A Resposta Imune Adaptativa
Defesa Inata Infecção domina Acúmulo de antígeno Replicação do patógeno Mudanças no ambiente celular Ativação da Resposta Imune Adaptativa Envolve células T e B antígenoespecíficas
IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS T
As células T efetoras podem apresentar diferentes funções na RI adaptativa
A célula T virgem reconhece o complexo peptídeo:mhc e pode responder de duas formas à presença do patógeno:
A entrada das células T virgens das células apresentadoras de antígenos nos órgãos linfóides periféricos O início da resposta imune ocorre nos órgãos linfóides periféricos Nestes locais, células T virgens específicas para um antígeno adequado deve encontrar céls dendríticas apresentando tal antígeno Antígenos livres podem ser capturados nestes locais e apresentados às células T Ao encontrar seu antígeno específico, essas células T se proliferam e diferenciam em céls T efetoras Caso não encontre seus antígenos deixam o linfonodo e voltam a circular o organismo
A entrada dos linfócitos T nos tecidos linfóides depende de moléculas de adesão e quimiocinas e é semelhante aos neutrófilos atravessando o endotélio
Os antígenos introduzidos no sangue são aprisionados pelas células apresentadoras de antígeno no baço Patógenos que infectam outros locais são transportados pela linfa e aprisionados pela linfa Patógenos que infectam as mucosas são transportados diretamente através da mucosa para os tecidos linfóides (tonsila, placas de Peyer) O transporte doa antígeno é auxiliado pelo sistema imune inato Citocinas liberadas durante a resposta inflamatória induzem a migração, maturação e ativação das céls apresentadoras de antígeno
No linfonodo, às células apresentadoras de antígeno são distribuídas diferentemente As células dendríticas podem ativar quaisquer células T específicas para o antígeno apresentado e podem apresentar antígenos de todas as fontes Macrófagos e células B processam e apresentam antígenos de patógenos ingeridos ou antígenos solúveis, respectivamente; e interagem com céls T CD4 efetoras
As células dendríticas possuem vários mecanismos de captura de material extracelular e por isso apresentam antígenos de uma ampla gama de patógenos
Etapas na maturaçao das células dendríticas e apresentaçãdo de antígeno: 1. Ao reconhecer um patógeno, a ativação é iniciada 2. Inicia a produção de receptores de quimiocinas, que facilitam a entrada nos tecidos linfáticos e inicia-se o processamento do patógeno 3. CCL21 por meio da CCR7 sinaliza para mudanças posteriores de maturação, mudando as características celulares. Alta expressão de MHCs 4. Alta expressão de moléculas de adesão e moléculas coestimuladoras. Secreção da quimiocina CCL18 atrai células T virgens
Processamento dos antígenos para apresentação por MHC
Macrófagos com dificuldade para digerir o patógeno de células B também são apresentadoras de antígeno
Resumo das características das células apresentadoras
Ativação de células T por células dendríticas A interação inicial das céls T com as APCs são mediadas por moléculas de adesão As APCs emitem três tipos de sinais para as céls T virgens que reconhecem o antígeno: ativação, sobrevivência e diferenciação O reconhecimento de antígeno deve ser na presença de coestimulação, ou as células T periféricas são levadas à inativação ou deleção clonal
Coestimulaçã o Coestimulaçã o
Tipos de coestimulação
A coestimulação é importante para prevenir autorreatividade
Após a proliferação e diferenciação, as células T efetoras não necessitam de coestimulação
Diferentes subpopulações de céls T efetoras
A ativação de céls T CD8 geralmente é dependente da T CD4 ligada ao APC
Céls efetoras TH1 são importantes na ativação de macrófagos
Citocinas secretadas por céls T efetoras são essenciais no desempenho de duas funções Citocinas: polipeptídeos secretados em resposta a antígenos que regulam resposta imune inata e adaptativa.
