n o 4 2014 Oncofarma A importância de compreender a farmacovigilância Rituximabe: vitória para os pacientes com Linfoma B Atualidades Tamoxifeno - uma droga de muitas décadas
O rituximabe foi o primeiro anticorpo monoclonal aprovado para o câncer e o primeiro agente único também aprovado especificamente para a terapia do linfoma. Ele foi desenvolvido em 1990, no estado da Califórnia, e aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em julho de 1997. O fármaco constitui-se em molécula quimérica entre as regiões constantes da imunoglobulina humana IgG kappa e as regiões variáveis anti- -CD20 originárias de murino. O anticorpo se liga com alta afinidade às células que expressam o antígeno CD20 (linfócitos B maduros normais e neoplásicos), ativando o sistema complemento ou a imunidade celular dependente de anticorpos, determinando a apoptose dessas células e sensibilizando linhagens celulares quimiorresistentes. De acordo com dados da Sociedade Americana de Câncer, existem 558.334 indivíduos com diagnóstico de linfoma não Hodgkin (LNH) neste momento nos Estados Unidos, e cerca de OncOfarma A importância de compreender a farmacovigilância Rituximabe: Atualidades Tamoxifeno - uma droga de muitas décadas 69 mil novos casos novos de LNH foram diagnosticados até o final de 2013 no país. Durante os 25 anos que antecederam o desenvolvimento do rituximabe, nenhum avanço foi feito no tratamento dessa neoplasia. Nesse contexto de suma importância, a Dra. Amanda Bruder Rassi e o Dr. Jaqcues Tabacof conduziram uma revisão sobre a molécula, suas aplicações e benefícios. Ainda nessa esfera dos fármacos, os Drs. Sergio Lago e Leonardo Lago elaboraram um artigo sobre o já consagrado tamoxifeno, uma droga sintetizada com a finalidade inicial de anticoncepção nos anos 1960. Na ocasião ele era conhecido como ICI 46.474. Nesse âmbito ele pode não ter atingido seus objetivos, contudo, quando comprovada a existência dos receptores hormonais, foi a oncologia que saiu ganhando um grande aliado. Na seção Oncofarma, o Diretor de Farmácia do Grupo COI, Fabiano Pombo, discute sobre farmacovigilância e sua aplicação prática, principalmente considerando-se as centenas de medicamentos lançados constantemente, sejam eles inovadores sejam cópias. Boa leitura! Os editores n o 4 2014 vitória para os pacientes com Linfoma B Rua Anseriz, 27, Campo Belo 04618-050 São Paulo, SP Fone: 11 3093-3300 www.segmentofarma.com.br segmentofarma@segmentofarma.com.br Diretor-geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Gerente financeira: Andréa Rangel Editor científico: Ricardo Caponero CRM-SP 51.600 Editora-chefe: Daniela Barros MTb 39.311 Comunicações médicas: Cristiana Bravo Gerente de negócios: Luciene Cervantes Coordenadora comercial: Izabela Teodoro Gerente editorial: Cristiane Mezzari Coordenadora editorial: Fabiana de Paula Souza Designer: Carlos Eduardo Müller Revisoras: Renata Lopes Del Nero e Angela Helena Viel Produtor gráfico: Fabio Rangel Cód. da publicação: 15999.11.2014 sumário 4 10 atualização oncofarma As informações manifestadas neste material não refletem obrigatoriamente a opinião da Sandoz do Brasil. O conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade de seu(s) autor(es). Produzido por Segmento Farma Editores Ltda., sob encomenda de Sandoz, em novembro de 2014. Material de uso exclusivo de profissionais prescritores. 13 atualidades
Rituximabe: vitória para os pacientes com linfoma B Dra. Amanda Bruder Rassi Hematologista e hemoterapeuta pela Universidade de São Paulo (USP), título de especialista pela Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia CRM-SP 136.227 4 O rituximabe foi desenvolvido em 1990 na Califórnia e aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em julho de 1997. Foi o primeiro anticorpo monoclonal aprovado para o câncer e o primeiro agente único aprovado especificamente para a terapia do linfoma Dr. Jacques Tabacof Médico hematologista, especialista em tratamento de leucemias e linfomas, trabalha nos hospitais Sírio-Libanês e Albert Einstein, sócio-diretor do Centro Paulista de Oncologia CRM-SP 52.996 Segundo dados da Sociedade Americana de Câncer, existem 558.334 pessoas com diagnóstico de linfoma não Hodgkin (LNH) neste momento nos Estados Unidos, e cerca de 69 mil novos casos novos de LNH foram diagnosticados até o final de 2013 no país 1. Durante os 25 anos que antecederam o desenvolvimento do rituximabe, nenhum avanço foi feito no tratamento dessa neoplasia. O rituximabe foi desenvolvido em 1990 na Califórnia e aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em julho de 1997. Foi o primeiro anticorpo monoclonal aprovado para o câncer e o primeiro agente único apro-
