Controle de Qualidade de Fitoterápicos Considerações sobre as propostas do setor produtivo Gerência de Medicamentos Específicos, Fitoterápicos, Dinamizados, Notificados e Gases Medicinais (GMESP) Brasília, 17 de fevereiro de 2016
FARMACOTÉCNICA O que foi proposto pelo setor produtivo: TIPO DE EXTRATO PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS Constante no IFAV e no PA Variável no IFAV e no PA Constituinte com atividade terapêutica conhecida (constituents with known therapeutic activity) Extrato nativo Extrato nativo Ajustes podem ser feitos por mistura de lotes. Marcador ativo (active marker) * a quantidade de marcador deve se manter dentro da faixa especificada na monografia. Extrato nativo Marcador analítico (analytical marker) O valor mínimo deve ser garantido. Faixas de especificação podem ser definidas caso a caso. Observações da GMESP em vermelho.
FARMACOTÉCNICA O que foi proposto pelo setor produtivo: TIPO DE EXTRATO Se houver excipiente no IFAV, ele será? PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS Variável (ajuste de teor) Constante (ajuste farmacotécnico) Constante (ajuste farmacotécnico) Observações da GMESP no próximo slide.
FARMACOTÉCNICA Excipiente para ajuste de teor versus excipiente para ajuste farmacotécnico: TIPO DE EXTRATO PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS Adição de excipiente para ajuste de teor do constituinte ativo Adição de excipiente para ajuste farmacotécnico X ------- ------- X X X O nome e quantidade do excipiente adicionado devem ser informados em todos os casos, sendo que, no caso dos excipientes para ajuste farmacotécnico a quantidade é fixa.
O que foi proposto pelo setor produtivo: TIPO DE EXTRATO Especificação do IFAV CONTROLE DA QUALIDADE ESPECIFICAÇÃO DO IFAV PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS DER nativo x-y:1, xx % de princípio ESPECIFICAÇÃO ativo ± 10% marcador DO IFAV (limites maiores poderão ser justificados) DER nativo x-y:1, com x a y % de (conforme monografia farmacopeica ou histórico lote do fornecedor/estudo clínico) DER nativo x-y:1, no mínimo x % de marcador (mínimo definido conforme histórico do fornecedor ou monografia farmacopeica) Acatado parcialmente pela GMESP com algumas observações (próximo slide).
CONTROLE DA QUALIDADE ESPECIFICAÇÃO DO IFAV TIPO DE EXTRATO Especificação do IFAV PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS DER nativo x-y:1, xx % de princípio ativo. A faixa de tolerância é definida nas monografias específicas, estando usualmente entre 5% e 10%. DER nativo x-y:1, com x a y % de marcador conforme monografia farmacopeica. DER nativo x-y:1, correspondendo a, no mínimo, x % de marcador conforme monografia farmacopeica (os IFAVs que não possuem monografia serão discutidos caso a caso) Os critérios para enquadramento de novos fitoterápicos e definição das respectivas especificações de teor ainda estão sendo discutidos pela GMESP.
CONTROLE DA QUALIDADE ESPECIFICAÇÃO DO IFAV Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products da EMA: define as informações que devem ser apresentadas para cada tipo de extrato; Além do DER genuíno (para extratos secos) e DER, e da quantidade de constituintes ativos/marcadores, as especificações do IFAV devem incluir: quantidade de extrato nativo, estado físico do extrato, tipo e concentração do solvente (no caso de misturas, a proporção utilizada), quantidade de excipiente adicionada, entre outros;
CONTROLE DA QUALIDADE ESPECIFICAÇÃO DO PRODUTO ACABADO Liberação de lote O que foi proposto pelo setor produtivo: TIPO DE EXTRATO Variação permitida para liberação do lote do produto acabado PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS ± 15% de variação do Princípio ativo declarado na rotulagem ±15 % da quantidade de extrato nativo declarada calculada em função do teor de marcador do lote(s) específico(s) ±15 % da quantidade de extrato nativo declarada calculada em função do teor de marcador do lote(s) específico(s) Não acatado pela GMESP.
CONTROLE DA QUALIDADE ESPECIFICAÇÃO DO PRODUTO ACABADO Decisão da GMESP para liberação de lote: TIPO DE EXTRATO PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS Variação permitida para liberação do lote do produto acabado ± 10% de variação do constituinte com atividade terapêutica conhecida * Adotado mesmo critério aplicado a outras categorias de medicamentos no Brasil Especificação de teor dos marcador(es) ativo(s) (faixa) será definida conforme monografias farmacopeicas. O marcador analítico deve ser mantido dentro da especificação definida caso a caso, respeitando valor mínimo definido nas monografias.
