injeção (E) e encaixe a agulha na seringa. Deixe a seringa de lado. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 9

10 APLICANDO A INJEÇÃO 21. Escolha um local para injeção no braço, coxa, abdomen ou nádegas. Não aplique em área que tenha uma erupção cutânea ou pele lesionada ou encaroçada. Evite aplicar em cicatrizes, pois pode provocar absorção insuficiente de canaquinumabe. Evite aplicar em uma veia. 22. Limpe o local da injeção com um novo pedaço de algodão embebido em álcool. Deixe a área secar. Retire a capa protetora da agulha de injeção. 23. Aperte e puxe suavemente a pele para cima no local de injeção. Segure a seringa em um ângulo de 90 graus e em um movimento único e suave, empurre completamente a agulha para baixo na pele (Fig. 7). 24. Mantenha a agulha na pele enquanto você empurra lentamente o êmbolo para baixo até que o corpo da seringa fique vazio (Fig. 8). Solte a pele e retire a agulha. Coloque a agulha e a seringa na caixa para descarte de material cortante, sem cobrir ou remover a agulha. APÓS A INJEÇÃO 25. Não mexa na área da aplicação. Se ocorrer sangramento, coloque um algodão limpo e seco sobre a área e pressione suavemente por 1 a 2 minutos ou até que o sangramento pare (Fig. 9). Em seguida, coloque um curativo adesivo (H). 26. Descarte cuidadosamente as agulhas e a seringa na caixa para descarte de material cortante ou conforme seu médico o orientou (Fig. 10). Não reutilize as seringas ou as agulhas. 27. Descarte apropriadamente os frascos-ampola com água e solução de ILARIS residuais (se houver) conforme seu médico ou farmacêutico o instruiu. A água e a solução não devem ser armazenadas ou reutilizadas após a injeção. Nunca recicle ou descarte os frascos-ampola, agulhas ou seringas no lixo doméstico. Mantenha a caixa para descarte de material cortante fora do alcance das crianças. Descarte-os de acordo com as instruções do seu médico ou farmacêutico. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 10

11 Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Quais os males que este medicamento pode causar? Como outros medicamentos, ILARIS pode causar alguns efeitos adversos, embora nem todas as pessoas os tenham. A maioria das reações adversas são leves ou moderadas e geralmente desaparecem após alguns dias ou algumas semanas do tratamento. Reações adversas potencialmente graves: - Febre prolongada (isto é, febre com duração de mais de 3 dias) ou qualquer outro sintoma possivelmente relacionado a alguma infecção, como tosse ou dor de cabeça prolongada ou vermelhidão prolongada, calor ou inchaço da sua pele. Se você apresentar qualquer um desses sintomas, informe imediatamente seu médico. Outras possíveis reações adversas: - Combinação de dor de garganta, coriza, nariz entupido, espirros com ou sem febre (nasofaringite) -Micção frequente e dolorosa, com ou sem febre (infecção urinária) - Reação no local de injeção (como vermelhidão, inchaço, calor, coceira). Se qualquer um desses sintomas o afetar gravemente, informe seu médico ou farmacêutico, o mais rápido possível. Reações adversas potenciais: Essas reações adversas podem potencialmente ocorrer, porém não foram relatadas como reações adversas com ILARIS ou foram raramente relatadas durante o uso de ILARIS, mas parecem não estar relacionadas ao medicamento. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 11

