2012-05-10, Ordem dos Farmacêuticos, Porto Farmacologia Jorge Ascenção Oliveira jorgemao@ff.up.pt Pharmacological Science 1
Bonnie Bassler Comunicação intercelular e Sinapses 2
Síntese Armazenamento Libertação Terminação Efeito 302 100,000 Modelos Experimentais [neuro f.] Imitar o Homo sapiens? 75,000,000 3
Investigação básica em humanos Neurociência/Neurofarmacologia Avaliação Risco/Benefício 4
Ensaios Clínicos FASE 1 FASE 2 FASE 3 Efeitos adversos raros Frequency of effect in nonexposed controls 1/100 Example Any congenital cardiac deffect Number of exposed subjects required 1800 1/1000 Facial clefts 18,000 1/10,000 Tricuspid atresia 180,000 1/100,000 Myocardial infarction 1,800,000 Effect size = 2x;! = 5%; " = 20% 5
Farmacocinética vs. Farmacodinâmica O que o organismo faz ao fármaco vs. o que o fármaco faz ao organismo. PK/PD => Posologia Que quantidade? Com que frequência? 6
A.D.M.E. Farmacocinética vs. Farmacodinâmica Vias de administração Entéricas vs Parentéricas? Route Bioavailability Characteristics Intravenous (IV) Intramuscular (IM) Subcutaneous (SC) Oral (PO) Rectal (PR) 100% (by definition) 75 to!100% 75 to!100% 5 to <100% 30 to <100% Most rapid onset Large volumes often feasible; may be painful Smaller volumes than IM; may be painful Most convenient; First-pass effect may be significant Less first-pass effect than oral Inhalation 5 to <100% Often very rapid onset Transdermal 80 to!100% Usually very slow absorption; used for lack of first-pass effect; prolonged duration of action 7
ph? ABSORÇÃO: barreiras e travessia DISTRIBUIÇÃO: barreiras e compartimentos 8
METABOLIZAÇÃO e EXCREÇÃO Volume de distribuição (V d ) V d = Dose*/concentração *quantidade de fármaco administrado (C=n/V) 9
Volume aparente de distribuição Compartimentos, ligação a proteínas plasmáticas, metabolização Compartment & Volume Examples of Drugs Water Vd? Total body water (0.6 L/kg 1 ) Extracellular water (0.2 L/kg) Small water-soluble molecules: eg, ethanol. Larger water-soluble molecules: eg, gentamicin. Blood (0.08 L/kg); plasma (0.04 L/kg) Strongly plasma protein-bound molecules &very large molecules: eg, heparin. Fat (0.2-0.35 L/kg) Highly lipid-soluble molecules: eg, DDT. Bone (0.07 L/kg) Certain ions: eg, lead, fluoride. 1 An average figure. Total body water in a young lean man might be 0.7 L/kg; in an obese woman, 0.5 L/kg. Compartimentos, Volumes e Ex.s de Fármacos 10
Biodisponibilidade (x) = AUC (x) / AUC (i.v.) Bioequivalência? Biodisponibilidade & AUC (ASC) Biodisponibilidade = Fração de fármaco que atinge a circulação sistémica quando administrado por qualquer via. (i.v. = 100%) CL = Velocidade de eliminação (VE) Concentração (C) Ex. VE (mg/min) ; C (mg/ml) :: CL (ml/min) CL (Total) = CL (renal) + CL (hepática) + CL (outros ) CL (ordem 1) = Dose (mg) AUC (mg/ml " min) Clearance (CL) ou depuração Ex. CL (Plasmática) = Vol. plasma livre de fármaco por unidade de tempo 11
ph? Taxa de filtração glomerular CL (creatinina); (inulina)? Tempo de semi-vida Tempo para: Reduzir C. a metade (eliminação); Duplicar C. (infusão contína). t 1/2 = ln2* " V d CL * ~0,7 Conc. em equilíbrio (C SS ) Qtdd administrada = eliminada C SS = Vadmin (mg/min) CL (ml/min) 3.3 " t 1/2 ~90% C SS ; (infusão contínua) 12
Veloc. Admin SS = Veloc. Elimin SS = CL " Conc. Alvo (TC)* Ex. CL (ml/min) ; TC (mg/ml) :: Veloc. admin (mg/min) Veloc. admin (oral) = Veloc. admin (inf. contínua) Biodisponibilidade (oral) Dose manutenção (mg) = Veloc. admin (mg/tempo) " Intervalo admin (tempo) Dose carga (mg) = V d (volume) " TC (mg/volume) PK/PD => Posologia Que quantidade? Com que frequência? *Target concentration (TC); Clearance (CL) 13
