Fisiologia Endócrina Profa. Letícia Lotufo Claude Bernard: pai da endocrinologia Definiu o termo milieu intérieur Endocrinologia estudo das secreções internas do organismos. 1
Sistema Endócrino e Homeostasia (Cannon): O conceito que os hormônios possuem alvos distantes onde atuam para manter a estabilidade do meio interno representou um grande avanço na compreensão da Fisiologia. A secreção dos hormônios ocorre em resposta a uma mudança no meio, afim de manter a homeostasia. 2
Sist. Endócrino vs. Sist. Nervoso: Sistema de coordenação Integram estímulos e respostas a mudanças nos meios externo e interno Ambos são descontínuos CONTROLE NEUROENDÓCRINO Sist. Endócrino vs. Sist. Nervoso: Sistema endócrino lento Menos dispendioso Afeta qualquer célula que expresse o receptor Sistema nervoso Rápido Dispendioso Altamente específico (transmissão sináptica) 3
Tipos de sinalização Funções principais do sistema endócrino: Manutenção do meio interno (bioquímica do corpo - metabolismo). Integração e regulação do crescimento e desenvolvimento Controle e manutenção dos diferentes aspectos da reprodução 4
Definição clássica - Hormônio Regulador químico da função celular Sintetizado por células endócrinas (???) Liberados na circulação - transporte Agem em tecidos alvos Efeitos fisiológicos importantes para todos o organismo Sinalização Endócrina 5
Tipos de hormônios Peptídeos/proteínas: 3 a centenas de aas. Produzidos a partir de precussores de alto peso molecular. Compreende a maioria dos hormônios Peptídeos/proteínas - Síntese 6
Aminas: Tipos de hormônios Derivados da tirosina. Incluem epinefrina, norepinefrina e hormônios da tireóide. Sintese da catecolaminas 7
Hormônios da Tiróide Tipos de hormônios Esteróides: Derivados do colesterol. Incluem hormônios sexuais e vitamina D 8
Síntese de esteróides Biosíntese dos Hormônios Características Métodos de síntese Estocagem após síntese Origem embriológica Hormônios derivados de Aminoácidos A partir de polipeptídeos Grânulos secretórios Ectoderme ou endoderme Hormônios derivados do Colesterol* Via Multienzimática Liberados após a síntese Mesonephric ridge (gonads, adrenals) *inclui hormônios da tireoide 9
Características físico-químicas dos hormônios Características Solubilidade Hormônios derivados de Aminoácidos Hidrofilico Hormônios derivados do Colesterol* Lipofílico Circulação no plasma Meia-vida no plasma Concentração no plasma Livre Curta (minutos) Muito baixa (nm ou pm) Ligado a proteínas Longa (horas-dias) Baixa (µm) *inclui hormônios da tireoide Mecanismos de transporte Hormônios hidrossolúveis - transporte dissolvidos no plasma - não ultrapassam MP da células alvo Hormônios lipossolúveis - necessitam de proteína de transporte - Ultrapassam MP das células alvos 10
A célula-alvo possui receptores para o hormônio Mecanismos de Ação dos Hormônios Características Localização do receptor no tecido alvo Sítio de Ação Hormônios derivados de Aminoácidos Membrana externa da célula Membrana Hormônios derivados do Colesterol Citoplasma ou núcleo Núcleo Mecanismo de ação Mudanças na membrana com a formação de mensageiros intracelulares Mudanças na expressão gênica, afetam síntese de mrna e proteína 11
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Controle da secreção hormonal: Feedback (Retroalimentação) Neural Cronotrópico DISTÚRBIO Sistema de Controle OUTPUT Feedback Negativo Sensor (set point) ERRO Sinal de Inversão & Amplificação Inversão Amplificação 13
FISIOLOGIA DO EIXO HIPOTÁLAMO- HIPOFISÁRIO 14