ESTABILIDADE O que foi proposto pelo setor produtivo: TIPO DE EXTRATO PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS Variação permitida para estabilidade Variação total permitida ± 10 % limites maiores poderão ser aceitos se justificado do teor de liberação do lote ± 15 % do inicial limites maiores poderão ser aceitos se justificado do teor de liberação do lote ± 15 % do inicial limites maiores poderão ser aceitos se justificado do teor de liberação do lote ± 25% ± 30% ± 30% Não acatado pela GMESP. Deve ser tratado em norma específica.
ESTABILIDADE Decisão da GMESP : TIPO DE EXTRATO PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS Variação permitida para estabilidade Variação total permitida O teor dos constituintes ativos deve se manter dentro da especificação definida para o produto. A variação máxima aceitável deve ser de 10% em relação ao valor de liberação. O teor do marcador ativo deve ser manter dentro da faixa definida para o produto. Variação máxima aceitável:10% em relação ao valor de liberação (EMA). O teor do marcador analítico deve se manter dentro da especificação definida para o produto, não podendo ser inferior ao mínimo definido na monografia. Variação máxima aceitável: 10% em relação ao valor de liberação (EMA). Não mais aceita Não mais aceita Não mais aceita Poderão ser definidas especificações mais restritivas para liberação de lote, de modo a garantir que o resultado do teste de teor permanecerá dentro das especificações até o final do estudo de estabilidade
VALIDAÇÃO ANALÍTICA IFAV O que foi proposto pelo setor produtivo: TIPO DE EXTRATO Parâmetros validação PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS ±20 % sobre o range definido ±20 % sobre o range definido -20% a +20-200% da especificação máxima do histórico do fornecedor Não acatado pela GMESP.
VALIDAÇÃO ANALÍTICA Produto acabado O que foi proposto pelo setor produtivo: TIPO DE EXTRATO PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS Parâmetros validação (linearidade e exatidão) ±20 % sobre a variação total permitida ±20 % sobre a variação total permitida -20% (considerando limite mínimo de liberação + queda de estabilidade) à +20-200% da especificação máxima do produto (considerando o histórico do fornecedor IFAV). Não acatado pela GMESP.
VALIDAÇÃO ANALÍTICA Comentários da GMESP: O tema é tratado em norma específica (em consulta pública). A validação das metodologias analíticas deve ser conduzida contemplando intervalos definidos pela empresa de modo a atender às características do IFAV e do produto acabado. Se, na rotina, houver resultados fora do intervalo definido pela empresa, a validação deverá ser refeita (reavaliar os parâmetros linearidade, precisão e exatidão, pelo menos).
BULA E ROTULAGEM O que foi proposto pelo setor produtivo: TIPO DE EXTRATO Descrição em bula PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS X - Y mg de extrato nativo contém xx mg de princípio ativo por unidade farmacotécnica xx mg de extrato nativo, que correspondem ao % médio de marcador ativo xx mg de extrato nativo X-Y:1 Acatado parcialmente pela GMESP.
BULA E ROTULAGEM Decisão da GMESP: TIPO DE EXTRATO Descrição em bula e rotulagem PADRONIZADO QUANTIFICADO OUTROS X - Y mg de extrato nativo, correspondendo a xx mg de princípio ativo por unidade farmacotécnica X mg de extrato nativo X-Y:1, correspondendo a x - y % de marcador ativo xx mg de extrato nativo X-Y:1 A descrição em bula e rotulagem deve seguir as recomendações da EP (Herbal Drug Extract, 4915 4918 p) e da EMA (Guideline on declaration of herbal substances and herbal preparations in herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products).
BULA E ROTULAGEM Guideline on declaration of herbal substances and herbal preparations in herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (EMA):
CONTROLE DA QUALIDADE ESPECIFICAÇÃO DO IFAV Extratos padronizados: Extratos quantificados:
CONTROLE DA QUALIDADE ESPECIFICAÇÃO DO IFAV Extratos outros:
PRAZOS ESCALONADOS TIPO DE EXTRATO PRAZO MÁXIMO (EM ANOS) Padronizados 5 Quantificados 6 Outros 7 Extratos não farmacopeicos 8 Empresas que tenham o interesse de adequar seu portfólio antes das datas previstas poderão solicitar reuniões de acompanhamento com a área de registro de fitoterápicos.
OBRIGADA!