Figura 1. Representação esquemática da molécula de rituximabe. vado especificamente para a terapia do linfoma. A droga constitui-se em molécula quimérica entre as regiões constantes da imunoglobulina humana IgG kappa e as com regiões variáveis anti-cd20 originárias de murino 2 (Figura 1). O anticorpo se liga com alta afinidade às células que expressam o antígeno CD20 (linfócitos B maduros normais e neoplásicos), ativando o sistema complemento ou a imunidade celular dependente de anticorpos, determinando a apoptose dessas células 3 e sensibilizando linhagens celulares quimiorresistentes 4. O rituximabe é seguro. Os efeitos adversos mais comuns são infusionais febre, cefaleia e calafrios de graus 1 e 2 e ocorrem principalmente durante a primeira infusão (67% dos casos) 5. A droga tem a grande vantagem de poder ser realizada ambulatorialmente. Além disso, não afeta as reservas medulares e, consequentemente, não dificulta a realização de possíveis quimioterapias concomitantes ou subsequentes, assim como não prejudica eventual transplante de medula óssea 2. Inicialmente aprovado para os linfomas B indolentes ou refratários, nos últimos 15 anos houve a ampliação de sua aprovação para outros subtipos de linfomas B. A seguir ilustraremos as principais conquistas feitas nos últimos 16 anos. Linfoma folicular Por muitos anos o tratamento-padrão para linfoma folicular (LF) englobava quimioterapias sequenciais, com o objetivo de atingir remissões e paliar sintomas. Nessa linha de tratamento, a sobrevida do LF se manteve estável durante décadas, variando entre incômodos oito e dez anos 6,7. Com o início das combinações entre rituximabe e quimioterapias, houve grandes avanços, incluindo altas taxas de resposta completa (RC) e sobrevida livre de eventos (SLE), além de resposta molecular em 50% dos casos 8. No LF, o rituximabe se mostrou especialmente eficaz por negativar a translocação (14;18), que está presente em 85% dos doentes e é responsável pela ativação do gene BCL-2, inibidor de apoptose. O esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), sozinho, é incapaz de negativar essa mutação 9. Para abordar o tratamento do LF, é preciso ter em mente que o manejo desses doentes é bastante diversificado, variando de acordo com o estadiamento do paciente e a presença ou não de sintomas. Doenças localizadas podem ser tratadas apenas com radioterapia local. Já em linfomas avançados, porém assintomáticos, e com performance status (PS) ruim, a conduta observacional, conhecida como watch and wait, muitas vezes deve ser empregada. Todavia, para todos os outros doentes que requerem terapia sistêmica, a associação do rituximabe tem mostrado grandes benefícios. Para pacientes com doença avançada e sintomática, quatro publicações que datam de 2005 a 2008 realizaram a comparação de quimioterapia (QT) isolada versus R- -quimioterapia (R-QT) 10-13 (Figura 2). Foram avaliados esquemas quimioterápicos diferentes, e em todos eles houve superioridade do braço R-QT sobre QT isolada quando avaliados em relação à resposta global (RG), à RC e à SLE. Entre eles, o de maior tempo de seguimento atualmente publicado (8,3 anos) demonstrou que esse ganho foi convertido em sobrevida global (SG) superior, principalmente nos grupos com índice de fator prognóstico (IPI) de alto risco sem acometimento medular ou com dois ou mais sítios extranodais 14. Não houve, nesses oito anos de seguimento, aumento de incidência de neoplasias secundárias no braço que recebeu R-QT. 5
Estimativa Kaplan-Meier A 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 P = 0,076 CHVP = I 0,0 R-CHVP+I 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sobrevida global (anos) Probabilidade de sobrevida livre de eventos B 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Valores P Log-rank Sem estratificação por centro: P < 0,0001 Com estratificação por centro: P < 0,0001 R CVP: mediana de 32 meses CVP: mediana de 15 meses 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Meses de estudo Distribuição de função de sobrevida C 1,00 0,75 0,50 R-MCP: mediana não foi alcançada, 4 anos de sobrevida global, 87% 0,25 MCP: mediana não foi alcançada, 4 anos de sobrevida global, 74% P = 0,0096 0 10 20 30 OS (meses) 40 50 60 D Variável murina liga-se ao CD20 1,0 UR-CHOP (217/223) 0,9 CHOP (188/205) 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 1 2 3 4 Anos Figura 2. Os quatro estudos que definiram rituximabe associado à quimioterapia como terapia-padrão para o linfoma folicular. 