12 - Sinais de reação alérgica, como dificuldade para respirar ou engolir, náusea, tontura, erupção cutânea, coceira, urticária, palpitações ou pressão baixa. - Sensação de movimento giratório (vertigem). - Resultado anormal dos testes da função hepática (aumento das transaminases ou bilirrubina). Informe seu médico sobre o aparecimento de qualquer uma das reações descritas acima ou qualquer outro efeito não mencionado nesta bula. ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Se você acidentalmente aplicar uma dose de ILARIS maior que a recomendada, é provável que não seja grave, porém você deve informar seu médico assim que possível. Você não deve aplicar ILARIS antes de 8 semanas após a dose anterior, a menos que seu médico o indique. Se você acidentalmente aplicar ILARIS antes do recomendado, você também deve informar seu médico, o mais rápido possível. Onde e como devo guardar este medicamento? ILARIS deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 C). NÃO congelar. Armazenar na embalagem original, a fim de proteger da luz. Armazenamento da preparação de ILARIS: por razões microbiológicas, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente após a reconstituição. Caso isso não seja possível, a duração e as condições de armazenamento são de responsabilidade do usuário e normalmente não deve exceder 24 horas a 2-8 C. Não utilize ILARIS se você observar que a solução não está límpida ou que contém partículas. A solução deve ser límpida e livre de partículas visíveis. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 12

13 TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE Características farmacológicas FARMACODINÂMICA Grupo farmacoterapêutico: inibidores de interleucinas; código ATC L04AC08. A produção excessiva de IL-1 beta em doenças inflamatórias provoca inflamação local ou sistêmica, produção aumentada dos marcadores inflamatórios proteína C reativa (PCR) ou proteína amiloide sérica A (SAA) e febre. Pacientes com CAPS, cuja produção excessiva de IL-1 beta não é controlada, que apresentam febre, fadiga, erupção cutânea, artrite, leucocitose intensa, alta contagem de plaquetas e elevação das proteínas de fase aguda, mostram uma rápida resposta à terapia com canaquinumabe. Após o tratamento com canaquinumabe, os níveis de PCR e SAA, leucocitose e alta contagem de plaquetas retornaram rapidamente ao normal. - Mecanismo de ação O canaquinumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano anti-interleucina 1 beta (IL 1 beta) humana do isótipo IgG1/kappa. O canaquinumabe ligase com alta afinidade à IL-1 beta humana, neutralizando sua atividade biológica pelo bloqueio de sua interação com os receptores IL-1 beta, desta forma, impedindo a ativação genética induzida pela IL-1 beta e a produção de mediadores inflamatórios, como a interleucina-6 ou a ciclooxigenase-2. O canaquinumabe, portanto, pode ser utilizado para o tratamento de doenças caracterizadas pela produção excessiva, local ou sistêmica de IL-1 beta. FARMACOCINÉTICA O pico de concentração plasmática (C máx ) ocorreu em aproximadamente 7 dias após a administração de uma dose única subcutânea de 150 mg em pacientes adultos com CAPS. A meiavida terminal foi de 26 dias. Baseado na análise farmacocinética populacional, a biodisponibilidade CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 13

14 absoluta da administração subcutânea de canaquinumabe foi estimada como sendo 70%. A depuração (clearance CL) e o volume de distribuição (V ss ) de canaquinumabe variaram de acordo com o peso corpóreo e foram estimados como sendo 0,174 L/dia e 6,01 L, respectivamente, em um paciente típico com CAPS de 70 kg. Após a administração subcutânea por seis meses de 150 mg de canaquinumabe a cada 8 semanas, a taxa de acúmulo esperada foi de 1,3 vezes. Os parâmetros de exposição (como AUC e C máx ) aumentaram proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,30 a 10,0 mg/kg administrado por infusão intravenosa ou de 150 a 300 mg na forma de injeção subcutânea. Não houve indício de clearance acelerado ou alteração tempo-dependente das propriedades farmacocinéticas de canaquinumabe após repetidas administrações. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo ou à idade, após a correção pelo peso corpóreo. - População pediátrica O pico das concentrações plasmáticas de canaquinumabe ocorreu entre 2 e 7 dias após a administração subcutânea única de canaquinumabe 150 mg ou 2 mg/kg em pacientes pediátricos. A meia-vida terminal variou de 22,9 a 25,7 dias, semelhante às propriedades farmacocinéticas observadas em adultos. DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS Os dados pré-clínicos não demonstraram um risco especial para humanos, baseados em estudos de reatividade-cruzada, repetição de dose, imunotoxicidade, toxicidade reprodutiva e juvenil realizados com canaquinumabe ou com um anticorpo murino anti-il-1 beta murina. Tendo em vista que canaquinumabe liga-se a IL-1 beta de macacos saguis (C. jacchus) e IL-1 beta humana com uma afinidade semelhante, a segurança de canaquinumabe foi estudada em macacos saguis. Não foram observadas reações adversas em macacos saguis após a administração de canaquinumabe 2 vezes por semana por até 26 semanas ou em um estudo de toxicidade de desenvolvimento embriofetal em macacas saguis prenhas, em uma exposição 125 vezes mais alta que os níveis clínicos humanos. Adicionalmente, anticorpos de canaquinumabe não foram CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 14