Histórico: Sec. XI d.c. Galeno - primeiras evidências da associação íntima entre o hipotálamo e a hipófise 1920 Lewi & Greving Identificação do trato hipotalâmicohipofisário 1930 Popa & Fileding ligação vascular entre hipotálamo e hipófise 1947 Green & Harris descobriram o significado fisiológico dessa ligação. Hipotálamo: Centro de integração final de informações geradas em deferentes regiões do organismo Objetivos: 1. Homeostasia 2. Integração organismo com o meio ambiente 3. Controle da reprodução Estrutura: Núcleos hipotalâmicos (corpos celulares) Axônios Regiões terminas 15
Eixo hipotálamo-hipofisário Interface entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Endócrino Controle da função de várias glândulas endócrinas e de vários processos fisiológicos Hipófise é formada por duas glândulas distintas: neuro-hipófise e adeno-hipófise. Embriologia da Hipófise Neuroectoderme Ectoderme Oral Cavidade oral primitiva Bolsa de Rathke Brotamento da Neurohipófise Infundibulum Eminência Mediana Bolsa de Rathke Pars tuberalis Pars intermedia Pars nervosa Teto da Faringe Pedúnculo Hipofiseal regredindo Pars distalis Osso esfenóide em desenvolvimento Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology. 16
SNC Formação reticular Sistema Límbico Periferia Luz Temperatura Estresse Trato Hipotálamo Neuro- Hipofisário Hipotálamo Sistema Porta Hipotálamo- Hipofisário Hormônios liberadores Hormônios Inibidores Neuro-hipófise Adeno-hipófise ADH Ocitocina Hormônios Adeno-hipofisários Osmolalidade Plasmática Mecanoceptores Glândula/ Tecidos alvos Hipotálamo Quiasma Óptico Ocitocina ADH Eminência Mediana Lobo Neural Lobo Intermediário Lobo anterior Córtex da Suprarenal Tireóide Glicocorticóides Fígado Ovário Testículo Mama Tiroxina Triiodotironina IGF 1 Estrógeno Progesterona Testosterona Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 17
Hipotálamo-Hipófise Anterior Eminência Mediana Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. Representa a interface entre o Sistema Nervoso e Adenohipófise Formada de 3 camadas: 1. Ependimal (E) 2. Fibrosa (Interna - ZI) 3. Paliçada (Externa ZE) 18
Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário: Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário: Rede de vasos sanguíneos que fornecem a maior parte do sangue do lobo anterior da hipófise Vasos portais longos Vasos portais curtos 19
Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário: Artérias hipofisárias superiores Plexos capilares 1os. Rede de capilares Eminência mediana Convergem Vasos portais longos Lobo anterior da hipófise Vasos portais curtos Artérias hipofisárias inferiores Plexo capilar Paralelo Porção inferior do tronco infundibular Implicações: 1. Os hormônios hipotalâmicos podem ser entregues à hipófise anterior diretamente e em altas concentrações 2. Os hormônios hipotalâmicos não aparecem na circulação sistêmica em altas concentrações 3. Vasos portais curtos - evidências de fluxo retrógado - Feedback Negativo 20
Células da Adeno-hipófise: Mecanismo geral de regulação da secreção hormonal no eixo hipotálamo-hipofisário HIPOTÁLAMO XRH XIH X XRH XTH HIPÓFISE XTH X Glândula Periférica X X 21
Características dos hormônios liberadores hipotalâmicos: Secreção Pulsátil Ação em receptores específicos da membrana plasmática Transdução de sinais envolve 2os. Mensageiros Estimulam liberação dos estoques por exocitose Estimulam transcrição na adeno-hipófise Causam hiperplasia e hipertrofia nas células alvo Modulação do efeito por alteração do no. de receptores Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide TRH VIP Somatostatina Neuropeptídeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina Funções: Estrógeno, Glicocorticóides Vasopressina Neurotensina Hipotálamo Hipófise Dopamina Somatostatina Citocinas Modulação da atividade metabólica Síntese Protéica Desenvolvimento do SNC Tireóide Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 22