2A: Follow up mais longo entre os quatro estudos, demonstrando ganho de SV após oitos anos para terapia R-CHVP + I (Foussard et al., 2013); 2B: Ganho de sobrevida livre de eventos no R-CVP (Marcus et al., 2005); 2C e 2D: Ganho de OS no braço R-MCP (Herold et al., 2007) e com RCHOP (Hiddemann et al., 2005), respectivamente. R: rituximabe; CHOP: ciclosfosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisora.; MCP: mitoxantrona, clorambucil e prednisona; CHVP-I: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona = interferon. 6 Em pacientes com linfoma folicular avançado, assintomáticos, com baixa carga tumoral e bom PS, estudos recentes mostram benefício do uso do rituximabe em monoterapia com quatro doses semanais, seguidas ou não de manutenção a cada dois meses. Esse esquema, quando comparado à clássica conduta de watch and wait, mostrou-se superior em adiar o tempo de início de QT, sem alterar, entretanto, a SG 15-17. Por fim, o papel do rituximabe no linfoma folicular também está bem definido com manutenção por dois anos em pacientes em primeira remissão, após terapia de resgate e naqueles que nunca haviam recebido rituximabe 18-21. O principal estudo que embasa essa conduta é o clássico estudo PRIMA (Primary Rituximab and Maintenance), que mostrou benefício de sobrevida livre de progressão (SLP) no braço de pacientes em primeira remissão que recebiam rituximabe manutenção em relação ao grupo seguido de forma observacional, sem que houvesse, porém, ganho de SG. O ganho de SLP é de fundamental importância no contexto do LF, doença que sabidamente cursa com ciclos de remissão e recidiva e vem a necessitar de nova QT após um tempo médio de três anos. Linfoma do manto Apesar de não mostrar benefício equivalente ao visto nos casos de linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células B (DGCB), o uso do rituximabe associado à QT também apresentou melhores taxas de resposta para o tratamento do linfoma do manto, incluindo SLP e SG 22-25.
A monoterapia com rituximabe pode ser administrada excepcionalmente em alguns pacientes com baixa tolerância a quimioterápicos, porém tem efeito modesto 26,27. Já a monoterapia com objetivo de manutenção tem demonstrado resultados favoráveis em prolongar a resposta após a R-QT de indução 28. Linfoma difuso de grandes células B O DGCB é o subtipo mais comum, responsável por 30% a 40% dos casos de linfoma não Hodgkin 29. Para o uso do rituximabe nessa patologia, o primeiro estudo a se consagrar foi o do Grupo de Estudos de Linfoma em Adultos (GELA) 30, que demonstrou que o R-CHOP apresentava resultados superiores de SG e SLP em relação ao CHOP em pacientes entre 60 e 80 anos e virgens de tratamento, independente da estratificação de risco. O seguimento após sete anos confirmou ganho de SLP, SLE e SG 31. Estudos posteriores confirmaram o benefício do rituximabe também para outros subgrupos. Um estudo populacional canadense com pacientes de alto risco definiu benefício de SLE e SG com o uso de rituximabe para todos pacientes incluídos, independente de idade 32, e o estudo MINT (MabThera Internacional Trial), incluindo apenas pacientes jovens de baixo risco, também confirmou tal benefício, mesmo após seguimento de seis anos 33,34. Assim, definiu-se a associação R-QT como terapia inicial-padrão para todos os pacientes com linfoma DGCB. Não há evidência científica atual de benefício do rituximabe como tratamento de manutenção nos pacientes com DGCB tratados inicialmente com R-QT 35,36. Outros linfomas agressivos O benefício do rituximabe também está bem estabelecido para outros linfomas B agressivos, CD20-positivos, como linfoma de Burkitt e DGCB primário de mediastino, associado ao esquema DA-EPOCH (dose ajustada etoposídeo, prednisona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina) 37,38. Nas linfoproliferações pós-transplantes (PTLD), o rituximabe em monoterapia tem sido utilizado conjuntamente à diminuição de drogas imunossupressoras, atingindo índices de resposta de 70% e, em alguns estudos, prolongando a SG 39. Conclusão Nos pacientes com linfoma que recebem rituximabe associado à QT, as melhoras nas taxas de respostas global, SG e SLP são ganhos incontestáveis. Considerando que grande parte dos pacientes com LNH é de idosos, a descoberta de uma droga capaz de melhorar a resposta à terapia-padrão prévia sem aumentar a toxicidade ao tratamento foi um marco para a onco-hematologia moderna 