15 detectados nesses estudos. Não foi demonstrada reatividade-cruzada de tecido não-específico quando da aplicação de canaquinumabe em tecidos humanos normais. Estudos de carcinogenicidade formais não foram conduzidos com canaquinumabe. Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em macacos saguis, o canaquinumabe não demonstrou toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade, quando administrado durante a organogênese. Adicionalmente, o canaquinumabe não provocou reações adversas sobre o crescimento fetal e neonatal quando administrado no final da gestação, parto ou amamentação (vide Gravidez e lactação ). Não foram observadas reações adversas de um anticorpo murino anti-il-1 beta murina em um conjunto de estudos reprodutivos e juvenis completos em camundongos. A alta dose utilizada nesses estudos foi mais alta que a dose máxima efetiva em termos de supressão da atividade da IL-1 beta. Um estudo de imunotoxicologia em camundongos com anticorpo murino anti-il-1 beta murina mostrou que a neutralização da IL-1 beta não possui efeito sobre os parâmetros imunes e não causou redução da função imune em camundongos. Resultados de eficácia A eficácia e a segurança do canaquinumabe foram demonstradas em pacientes com diferentes graus de gravidade da doença e fenótipos de CAPS (incluindo FCAS/FCU, MWS e NOMID/CINCA). No estudo de fase I/II, o tratamento com canaquinumabe teve um rápido início de ação, com desaparecimento ou melhora clinicamente significativa dos sintomas dentro de 1 dia após a dose. Parâmetros laboratoriais, como altos níveis de PCR e SAA, alta contagem de neutrófilos e plaquetas, foram normalizados rapidamente dentro de alguns dias após a injeção de canaquinumabe. O estudo pivotal consistiu em um protocolo multicêntrico de três partes com duração de 48 semanas, isto é, com um período aberto de 8 semanas (Parte I), um período de 24 semanas CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 15

16 randomizado, duplo-cego, com retirada com controle por placebo (Parte II), seguido por um período aberto de 16 semanas (Parte III). O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de canaquinumabe em pacientes com CAPS. - Parte I: uma resposta completa do ponto de vista clínico e de biomarcadores a canaquinumabe (definido como composto de: avaliação global do médico sobre doença autoinflamatória e de pele mínimo e valores de CRP ou SAA < 10 mg/l) foi observada em 97% dos pacientes e apareceu após 7 dias do início do tratamento. Melhoras significativas foram observadas nas avaliações clínicas dos médicos sobre a atividade da doença autoinflamatória: avaliação global sobre a atividade da doença autoinflamatória, avaliação da doença de pele (erupção cutânea com urticária), artralgia, mialgia, cefaleia/enxaqueca, conjuntivite, fadiga/mal-estar, avaliação de outros sintomas relacionados e avaliação dos pacientes sobre os sintomas. - Parte II: no período de retirada do estudo pivotal, o achado primário foi definido como recorrência ou crise da doença: nenhum (0%) dos pacientes randomizados para o grupo de canaquinumabe apresentou crise ou recorrência, comparado a 81% nos pacientes randomizados para o grupo placebo. - Parte III: pacientes tratados com placebo na Parte II, os quais participaram da extensão aberta com canaquinumabe, novamente apresentaram significante melhora clínica e sorológica da atividade da doença, comparável aos pacientes que foram continuamente tratados com canaquinumabe. A eficácia foi mantida por mais de 3 anos nos 4 pacientes inicias tratados continuamente com canaquinumabe. Não foram detectados anticorpos para canaquinumabe em pacientes com CAPS tratados com canaquinumabe. A experiência em pacientes individuais, que receberam doses tituladas de no máximo 300 mg (4 mg/kg para pacientes com 15 kg e 40 kg) sugere que uma dose maior pode ser benéfica em pacientes que não atingem ou não mantêm uma resposta completa com as doses recomendadas CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 16

