Hormonas e mensageiros secundários Interrelação entre os tecidos Comunicação entre os principais tecidos Fígado tecido adiposo hormonas sistema nervoso substratos em circulação músculo cérebro 1
Um exemplo de transmissão de mensagem hormonal: 1. Estímulo (flutuação metabólica, situação de perigo, etc) 2. Libertação de hormona (glucagina, adrenalina) transporte na corrente sanguínea 3. Aumento do nível de AMPc no interior da célula 4. AMPc activa uma proteína cinase 5. A proteína cinase fosforila proteínas específicas 6. mudanças em actividades enzimáticas respostas metabólicas A ligação da adrenalina ou da glicagina ao receptor desencadeia a síntese do mensageiro secundário (AMP cíclico, AMPc) no interior da célula Hormona Proteína G inactiva Proteína G activa Adenilato ciclase activada Proteína cinase dependente de AMPc (inactiva) AMPc Proteína cinase dependente de AMPc (activa) Desencadeia-se uma cascata de activação Fosforilase cinase (inactiva) Fosforilase cinase (activa) 2
cascata de activação: mensagem : necessária energia (ATP) adrenalina AMPc glicogénio fosforilase cinase cinase glicogénio fosforilase cinase (inactiva) (glicogénio fosforilase cinase fosfatase) ATP degradação aeróbia glucose 1-P + glicogénio (+ curto) (glucose) n-1 + P i glicogénio fosforilase (inactiva) E E + E E glicogénio fosforilase cinase-p (activa) glicogénio fosforilase fosfatase glicogénio fosforilase-p (activa) P P E E E E P P glicogénio (glucose) n + P i Insulina e glucagina 3
Hormonas pancreáticas Pâncreas: células exócrinas- enzimas digestivos (zimogénios) tecido endócrino ilhéus de Langerhans (células α/a, β/b, δ/d) (glucagina) (insulina) Insulina: hormona com efeitos essencialmente anabólicos (síntese de glicogénio, de triacilgliceróis, de aminoácidos). Glucagina (glicagina, glucagon): efeito antagónico a muitos dos processos da insulina; mantém níveis de glucose activando glicogenólise e gluconeogénese hepáticas Adrenalina: mobilização rápida de reservas energéticas (catabolismo), como glucose do fígado e ácidos gordos. 4
Acção da Insulina Transporte de glucose: - cérebro, fígado e eritrócitos transporte por difusão facilitada, não dependente de insulina No fígado: 1) entrada de glucose (por gradiente de concentração) 2) glucose + ATP glucose-6-p + ATP (hexocinase e glucocinase, com K m muito mais elevado que hexocinase só funciona em taxa elevada quando o nível de glucose no sangue for muito elevado) 5
- outros tecidos, como músculo, tecido adiposo - transporte por difusão facilitada, dependente de insulina Adipócitos Músculo Insulina Insulina receptor de insulina adipócito vesículas com unidades transportadoras de glucose + insulina transportador de glucose funcional Glucose transportador de glucose quase funcional 6
Papel contraditório da insulina e da glucagina pâncreas glucagina insulina glicémia baixa eleva a glicémia fígado baixa a glicémia glicémia elevada tecido adiposo músculo A Glicogenólise é activada durante o jejum: [glucose] sangue Libertação de adrenalina (células da glândula adrenal) Libertação de glucagina (células-α pancreáticas) Interacção com receptores membranares (fígado e músculo) Interacção com receptores membranares (fígado e tecido adiposo) Glucogénio fosforilase a activa Estimulação da degradação do glucogénio Glucogénio sintetase b inactiva Inibição da síntese do glucogénio 7
A Glicogénese é activada quando há glucose abundante: No fígado: No músculo: Insulina Estimula captação da glucose Insulina Estimula a síntese do glucogénio Estimula a síntese do glucogénio Estimula a utilização de glucose A Gluconeogénese também é activada pela glucagina (mas não pela adrenalina): Gluconeogénese Síntese de novo de glucose Através da gluconeogénese, a glucose pode ser sintetizada a partir de precursores que não são glicídicos: Lactato ---- músculo esquelético Glicerol ---- hidrólise de triacilgliceróis Aminoácidos -- proteínas da dieta -- proteínas do músculo (jejum) PIRUVATO GLUCOSE Via gluconeogénica A gluconeogénese é essencial no jejum (4-18 horas após a refeição) 8