1. Infelizmente ainda não encontramos a terapia ideal para os linfomas não Hodgkin, mas as pesquisas clínicas seguem com o objetivo de atingir terapias cada vez mais seguras, efetivas e com menor prejuízo de qualidade de vida a nossos doentes (Tabela 1). Tabela1. Tratamentos-padrões mundialmente aceitos para os principais linfomas não Hodgkin Linfoma DGCB Indução com R-CHOP Linfoma folicular avançado sintomático R-QT + R-manutenção de 2/2 meses por 2 anos Linfoma folicular avançado assintomático R monoterapia 4 doses semanais + ou R-manutenção por 2 anos Watch and wait Linfoma do manto R-QT + TMO R-QT + R-manutenção 2/2 meses por 2 anos (não candidatos a TMO) Linfoma DGCB primário de mediastino R-DA-EPOCH Linfoma de Burkitt R-QT 7
8 Referências 1. Leukemia and lymphoma Society. Facts 2013. p. 5. 2. Grillo-López AJ, White CA, Varns C, Shen D, Wei A, McClure A, et al. Overview of the clinical development of rituximab: first monoclonal antibody approved for the treatment of lymphoma. Semin Oncol. 1999;26(5 Suppl 14):66-73. 3. Reff M, Carner K, Chambers KS, Chinn PC, Leonard JE, Raab R, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood. 1994;83:435-45. 4. Demidem A, Lam T, Alas S, Hariharan K, Hanna N, Bonavida B. Chimeric anti-cd20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biother Radiopharm. 1997;12:117-86. 5. Maloney DJ, Grillo-López AJ, White CA, Bodkin D, Schilder RJ, Neidhart JA, et al. IDEC-C2B8 (rituximab) anti-cd20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-hodgkin s lymphoma. Blood. 1997;90(6):2188-95. 6. Horning SJ, Rosenberg SA. The natural history of initially untreated lowgrade non-hodgkin s lymphomas. N Engl J Med. 1984;311:1471-5. 7. Gallagher CJ, Gregory WM, Jones AE, Stansfeld AG, Richards MA, Dhaliwal HS, et al. Follicular lymphoma: prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol. 1986;4(10):1470-80. 8. Vitolo V, Boccomini C, Ladetto M, et al. High clinical and molecular response rate in elderly patients with advanced stage follicular lymphoma treated at diagnosis with a brief chemo-immunotherapy FND + rituximab. Blood. 2002;100:359a. [Abstract] 9. Gribben J, Freedman AS, Woo SD, Blake K, Shu RS, Freeman G, et al. All advanced stage non-hodgkin s lymphomas with a polymerase chain reaction amplifiable breakpoint of bcl-2 have residual cells containing the bcl-2 rearrangement at evaluation and after treatment. Blood. 1991;78(12):3275-80. 10. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, Schmitz N, Lengfelder E, Schmits R, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106(12):3725-32. 11. Herold M, Haas A, Srock S, Neser S, Al-Ali KH, Neubauer A, et al. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol. 2007;25(15):1986-92. 12. Marcus R, Imrie K, Belch A, Cunningham D, Flores E, Catalano J, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005;105(4):1417-23. 13. Salles G, Mounier N, de Guibert S, Morschhauser F, Doyen C, Rossi JF, et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS. FL2000 study. Blood. 2008;112(13):4824-31. 14. Bachy E, Houot R, Morschhauser F, Sonet A, Brice P, Belhadj K, et al. Long-term follow up of the FL2000 study comparing CHVP-interferon to CHVP-interferon plus rituximab in follicular lymphoma. Haematologica. 2013;98(7):1107-14. 15. Ardeshna KM, Qian WD, Smith P, Warden J, Stevens L, Pocock CFE, et al. An Intergroup Randomised Trial of Rituximab versus a watch and wait strategy in patients with stage II, III, IV, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A preliminary analysis. Blood. 2010:116(21):5. 16. Ardeshna KM, Lowry L. Has single-agent rituximab replaced watch-andwait for a patient with asymptomatic low-grade follicular lymphoma? Cancer J. 2012;18(5):390-5. 17. Kahl BS, Hong F, Williams ME, Gascoyne RD, Wagner LI, Kraus JC, et al. Results of Eastern Cooperative Oncology Group Protocol E4402 (RESORT): a randomized phase III study comparing two different rituximab dosing strategies for low tumor burden follicular lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011 118: Abstract 6. 18. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, Skoetz N, Reiser M, Kober T, et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2007;99(9):706-14. 19. Hochster H, Weller E, Gascoyne RD, Habermann TM, Gordon LI, Ryan T, et al. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 Study. J Clin Oncol. 2009;27(10):1607-14. 20. Salles G, Seymour JF, Offner F, López-Guillermo A, Belada D, Xerri L, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9759):42-51.