Rato Camundongo Homem Sapo Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. Extracelular Citoplasma Membrana Nuclear Núcleo Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 23
Funções do TSH: proteólise da tireoglobulina funcionamento da bomba de iodeto iodetação da tirosina tamanho e atividade secretora das células da tireóide hiperplasia da glândula Atua via Receptor de membrana, ligado à proteína Gs, AMPc Eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarenal Endorfinas, GABA Sono/vigília Estresse NOR, Ach, 5-HT HIPOTÁLAMO CRH Cortisol ADH CRH ACTH HIPÓFISE ACTH Cortisol Supra Renal Cortisol Cortisol 24
Hormônio liberador de Corticotropina (CRH): Produzido no Núcleo Paraventricular do hipotálamo Peptídeo de 41 aas Atua via receptores de membrana ligados à proteína Gs, AMPc síntese e liberação de ACTH ADH sinergismo Outras funções Papel no despertar Diminui função reprodutiva Diminui crescimento e alimentação Adrenocorticotropina (ACTH): Proopiomelanocortina(POMC) Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gs, AMPc Síntese e secreção de cortisol e outros esteróides pelo córtex da Glândula Supra-renal Crescimento de zonas específicas do córtex da Suprarenal. 25
Eixo Hipotálamo-Hipófisário e o crescimento: Sono/vigília Estresse HIPOTÁLAMO SS GHRH Glicose, AG SS GHRH HIPÓFISE GH GH Somatomedinas (IGFs) Fígado Outros tecidos Somatomedinas (IGFs) Síntese do GHRH Peptídeo sinalizador Peptídeo C-terminal Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 26
Hormônio de Liberação do hormônio de crescimento (GHRH): Produzido pelas células do Núcleo Arqueado no Hipotálamo Peptídeo de 37 a 44 aas Atua via receptores de membrana acoplados à proteína G, AMPc, Ca +2, IP 3 e DAG Causa liberação do GH Síntese da Somatostatina: Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 27
Hormônio inibidor da secreção do hormônio de crescimento (GHIH ou Somatostatina) Produzido no Núcleo Periventricular do Hipotálamo Peptídeo de 14 aas. Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gi, AMPc Inibe ação do GHRH Causa hiperpolarização da célula Hipotálamo Hipófise Anterior Hormônio do crescimento Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 28
Ritmo circadiano - GH +100% V A R I A T I O N 0-100% 12 midnight 6am 12 noon 6pm 12 midn 29
GH: Mecanismos de ação Proteínas transcritas: IGF IGFB Outras 30
GH Tecido adiposo Fígado Músculo Lipólise Tomada de glicose Adiposidade Síntese de RNA Síntese de Proteína Gliconeogênese IGFBP IGF Tomada de aas Síntese de Proteína Tomada de glicose IGF Coração, Ossos e Pulmão Síntese de RNA Síntese de Proteína Síntese de DNA No. e tamanho das células Tamanho e função do órgão Condrócitos Tomada de aas Síntese de Proteína Síntese de RNA Síntese de DNA Colágeno No. e tamanho das células Crescimento linear Ações metabólicas do GH Carboidratos Aumenta glicose plasmática Diminui sensibilidade periférica à insulina (Diabetogênico) Aumenta liberação de glicose pelo fígado Proteínas Aumenta tomada de aa pelos tecidos Aumenta síntese proteíca Diminui produção de uréia e aumenta retenção de nitrogênio Lipídios Lipolítico Cetogênico IGF ou Somatomedinas Estimulação do crescimento 31
Ações metabólicas: IGF-1 & -2 Regulação da proliferação celular Estimulação da diferenciação celular Estimulação do metabolismo celular Ações metabólicas: IGF-1 & -2 Efeitos em ossos e cartilagens Estimulação do Condrócitos (formação de cartilagem) Mitogênicos Estimulação de Osteoblastos Estimulação da formação de colágeno Estimulação da formação da matrix óssea Mimetiza ação da insulina com mínima eficácia Homologia com a pro-insulina 32