Drug Oral Availability (F) (%) Urinary Excretion (%) Bound in Plasma (%) Clearance (L/h/70 kg) Volume of Distribution (L/70 kg) Half-Life (h) Target Concentrations Toxic Concentrations Acetaminophen 88 3 0 21 67 2 15 mg/l >300 mg/l Amoxicillin 93 86 18 10.8 15 1.7...... Aspirin 68 1 49 39 11 0.25...... Atenolol 56 94 5 10.2 67 6.1 1 mg/l... Carbamazepine 70 1 74 5.34 98 15 6 mg/l >9 mg/l Chloroquine 89 61 61 45 13000 214 20 ng/ml 250 ng/ml Diazepam 100 1 99 1.62 77 43 300 ng/ml... Digitoxin 90 32 97 0.234 38 161 10 ng/ml >35 ng/ml Digoxin 70 60 25 7 500 50 1 ng/ml >2 ng/ml Fluoxetine 60 3 94 40.2 2500 53...... Gentamicin... 90 10 5.4 18 2.5...... Lithium 100 95 0 1.5 55 22 0.7 meq/l >2 meq/l Nortriptyline 51 2 92 30 1300 31 100 ng/ml >500 ng/ml Phenobarbital 100 24 51 0.258 38 98 15 mg/l >30 mg/l Phenytoin 90 2 89 Conc-dependent 45 Conc-dependent 10 mg/l >20 mg/l Prazosin 68 1 95 12.6 42 2.9...... Propranolol 26 1 87 50.4 270 3.9 20 ng/ml... Salicylic acid 100 15 85 0.84 12 13 200 mg/l >200 mg/l Terbutaline 14 56 20 14.4 125 14 2 ng/ml... Tetracycline 77 58 65 7.2 105 11...... Theophylline 96 18 56 2.8 35 8.1 10 mg/l >20 mg/l Tobramycin... 90 10 4.62 18 2.2...... Trimethoprim 100 69 44 9 130 11...... Tubocurarine... 63 50 8.1 27 2 0.6 mg/l... Valproic acid 100 2 93 0.462 9.1 14 75 mg/l >150 mg/l Vancomycin... 79 30 5.88 27 5.6...... Verapamil 22 3 90 63 350 4...... Warfarin 93 3 99 0.192 9.8 37...... Zidovudine 63 18 25 61.8 98 1.1...... Como atuam os fármacos? A drug will not work unless it s bound ; Magic bullet Paul Ehrlich (1854-1915) Nobel da Fisiologia e Medicina em 1908 ########################################### Alvos (Recetores): Proteínas (enzimas, transportadores, canais iónicos, recetores para ligandos endógenos); DNA, etc. Exceções: Laxantes, Diuréticos osmóticos, anti-ácidos, expansores plasmáticos, quelantes de metais pesados, etc. 14
Tipos de Recetores!"#$%&'(%)%*%+,' ---./01234567.849' Visualização de Recetores Autoradiografia MRI/PET 15
Imagiologia funcional ( single-cell ) Bright Field [Ca 2+ ] i #$ m Intracellular Ca 2+ concentration Mitochondrial membrane potential Oliveira JMA Conceitos Fundamentais PROBABILIDADE DE LIGAÇÃO (Reserva de) Recetores Ocupação Ativação!Afinidade!Atividade INTRÍNSECA (? Interesse histórico?)!eficácia AGONISTA: total, parcial, inverso ANTAGONISTA: (não)-competitivo sin/alo-tópico (IR)-Reversível (IN)-Ultrapassável 16
Recetores e ligandos; Ocupação Probabilidade de ligação Afinidade Selectividade (fármaco) vs. Especificidade (ligação) Distâncias e forças de ligação 17
Como medir (quantificar) a AFINIDADE? Ocupação; ligação específica? Ligação específica vs. inespecífica 18
Total binding Non-specific Total Non-specific Total Non-specific Total Non-specific Binding of the tritiated cannabinoid receptor agonist, [ 3 H]-CP55,940, to sections of human hippocampus (A) and basal ganglia (C). Dark grey areas represent high levels of binding. Non-specific binding of [ 3 H]-CP55,940 is defined in adjacent sections of hippocampus (B) and basal ganglia (D) incubated in the presence of excess unlabelled CP55,940. Quantificação da afinidade Ex. Radioligandos 19
Ensaios com Radioligandos Saturation Binding Competitive Binding K i Cheng & Prusoff Eq. K d Equilibrium dissociation constants K b? Como medir (quantificar) a ATIVIDADE? Diferenças entre: ATIVIDADE INTRÍNSECA, EFICÁCIA E POTÊNCIA? Maximal Agonist Effect (M.A.E); EC 50 20
Ensaios funcionais; Parâmetros de atividade Eficácia Potência EC 50 pec 50 (pd 2 ) Potência vs. Eficácia 21
Ocupação vs. nível de ativação Atividade Intrínseca (!)? -1 0 1 Maximal Agonist Effect (M.A.E.) Agonismo inverso? Modulação da atividade basal 22
Agonistas totais vs. parciais X Z Y EC 50 vs. pec 50 (pd 2 ) Potência vs. eficácia Ocupação vs. ativação 23