21. Van Oers, MH, Van Glabbeke M, Giurgea L, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non- Hodgkin s lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol. 2010;28(17):2853-8. 22. Rule S, Smith P, Johnson P, Bolam S, Follows GA, Gambell J, et al. The addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide (FC) improves overall survival in newly diagnosed mantle cell lymphoma (MCL): results of the randomised UK, National Cancer Research Institute (NCRI) Trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011;118(21):440. 23. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, SKoltz N, Reiser M, Kober T, et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2007;99(9):706-14. 24. Spurgeon SE, Pindyck T, Okada C, Chen Y, Chen Z, Mater E, et al. Cladribine plus rituximab is an effective therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2011;52(8):1488-94. 25. Bawens D, Maerevoet M, Michaux L, Théate I, Hagemeijer A, Stul M, et al. Activity and safety of combined rituximab with chlorambucil in patients with mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2005;131(3):338-40. 26. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti S, Bertoni F, Waltzer U, Betticher DC, et al.; Swiss Group for Clinical Cancer Research. Effect of single-agent rituximab given at the standard schedule or as prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). J Clin Oncol. 2005;23(4):705-11. 27. Foran JM, Rohatiner AZ, Cunningham D, Popescu RA, Solal-Celigny P, Ghielmini M, et al. European phase II study of rituximab (chimeric anti- CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol. 2000;18(2):317-24. 28. Kluin-Nelemans JC, Hoster E, Walewski J, Stilgenbauer S, Geisler CH, Gisselbrecht C, et al. R-CHOP versus R-FC followed by maintenance with rituximab versus interferon-alfa: outcome of the first randomized trial for elderly patients with mantle cell lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011;118:439. 29. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008. 30. Coiffier B, Lepage E, Brière J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235-42. 31. Coiffier B, Feugier P, Mounier N, Franchi-Rezgui P, Van Den Neste E, Macro M, et al. Long-term results of the GELA study comparing R-CHOP and CHOP chemotherapy in older patients with diffuse large B-cell lymphoma show good survival in poor-risk patients [abstract]. Proc ASCO. 2007;25:443a. 32. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, Fitzgerald C, Gill K, Klasa R, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23(22):5027-33. 33. Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, Pettengell R, Trneny M, Imrie K, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the Mab Thera International Trial (MinT) Group. Lancet Oncol. 2006;7(5):379-91. 34. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, Osterborg A, Trneny M, Shepherd L, et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the Mab Thera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011;12(11):1013-22. 35. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, Gascoyne RD, Cassileth PA, Cohn JB, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006:24(19);3121-7. 36. Morrison VA, Weller EA, Habermann TM, Casellith PA, Cohn JB, Gascoyne RD, et al. Maintenance ribuximab (MR) compared to observation (0BS) after R-CHOP or CHOP in older patients (pts) with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): an Intergroup e4404/c9793 update. Proceed ASCO. 2007;25:443s. Abstract 8011. 37. Dunleavy K, Pittaluga S, Janik J, et al. Novel treatment of Burkitt lymphoma with dose-adjusted EPOCH-Rituximab: preliminary results showing excellent outcome [abstract]. Blood. 2006;108:774. 38. Dunleavy K, Pittaluga S, Janik J, Grant N, Shovlin M, Steinberg S, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBL) outcome may be significantly improved by the addition of rituximab to dose-adjusted (DA)- EPOCH and obviates the need for radiation: results from a prospective study of 44 patients [abstract]. Blood.2006;108:66a. 39. Milpied N, Vasseur B, Parquet N, Garnier JL, Antoine C, Quartier P, et al. Humanized anti-cd20 monoclonal antibody (Rituximab) in post-transplant B-lymphoproliferative disorder: a retrospective analysis of 32 patients. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 1):113-6. 9