17 (150 mg ou 2 mg/kg para pacientes com 15 kg e 40 kg). Uma dose maior foi administrada com maior frequência em pacientes com sintomas de NOMID/CINCA comparado com FCAS ou MWS. População pediátrica Os estudos de CAPS com canaquinumabe incluíram um total de 15 pacientes pediátricos com uma faixa etária de 4 a 17 anos (sete adolescentes tratados com 150 mg e oito crianças com 15 kg e 40 kg tratados com 2 mg/kg). Em geral, os perfis de eficácia, segurança e tolerabilidade de canaquinumabe em pacientes pediátricos são comparáveis aos pacientes adultos. A maioria dos pacientes pediátricos alcançaram melhora nos sintomas clínicos e marcadores objetivos da inflamação (ex., proteína amiloide sérica A e PCR). Indicações ILARIS é indicado para o tratamento das Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), em adultos e crianças com mais de 4 anos, incluindo: - Síndrome Autoinflamatória Familiar desencadeada pelo Frio (FCAS) / Urticária Familiar ao Frio (FCU). - Síndrome de Muckle-Wells (MWS). - Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal (NOMID) / Síndrome crônico-infantilneurológica-cutâneo-articular (CINCA). Contraindicações Hipersensibilidade confirmada a substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (veja em Advertências e Precauções e Reações Adversas a Medicamentos). Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO Injeção subcutânea. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 17

18 Após um treinamento adequado de técnica de injeção, caso o médico determine que seja apropriado, os próprios pacientes poderão aplicar ILARIS, com acompanhamento médico, conforme necessário (vide Instruções de uso e manuseio ). INSTRUÇÕES DE USO E MANUSEIO Reconstitua cada frasco-ampola de ILARIS, injetando lentamente 1,0 ml de água para injeção com uma seringa de 1 ml e uma agulha de 18 G x 2. Gire o frasco-ampola vagarosamente em um ângulo de aproximadamente 45 por cerca de 1 minuto e deixe descansar por 5 minutos. Em seguida, vire suavemente o frasco-ampola de cabeça para baixo e volte à sua posição inicial, 10 vezes. Se possível, evite tocar no batoque de borracha com seus dedos. Deixe descansar por 15 minutos em temperatura ambiente a fim de obter uma solução límpida. Não agite. Não utilize se houver partículas na solução. Bata levemente no frasco-ampola para remover qualquer líquido residual do batoque de borracha. A solução deve ser essencialmente livre de partículas visíveis e límpida a opalescente. Por razões microbiológicas, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente após a reconstituição. Caso isso não seja possível, a duração e as condições de armazenamento são de responsabilidade do usuário e normalmente não deve exceder 24 horas a 2-8 C. Retire cuidadosamente o volume necessário, dependendo da dose a ser administrada (0,2 ml a 1,0 ml) e aplique por via subcutânea utilizando uma agulha de 27 G x 0,5. A injeção sobre cicatriz deve ser evitada, pois pode resultar em exposição insuficiente ao medicamento. ILARIS 150 mg/ml pó para solução injetável é fornecido em um frasco-ampola de uso único. Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as regulamentações locais. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 18