Resumo das ações das principais citocinas participantes da Resposta Imune Inata IL-12
IL-2
Interferons do Tipo 1 (IFNα e IFNβ)
RESPOSTA IMUNE HUMORAL O espaço extracelular é importante na infecção: multiplicação de patógenos extracelulares transição de célula/célula de patógenos intracelulares Resposta Imune Humoral Proteção
RI Humoral Destrói microorganismos no meio extracelular Anticorpos Provenientes de células B Atividade dependente de: Ativação de céls. B plasmócitos e céls de memória antígeno presente Cél T auxiliar (helper) todas T CD4 (T H 1 ou T H 2)
Contribuição dos anticorpos 1. Neutralização 2. Opsonização 3. Ativação do sistema do complemento (via clássica)
Ativação de céls B e produção de anticorpos BCR reconhece epítopos na superfície de proteínas do patógeno papéis na ativação de céls B: 1. Transmite sinais para interior da cél 2. Envia o antígeno ao meio intracelular Interação cél B/T H é essencial para afinidade pelo antígeno e troca para as diferentes Igs
Início da RI humoral 1. Resposta com o auxílio de céls T antígeno-específicas (antígenos TD)
2. Ligação direta antígeno-receptor do SI inato ou repetidas ligações cruzadasbcr-constituinte do microorganismo (antígeno TI) Respostas de cél B ao antígeno são aumentadas pela sinalização do complexo correceptor de cél B (reconhecem fragmentos de proteínas do complemento no antígeno)
Células THs ativam céls B que reconhecem o mesmo antígeno Reconhecimento ligado com cél T cognata o reconhecimento não é necessariamente para o mesmo epítopo de um antígeno e, às vezes, nem para a mesma proteína (vírus)
Importância do reconhecimento ligado: Assegura autotolerância Construção de vacinas (ex. Haemophilus influenzae tipo B para lactantes)
Ativação das células T auxiliares Da interação cél T: B Produção de moléculas ligadas às células e secretadas
Local e sequências dos eventos da RI humoral
Eventos precoces: ocorrem na zona de céls T
as células B se diferenciam em plasmoblastos (produzem anticorpos no foco primário e se dividem) que passam para cél plasmática (não se dividem) que migra para a medula. essas fases passam por diversas modificações voltada para a produção de anticorpos:
Eventos tardios algumas céls B migram em direção ao folículo linfóide primário e formam um centro germinativo O centro germ é formado por céls B em proliferação e cél T antígeno-espécífico O folículo contendo um centro germinativo é chamado de folículo secundário centro germ cresce à medida que o sistema imune procede, murcha e desaparece quando a infecção é resolvida (dura aprox 3-4 semanas)
Inicialmente céls B em proliferação produzem Igs de superfície e são chamadas de centroblastos Depois, a divisão e de superfície (centrócitos) com a progressão, as céls B passam a ocupar a zona clara
eventos importantes no centro germinativo: hipermutação somática, maturação por afinidade, troca de isotipo, formação de céls de memória e plasmáticas
Hipermutação somática
Troca de classe nas respostas de anticorpos Os rearranjos de DNA são base para a troca de classes 1º anticorpo secretado: IgM, mas compreende apenas 10% das Igs encontradas no plasma, assim 90% das Igs são produzidas por rearranjo IgG é o mais predominante, mas deve-se em parte pelo seu longo período de vida O tipo de Ig produzido depende de citocinas liberadas por céls T CD4 (ex. infecção bacteriana + IL-4: IgG1 e IgE; + TGF-β: IgG2b e IgA) IgM IgG1 e IgE IgG2b e IgA
Acúmulo de mutações na região V ao longo de gerações de células B ajudam a melhorar o reconhecimento do patógeno ao longo do tempo
Manutenção dos Centros Germinativos Céls B são propensas a morrer, entretanto sinais liberados pelo antígeno e céls T impedem sua morte, vários sinais ainda são desconhecidos Os antígenos capturados podem ser estocados por longos períodos na forma de complexos imunes: função de manter céls plasmáticas de longa duração????
Seleção das células B Céls B de alta afinidade iniciam a produção de BLIMP-1 São induzidas a se diferenciarem em células plasmáticas e cessam a proliferação Ou induzem a divisão lenta e a baixa produção de Ig, transformando em cél B de memória
Resposta das células B a antígenos timoindependentes
Os antígenos timoindependentes podem ser enquadrados em duas classes: TI-1 - induzem atividade policlonal e resposta nãoespecífica
TI-2 antígenos com estruturas repetitivas e ativam apenas céls B maduras, pois depende da extensão de interação com os receptores da cél B para a ativação. A resposta é rápida e específica. Céls T podem ajudar a aumentar esta resposta.