Fabiano Pombo Farmacêutico industrial pela Universidade Federal Fluminense (UFF), pós-graduado em Farmácia Oncológica, MBA em Gestão Empresarial pela Fundação Getulio Vargas (FGV), diretor de Farmácia do Grupo COI CRF-RJ 7.171 Farmacovigilância Anualmente, centenas de medicamentos são lançados no mercado. Esses medicamentos podem ser inovadores ou cópias de um medicamento já existente. Apesar desses medicamentos existirem para curar, prevenir ou simplesmente aliviar sintomas de muitas enfermidades, seu uso pode levar a reações indesejáveis 1. Apesar de conhecermos bem os efeitos dos medicamentos mais antigos, eles ainda apresentam risco associado a seu uso, seja por efeitos adversos ainda não identificados, seja por algum desvio de qualidade da produção. Para os medicamentos novos, o risco de reações não conhecidas é ainda maior. Ensaios pré-clínicos e clínicos muitas vezes não conseguem identificar todos eles. Isso porque o número de indivíduos submetidos a esses ensaios é infinitamente menor do que a população que vai utilizar determinado medicamento após o lançamento no mercado. Além das possíveis reações não conhecidas com o uso do medicamento novo, existe ainda uma grande variável quando o paciente faz uma terapia polimedicamentosa, associando o risco de interação entre medicamentos. Para identificar essas reações e eventos não esperados, a farmacovigilância tem um papel fundamental 2,3. 10
Segundo a Agência de Vigilância Sanitária (Anvisa), a farmacovigilância é o trabalho de acompanhamento dos medicamentos que já estão no mercado, e essa relação entre efeito benéfico e deletério é um importante aspecto para a saúde pública de qualquer país, sendo a farmacovigilância uma atividade primordial 1. Por meio das ações definidas em uma política de farmacovigilância, a identificação precoce dos riscos associados ao uso dos mais diversos medicamentos possibilita a intervenção precoce em um problema, diminuindo significativamente a exposição da população a esse risco. Além da farmacovigilância, cabe ressaltar mais duas ações de igual importância no processo de segurança da população quando se trata de saúde pública: a tecnovigilância e a hemovigilância. Enquanto a farmacovigilância trata dos aspectos relativos ao uso de medicamentos na fase pós-comercialização, a tecnovigilância e a hemovigilância tratam dos aspectos relativos a eventos adversos e queixas técnicas relacionados ao uso de produtos para a saúde (equipamentos, materiais, próteses, artigos médico- -hospitalares e produtos para diagnóstico) e ao monitoramento das reações transfusionais resultantes do uso de sangue e seus derivados, respectivamente 1. Para identificar todas as reações de produtos na fase após a comercialização, foi criada a Rede Sentinela, que funciona como uma rede de monitoramento desses produtos para o gerenciamento de risco à saúde, que atua conjuntamente com o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária. As instituições de saúde, públicas e privadas, precisam estar inseridas nesse processo. Atualmente a Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) recomenda que todos os prestadores de serviço à saúde sejam cadastrados no Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária (Notivisa). Hoje, certamente, a subnotificação é o maior problema na identificação dessas reações. Uma política de gerenciamento dos efeitos e eventos relacionados ao uso de medicamentos e outros produtos para a saúde se faz primordial para o uso seguro. Atualmente a Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) recomenda que todos os prestadores de serviço à saúde sejam cadastrados no Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária (Notivisa) Normalmente, as instituições de saúde modelam seus procedimentos de identificação e notificação com base em uma notificação por escrito, em formulário próprio desenvolvido em cada instituição, não considerando a possibilidade da falta de adesão da equipe de saúde, e essa falta de adesão muitas vezes é motivada pela impossibilidade daquele profissional de identificar determinado evento como importante, ou ainda pela sobrecarga de trabalho. É necessário entendimento da instituição do que representa ter uma farmacovigilância ativa dentro de um conceito transdisciplinar e da importância do ato de notificar para que esse processo possa agregar segurança ao paciente, ao profissional e à própria indústria 2,3. A ideia central na criação de um serviço de farmacovigilância realmente eficaz está na capacidade de identificar possíveis eventos e na metodologia de investigação criada. Constatamos em nosso serviço que a identificação dos eventos foi mais significante a partir do momento em que o serviço de farmácia passou a fazer buscas ativas desses eventos. Com isso, passamos a identificar situações de eventos esperados que estavam acometendo um percentual maior da população do que se esperava. Isso também possibilitou a identificação de reações comuns a determinado grupo de pacientes em uso de uma mesma medicação. Muitas dessas reações eram identificadas pela equipe de saúde e registradas em prontuário, mas raramente eram identificadas como um caso para a investigação de farmacovigilância. Essa falha é comum, já que o profissional de saúde que está com o paciente está monitorando um indivíduo que geralmente não é estatisticamente representativo. 11