19 Posologia A dose recomendada de ILARIS é de 150 mg para pacientes com CAPS com um peso corpóreo > 40 kg e 2 mg/kg para pacientes com CAPS com peso corpóreo 15 kg e 40 kg. ILARIS é administrado em dose única a cada 8 semanas, por injeção subcutânea. Se uma resposta clínica satisfatória (resolução da erupção cutânea e outros sintomas de inflamação generalizada) não for atingida em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de ILARIS de 150 mg ou 2 mg/kg pode ser considerada. Se uma resposta ao tratamento completo for alcançada subsequencialmente, o regime de intensificação da dose de 300 mg e 4 mg/kg a cada 8 semanas pode ser mantido. Não há experiências com doses > 600 mg a cada 8 semanas. A experiência clínica com intervalos de doses menores que 4 semanas é limitada. POPULAÇÕES ESPECIAIS: - Insuficiência renal Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, a experiência clínica nesse grupo de pacientes é limitada. - Insuficiência hepática ILARIS não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática. - Pacientes pediátricos ILARIS não é recomendado para crianças abaixo de 4 anos ou com peso corpóreo abaixo de 15 kg, devido a falta de dados clínicos. - Pacientes idosos Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos. Entretanto, a experiência clínica nesse grupo de pacientes é limitada. Advertências INFECÇÕES GRAVES ILARIS pode ser associado a aumento na incidência de infecções graves. Os médicos devem ter cautela quando da administração de ILARIS a pacientes com infecções, histórico de infecções CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 19

20 recorrentes ou condições subjacentes que podem predispô-los a infecções. O tratamento com ILARIS não deve ser continuado ou iniciado em pacientes com infecção ativa que necessitem de intervenção médica. Infecções, predominantemente do trato respiratório superior, graves em alguns casos, foram relatadas mais frequentemente com ILARIS, quando comparado ao tratamento com placebo. Todas as infecções responderam à terapia padrão. Em pacientes tratados com canaquinumabe com infecções graves e sistêmicas, uma resposta fisiológica inflamatória foi mantida como evidência pela concomitante elevação da proteína C-reativa (PCR) e febre. Uma resposta inflamatória brusca não pode ser excluída e um aumento da vigilância é então recomendado. Não foram relatadas infecções incomuns ou oportunistas com ILARIS. O uso concomitante de ILARIS com inibidores de fator de necrose tumoral (TNF) não é recomendado, pois isso pode aumentar o risco de infecções graves (vide Interações medicamentosas ). Em aproximadamente 12% dos pacientes CAPS testados com um teste cutâneo PPD nos ensaios clínicos, o teste de acompanhamento resultou em um teste positivo durante o tratamento com ILARIS sem evidência clínica de uma infecção latente ou ativa por tuberculose. Antes do início da terapia, todos os pacientes devem ser avaliados para ambas infecções ativa e latente por tuberculose. Particularmente em pacientes adultos, esta avaliação deve incluir um histórico médico detalhado e exames de rastreabilidade adequados. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para os sinais e sintomas da tuberculose, durante e após o tratamento com ILARIS. No caso da conversão de um teste de PPD negativo em positivo, especialmente em pacientes de alto risco, meios alternativos de detecção para uma infecção por tuberculose devem ser considerados. IMUNOSSUPRESSÃO O risco de se desenvolver tumores com a terapia com anti-interleucina (IL)-1 é desconhecido. Um risco potencial não pode ser excluído em pacientes tratados com ILARIS. REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 20

21 Casos sugestivos de reações de hipersensibilidade pela terapia com ILARIS foram relatados em ensaios clínicos. A maioria destes eventos foram de gravidade leve. Reações anafilactóides ou anafiláticas não têm sido relatadas. Entretanto, não se pode excluir o risco para reações graves de hipersensibilidade, as quais não são incomuns para proteínas injetáveis (vide Contraindicações e Reações adversas a medicamentos ). VACINAS Vacinas vivas não devem ser utilizadas concomitantemente com ILARIS (vide Interações medicamentosas ). Gravidez e lactação Gravidez Categoria de risco de gravidez: B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Dados sobre o uso de canaquinumabe em mulheres grávidas sãolimitados. Estudos em animais indicam não haver efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva (vide Dados de segurança pré-clínicos ). O risco fetal/materno é desconhecido. Tendo em vista que estudos reprodutivos com animais não são sempre preditivos da resposta humana, o canaquinumabe deve ser somente administrado às mulheres grávidas se claramente necessário. Parto Estudos em camundongos utilizando anticorpo murino anti-il-1 beta murina não mostrou efeitos sobre o parto (vide Dados de segurança pré-clínicos ). Amamentação Não se sabe se o canaquinumabe é excretado no leite humano. Estudos em animais mostraram evidências de que o anticorpo murino anti-il-1 beta murina é transferido para as crias de camundongos que estão sendo amamentadas, porém sem observação de efeito adverso sobre o seu desenvolvimento (vide Dados de segurança pré-clínicos ). CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 21