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Fatores que afetam a secreção do GH: Fatores estimuladores Baixa concentração de glicose Baixa concentração de ácidos graxos livres Arginina Jejum ou fome Hormônios da puberdade Exercício Estresse Estágios III e IV do sono Agonistas alfa-adrenérgicos Fatores inibidores Alta concentração de glicose Alta concentração de ácidos graxos livres Obesidade Senescência Somatostatina Hormônio do crescimento Agonista beta-adrenérgicos Gravidez Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Reprodução: Dopamina Endorfinas Norepinefrina Inibina HIPOTÁLAMO GnRH Testosterona/ Estradiol GnRH Inibina HIPÓFISE FSH LH Testosterona/ Estradiol FSH LH Folistatina Inibina Ativina Gônadas Testosterona/Estradiol 34
Hormônio de Liberação das Gonadotropinas Produzido no Núcleo Arqueado do Hipotálamo Peptídeo de 10 aas Atua via receptor de membrana acoplado à proteína G, IP3, Ca +2 Liberação de LH e FSH Transcrição de LH e FSH via ativação de PKC Secreção Pulsátil flutuações ultradianas. Ação das Gonadotropinas: Hormônio (LH) AMPc Luteinizante Secreção de testosterona e de outros produtos pelas células de Leydig dos testiculos e pelas células intersticiais do ovário Hormônio Folículo Estimulante (FSH) AMPc Estimula secreção de estradiol das células granulosas do ovários e das células de Sertoli dos testículos Espermatogênese Oogênese 35
Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Lactação: HIPOTÁLAMO TRH FLP Dopamina Somatostatina TRH FLP HIPÓFISE Prolactina Prolactina Glândulas Mamárias Gônadas Mecanismo de ação da prolactina: LEITE Prolactina Síntese de Lactose Síntese de Lipídeos Receptor Tirosina-quinase Enzimas Enzimas Enzimas Fosforilação RNAm Ribossomos Fatores de transcrição DNA Glândulas mamárias 36
Hormônios da Neuro-hipófise: Adeno-hipófise Sangue Arterial Vasos Portais Longos TSH ACTH Vasos Portais LH Curtos FSH GH Prolactina Neurônios Produtores de ADH e de Ocitocina Eminência Mediana ADH Ocitocina Neuro-hipófise Hipotálamo Infundibulum Hormônios produzidos e secretados por neurônios Hipotalâmicos Hormônio Anti-diurético ou Vasopressina Ocitocina Liberação por exocitose Controle por estímulos nervosos que se originam no hipotálamo Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology. Peptídeo de 9aas Hormônio Antidiurético Produzido pelas células dos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo terminais nervosos da neurohipófise ADH neurofisina glicoproteína Molécula Precursora Peptídeo sinalizador Gene Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. 37
Regulação da secreção de ADH: ADH plasmático (pg/ml) Pressão sanguínea/volume Basal Osmolalidade Plasmática Osmorreceptores no Hipotálamo osmolalidade dos líquidos corporais Barorreceptores Controle hemodinâmico volume e pressão no sistema cardiovascular Variação (%) Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. Mecanismos de controle da secreção de ADH: Osmorreceptores Núcleo Paraventriculares Núcleo Supraóptico Quiasma Óptico Hipófise Cerebelo Adenohipófise Neurohipófise Aferências Barorreceptoras Centro Vasomotor (Medula Oblonga) Nervos Vago e Glossofaríngeo Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology. 38
Mecanismo de ação Hormônio Antidiurético nos rins ADH H 2 O V2 β γ AC α GTP AMP AMPc Células do Ducto Coletor PKA inativa PKA ativa Canais de H 2 O Peptídeo de 9 aas Ações da Ocitocina: Atua via receptores de membrana acoplados à proteína G, IP 3 e Ca +2 Causa contração do útero grávido Causa ejeção do leite por contração das células mioepiteliais dos alvéolos das glândulas mamárias Secreção estimulada por sucção da mama 39