Número de notificações farmacovigilância Notificação por tipo 2,5% 2,0% 1,5% 13% 4% 1,0% 0,5% Reações graus 3 e 4 Menos de 5 anos de comercialização RAM sem descrição em bula 0,0% Média antes da busca ativa Média após da busca ativa Média após busca ativa com inclusão de pacientes que não retornaram à unidade 83% Essa busca ativa nos prontuários possibilitou que o número de reações identificadas passasse de 0,4% para 1,9% (aumento de quase cinco vezes) em comparação ao número de tratamentos realizados. Esse índice foi ainda maior quando passaram a buscar pacientes que por inúmeras razões não retornaram à unidade, por exemplo, pacientes que foram internados ou terminaram o tratamento. Nesse caso, 2,3% dos tratamentos geraram notificações que levaram a processos de investigação de farmacovigilância. Com esse modelo, aumentamos seis vezes o número de notificações. Dessas reações identificadas, após os processos de investigação, 9,3% foram notificadas à Anvisa, por intermédio da Notivisa, e ao laboratório fabricante. Estratificando o número das notificações, encontramos 83,6% referentes a reações de graus 3* ou 4*, 12,7% referentes a reações com o uso de medicamentos com menos de cinco anos de comercialização e 3,7% por reações adversas a medicamentos (RAM) não descritas em bula. Como esse processo ainda é pouco difundido no Brasil, acredita-se que o número de notificações ainda esteja bem abaixo da realidade, mas iniciativas concretas começam a surgir em pequenas e grandes instituições voltadas ao tratamento de pacientes oncológicos. Como descrito, temos um percentual importante de reações relacionadas a produtos com menos de cinco anos de comercialização que devem ser notificadas independente do grau*. Considerando que uma das áreas de maior desenvolvimento de novas drogas é a oncologia, podemos esperar que muitos produtos novos estejam no mercado nos próximos anos e com isso um aumento significativo para esse tipo de notificação. Referências 1. Agência Nacional de vigilância Sanitária. Pós-Comercialização Pós-Uso / Farmacovigilância. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/ anvisa/posuso/farmacovigilancia/>. Acesso em: 1nov 2013. 2. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Brasil). Resolução RDC nº. 220, de 21 de setembro de 2004. Regulamento Técnico de funcionamento dos Serviços de Terapia Antineoplásica. Diário Oficial da União nº. 184, de 23 de setembro de 2004, seção 1, página 72. 3. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Brasil). Resolução RDC nº. 67, de 08 de outubro de 2007. Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias. Diário Oficial da União de 09 de outubro de 2007, seção 1. * Graduação segundo CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). 12
Tamoxifeno Uma droga de muitas décadas Sergio Lago CRM-RS 6.061 Oncologista do Centro de Oncologia do Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre, chefe do Serviço de Oncologia Clínica da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS) Leonardo Lago CRM-RS 30.073 Oncologista do Serviço de Oncologia da PUC-RS Inicialmente conhecido como ICI 46.474, o tamoxifeno foi uma droga sintetizada com a finalidade de anticoncepção nos anos 1960, época da liberação sexual. O mercado era promissor, mas o produto revelou-se de má qualidade para tal. No entanto, graças aos trabalhos de Jenssem E., ficou comprovada a existência dos receptores hormonais, e a oncologia ganhou um grande aliado: o tamoxifeno (Tam). É uma das poucas drogas que vêm atravessando décadas de bons serviços sem nunca ter caído em desuso. Foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) 1 apenas em 1977 para tratamento paliativo, inicialmente, embora já fosse reconhecido como antineoplásico desde 1971. Seu interesse foi renovado, atualmente, com a divulgação dos estudos attom (Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More?) e ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter), que analisaram cerca de 20 mil mulheres e demonstraram resultados superiores com uso contínuo por dez anos, contra os cinco tradicionalmente empregados. No início, houve várias tentativas para definir o tempo ideal de uso: um, dois, três ou cinco anos, tendo o último apresentado os melhores resultados. A redução do câncer em mama contralateral (de acordo com publicação do respeitável EBCTCG [Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group], em 1995) foi de 13% em um ano; de 26% em dois anos e de 47% em mulheres que usaram o Tam por cinco anos. Como em toda droga, os paraefeitos acompanham a ação terapêutica. Assim, especialmente no início, o grande vilão era (e persiste de forma mais atenuada) a indução de câncer de endométrio, em que a droga age como agonista; aos cinco anos de seguimento, ocorre em menos de 2% dos casos. Na verdade, a dose ideal inicial não era suficientemente conhecida, e algumas pacientes, naquela época, recebiam 40 mg/dia, sabidamente o dobro da dose necessária. Tinha-se, também, a ideia de que os tumores induzidos pela droga fossem menos agressivos, o que, mais tarde, se comprovou não ser uma informação correta. O receio era tanto que nos primeiros trabalhos, desenvolvidos no Instituto Nazionale Per Lo Studio e La Cura dei Tumori em Milano (Itália), somente mulheres histerectomizadas eram aceitas. São