22 Estudos em animais mostraram evidências de que o anticorpo murino anti-il-1 beta murina é transferido para as crias de camundongos que estão sendo amamentadas, porém sem observação de efeito adverso sobre o seu desenvolvimento. Amamentação não é recomendada durante o tratamento com ILARIS. Fertilidade Estudos formais dos efeitos potenciais de ILARIS sobre a fertilidade humana não foram conduzidos. O canaquinumabe não teve efeito nos parâmetros de fertilidade de macacos saguis machos (C. jacchus). Um anticorpo murino anti-il-1 beta murina não teve efeitos na fertilidade de camundongos machos e fêmeas (vide Dados de segurança pré-clínicos ). Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Pacientes idosos Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos. Entretanto, a experiência clínica nesse grupo de pacientes é limitada. Uso em crianças e adolescentes (4 anos de idade ou mais) ILARIS não é recomendado para crianças abaixo de 4 anos ou com peso corpóreo abaixo de 15 kg, devido a falta de dados clínicos. Interações medicamentosas Interações entre ILARIS e outros medicamentos não foram investigados em estudos formais. A expressão de enzimas hepáticas da CYP450 pode ser suprimida pelas citocinas que estimulam a inflamação crônica, tais como a IL-1 beta. Assim, a expressão da CYP450 pode ser normalizada quando a terapia com um potente inibidor de citocinas, tal como o canaquinumabe, é introduzido. Isto é clinicamente relevante para os substratos da CYP450 com um índice terapêutico estreito, onde a dose é ajustada individualmente. No início do canaquinumabe em pacientes tratados com esse tipo de medicamento, o acompanhamento terapêutico dos efeitos ou da concentração da substância ativa devem ser realizados e as doses individuais do medicamento ajustadas como necessário. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 22

23 Uma incidência aumentada de infecções graves foi associada com a administração de outro bloqueador de IL-1 em combinação com inibidores de TNF. O uso de ILARIS com inibidores de TNF não é recomendado, pois pode aumentar o risco de infecções graves. Não há dados disponíveis sobre os efeitos das vacinas vivas e da transmissão secundária de infecção por vacinas vivas em pacientes em terapia com ILARIS. Portanto, vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente com ILARIS. Recomenda-se, se possível, que os pacientes pediátricos e adultos completem todas as imunizações de acordo com os guias atuais de imunização antes do início do tratamento com ILARIS. Reações adversas a medicamentos RESUMO DE PERFIL DE SEGURANÇA Aproximadamente 830 pessoas foram tratadas com ILARIS em estudos clínicos abertos e cegos, dentre elas pacientes com CAPS, pacientes com outras doenças ou voluntários sadios. Um total de 15 reações adversas graves com suspeita de serem relacionadas ao medicamento foram relatadas durante o programa clínico. As reações adversas mais frequentemente relatadas em pacientes com CAPS incluíram infecções do trato respiratório superior e nasofaringites em todos os estudos com CAPS. Não se observou impacto sobre o tipo ou frequência de reações adversas nos tratamentos prolongados. Um total de 104 pacientes adultos e pediátricos com CAPS (incluindo FCAS/FCU, MWS e NOMID/CINCA) receberam ILARIS em estudos clínicos. A segurança de canaquinumabe comparada a do placebo foi investigada em um estudo pivotal de fase III, que consistiu de um período aberto de 8 semanas (Parte I), seguido de um período de 24 semanas randomizado, duplocego, com retirada e controle por placebo (Parte II), e um período de 16 semanas de estudo aberto em tratamento com canaquinumabe (Parte III). Todos os pacientes foram tratados com ILARIS 150 mg subcutâneo ou 2 mg/kg, se o peso corpóreo fosse 15 kg e 40 kg (vide Resultados de eficácia ). CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 23