outros tecidos cérebro 1. Depois duma refeição: fígado pâncreas músculo tecido adiposo refeição 9
2. Algumas horas depois da absorção dos nutrientes o influxo de nutrientes do intestino decresce/termina os níveis de glucose e de insulina do sangue descem e voltam ao normal libertação de glucagina impede a hipoglicémia promovendo a glicogenólise e a gluconeogénese no fígado 2. Algumas horas depois da absorção dos nutrientes 10
3. Jejum de curta duração (ex., durante a noite): as reservas de glicogénio são gastas ao fim de poucas horas mobilização dos ácidos gordos do tecido adiposo o músculo passa a utilizar ácidos gordos como fonte energética (poupança de glucose) a glucagina estimula um aumento da gluconeogénese usando aminoácidos do músculo 4. Jejum prolongado (vários dias): Conc. no plasma (mm) corpos cetónicos glucose ácidos gordos Dias de jejum 11
Fígado: inicialmente degradação do glicogénio, depois gluconeogénese, para manter os níveis de glucose no sangue. aumento da oxidação de ácidos gordos, originados de triacilgliceróis do tecido adiposo ao fim de algum tempo, síntese de cetonas se o nível de acetil CoA exceder grandemente as capacidades do ciclo de Krebs. Tecido adiposo: aumento da degradação de triacilgliceróis, estimulada por lipases sensíveis a acção hormonal aumento da libertação de ácidos gordos gluconeogénese a partir de aminoácidos do músculo (para o cérebro, eritrócitos e outras células dependentes de glucose) diminuição da massa muscular os outros tecidos utilizam como fonte energética ácidos gordos e corpos cetónicos ao fim de várias semanas, diminui a degradação do músculo porque o cérebro passa a utilizar corpos cetónicos. 12
Músculo esquelético: o baixo nível de insulina em circulação leva a uma diminuição do transporte da glucose para as células do músculo, e portanto do seu metabolismo uso de ácidos gordos do tecido adiposo e cetonas do fígado como combustível degradação proteica, libertando aminoácidos que são usados no fígado para neoglucogénese Cérebro: nos primeiros dias, uso exclusivo de glucose como combustível jejum prolongado (mais de 2-3 semanas): cetonas do plasma começam a ser usadas como combustível. DIABETES MELLITUS Interrelação do metabolismo dos lípidos e dos hidratos de carbono 13
Diabetes Mellitus Mais comum doença endócrina encontrada na clínica * Caracterizada por hiperglicémia por falta e/ou resistência à insulina * A diabetes pode ser: - Insulino-dependente (15% dos diabéticos) Tipo I jovens < 30 anos início rápido Insulina Destruição auto-imune das células ilhéus pancreáticos Factores ambientais (infecção viral; toxinas) - Não insulino-dependente (85% dos diabéticos) Tipo II > 40 anos / qq idade início lento Insulina presente Resistência à insulina? Alteração da secreção de insulina? Obesidade 14
tecidos não absorvem a glucose fígado, tecido adiposo e músculo reagem como se o organismo estivesse em jejum aceleração da gluconeogénese no fígado, a partir de aminoácidos mobilizados do músculo aumento da síntese de enzimas da gluconeogénese no fígado aumento da glicogenólise liberta mais glucose Diabetes dependente de insulina: O tecido adiposo liberta grandes quantidades de ácidos gordos para o sangue Elevado nível de β-oxidação dos ácidos gordos no fígado excesso de acetil-coa e baixo nível de oxaloacetato (foi usado para a gluconeogénese) formação de corpos cetónicos cetose 15
Diabetes dependente de insulina Deficiência na secreção de insulina Incremento glicogenólise hepática Redução utilização glucose Incremento gluconeogénese hepática Incremento cetogénese hepática Redução utilização cetonas Incremento lipólise Hiperglicémia Hipercetonémia Diurese osmótica (perda excessiva de H 2 O, K +, Na +, Cl ) Cetoacidose Desidratação 16
Diabetes não dependente de insulina: Nível de insulina normal, mas há um mau funcionamento os receptores a glucose também não entra nas células Em presença de níveis elevados de glucose, a insulina inibe a libertação de glucagina para a circulação sanguínea Elevado nível de insulina, baixo nível de glucagina Diabetes não dependente de insulina 17