muitos os paraefeitos conhecidos. Mesmo considerando os de maior importância eventos cardiovasculares, câncer de endométrio e eventos tromboembólicos, o saldo é positivo. Há substancial redução da mortalidade por câncer contralateral e eventos cardiovasculares apesar do moderado aumento por câncer de endométrio e episódios tromboembólicos. Isso ocorre em diferentes magnitudes em todas as faixas etárias. Em 1998, Fisher publicou um trabalho histórico, o NSABP P1 3 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) mostrando que pacientes de alto risco para câncer de mama obtiveram redução de 49% da incidência em seguimento de quase seis anos. Foram 13.388 mulheres incluídas; 6.707 no grupo placebo e 6.681 no grupo Tam. O risco para câncer de endométrio (grupo Tam) aumentou em 2,53 vezes. Os paraefeitos mais comuns estão sumarizados na figura 1. TAMOXIFENO ( Nolvadex) SERM comuns tromboembolias hot flashes corrimento vaginal cefaleia labilidade emocional desconforto pélvico dor torácica dispneia fraqueza parestesia facial problemas oculares vertigens deficit cognitivo sexualidade raros outros tumores Diminui o risco de osteoporose 13
14 Destaca-se a sexualidade como um paraefeito pouco valorizado. A perda da libido, especialmente nas jovens e perimenopáusicas, é um efeito seríssimo que deve ser fortemente considerado na indicação terapêutica adjuvante, particularmente. Por vezes, em troca de um percentual mínimo (ou inexistente), torna-se desastrosa a qualidade de vida da paciente. Com uso por dez anos, esse problema deve se prolongar! O estudo multinacional ATLAS 4 avaliou, entre 1996 e 2005, 12.894 mulheres, após o término de cinco anos de Tam adjuvante, que foram randomizadas entre suspensão do tratamento no quinto ano (n: 6.440) ou continuar por mais cinco anos (n: 6.454), totalizando dez anos de terapia. Os resultados evidenciaram que em mulheres com doença RE+, houve redução absoluta de cerca de 3% a 4% tanto em recorrência quanto em mortalidade específica por câncer de mama quando se usa a terapia por dez anos. Entretanto, houve aumento absoluto na incidência de câncer de endométrio em cerca de 1,5% e de 0,2% na mortalidade por essa neoplasia quando comparado à terapia de cinco anos. O estudo attom 5, contribuição britânica ao ATLAS, avaliou, entre 1991 e 2005, 6.953 mulheres em dois braços: Tam adjuvante por cinco anos ou continuar por mais cinco. Apenas 2.755 mulheres tinham seu receptor hormonal positivo, o que, na opinião dos autores, pode subestimar os resultados encontrados. Como conclusão do estudo, encontra-se redução de recorrência com o uso de dez anos (RR) de 0,99 durante os anos 5-6 (95% CI 0,86-1,15); 0,84 (0,73-0,95) durante os anos 7-9 e 0,75 (0,66-0,86) após. Da mesma forma, houve redução na mortalidade por câncer de mama: RR de 1,03 (0,84-1,27) entre os anos 5-9 e de 0,77 (0,64-0,92) após. Quanto ao risco de câncer de endométrio, por outro lado, encontra-se taxa de risco (RR) de 2,20 (1,31-2,34; p < 0,0001) com aumento absoluto na mortalidade de 0,5% (p = 0,02) nas pacientes com tratamento prolongado. Quando analisados conjuntamente, os resultados dos estudos attom e ATLAS reiteram a redução absoluta de recorrência em cerca de 3%, principalmente a partir do sétimo ano após randomização a favor do tratamento prolongado. Com relação à mortalidade por câncer de mama, a redução absoluta repete os 3% a favor do tratamento de dez anos. Entretanto, quando se analisa por períodos, o risco é reduzido em até 25% a partir dos dez anos da randomização. A sobrevida global também recebe incremento em cerca de 16% nesse mesmo período. Uma das críticas aos estudos é que apenas 9% das pacientes incluídas no ATLAS e não especificadas no attom eram pré-menopáusicas, isto é, essa pequena fração é a que realmente se beneficiaria do uso prolongado do tamoxifeno, uma vez que as pós-menopáusicas poderiam se beneficiar de inibidor da aromatase em sequência 6, conforme já demonstrado em estudos prévios com resultados semelhantes aos apresentados aqui. Enfim, renova-se o interesse por uma antiga e excelente droga que pode apresentar resultados ainda superiores. Referências 1. Jaiyesimi IA, Buzdar AV, Decker DA, Hortobaqyi GN. Use of tamoxifen for breast cancer: twenty-eight years later. J Clin Oncol. 1995;13:513-29. 2. Ragaz J, Coldman A. Survival impact of adjuvant tamoxifen on competing causes of mortality in breast cancer survivors, with analysis of mortality from contralateral breast cancer, cardiovascular events, endometrial cancer and thromboembolic episodes. J Clin Oncol. 1998;16(6):2018-24. 3. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90(18):1371-88. 4. Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, et al.; Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805-16. 5. Gray RG, Rea D, Handley K, et al. attom (Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More?) ASCO 2013. J Clin Oncol. 2013;31(Suppl):Abstract 5. 6. Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003;349:1793-802.