24 Tabela 011 Resumo dos relatos de reações adversas do estudo clínico pivotal de CAPS Form not c Estudo fase III Parte I Parte II Parte III canaquinumabe n=35 canaquinumabe n=15 Placebo n=16 canaquinumabe n=31 Infecções e infestações Nasofaringite 4 (11,4%) 5 (33,3%) 3 4 (12,9%) (18,8%) Infecção do trato urinário 0 2 (13,3%) 0 1 (3,2%) Infecção do trato respiratório 1 (2,9%) 1 ( 6,7%) 1 (6,3%) 1 (3,2%) superior Infecção viral 3 (8,6%) 2 (13,3%) 3 1 (3,2%) (18,7%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Reação no local da injeção # 3 (8,6%) 2 (13,4%) 1 (6,3%) 1 (3,2%) Vertigem foi relatada em 6 a 13% dos pacientes nos estudos de CAPS, sendo alguns casos relatados como graves. Todos os eventos foram solucionados mesmo com a continuação do tratamento com ILARIS. Casos sugestivos de reações de hipersensibilidade pela a terapia com ILARIS foram relatados em pacientes tratados com canaquinumabe em ensaios clínicos. A maioria destes eventos foram de gravidade leve. Reações anafilactoides ou anafiláticas não foram relatadas (vide Contraindicações e Advertências e Precauções ). Alterações laboratoriais Hematologia Durante os ensaios clínicos com canaquinumabe os valores médios de hemoglobina aumentaram e houve diminuição dos glóbulos brancos, neutrófilos e plaquetas. Essas mudanças foram possivelmente devido a uma diminuição na inflamação e não são consideradas de relevância clínica. Transaminases hepáticas Elevações das transaminases foram raramente observadas em pacientes com CAPS. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 24

25 Bilirrubina Elevações de bilirrubina sérica assintomáticas e discretas foram observadas em pacientes CAPS tratados com canaquinumabe sem concomitante elevação das transaminases. POPULAÇÃO PEDIÁTRICA Vinte e três pacientes com CAPS em uma faixa etária de 4 a 17 anos (11 adolescentes foram tratados por via subcutânea com 150 mg e 12 crianças foram tratadas com 2 mg/kg com base no peso corporal igual ou superior a 15 kg e inferior ou igual a 40 kg) demonstraram eficácia e segurança semelhantes aos pacientes adultos. Especificamente, a frequência e a gravidade geral dos episódios de infecções em pacientes pediátricos foram comparáveis a da população adulta. A infecção do trato respiratório superior foi a infecção mais frequentemente relatada. ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO. Superdose Não foram relatados casos de superdose. Armazenagem Manter o frasco-ampola de ILARIS sob refrigeração (entre 2 e 8 C). NÃO congelar. Armazenar na embalagem original, a fim de proteger da luz. Armazenamento da preparação de ILARIS: por razões microbiológicas, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente após a reconstituição. Caso isso não seja possível, a duração e as condições de armazenamento são de responsabilidade do usuário e normalmente não deve exceder 24 horas a 2-8 C. CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 25

26 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA MS Farm. Resp.: Bárbara Santos de Sousa - CRF-SP Importado por: Novartis Biociências S.A. Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo SP CNPJ: / Indústria Brasileira Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça Embalado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Novartis Biociências S.A., Taboão da Serra, SP = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho. CDS MS Tracking number: 2010-PSB/GLC-255-s CDS MS RDC 71/09 Modelo de Texto de Bula 26