Urgências metabólicas no paciente oncológico

emergências oncológicas Urgências metabólicas no paciente oncológico Divulgação Simone Maradei * Hematologista do Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON) e do Centro de Transplante de Medula Óssea (CEMO) INCA Contato: simaradei@gmail.com Divulgação Leonardo Javier Arcuri * Hematologista do Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON) e do Centro de Transplante de Medula Óssea (CEMO) INCA Contato: leonardojavier@gmail.com Daniel Tabak * Hematologista-oncologista; diretor médico do Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON); membro titular da Academia Nacional de Medicina Contato: dantabak@terra.com.br Introdução OS PACIENTES COM NEOPLASIAS ESTÃO SUJEITOS A DESENVOLVER VÁRIAS COMPLICAÇÕES META - BÓLICAS QUE REQUEREM IMEDIATA AVALIAÇÃO e tratamento. Entre as principais situações meta - bólicas que exigem rápida atenção, encontramos a hipercalcemia, a hiponatremia e a síndrome de lise tumoral. Com o aumento da incidência de câncer na população em geral e com a melhora da terapia antineoplásica, os pacientes passaram a ter maior sobrevida e essas emergências ocorrem com mais frequência. Por isso, os médicos devem ser capazes de reconhecer prontamente essas condições clínicas para que o tratamento seja iniciado antes que os sintomas se agravem. Hipercalcemia A hipercalcemia é relativamente comum em pacientes com câncer, ocorrendo em aproximadamente 20% a 30% dos casos durante o curso da doença. Ocorre em pacientes com tumores sólidos, bem como nas neoplasias hematológicas. Os cânceres mais comuns associados com hipercalcemia são mama, pulmão e mieloma múltiplo. A ocorrência de hipercalcemia no curso de neoplasias tem um impacto prognóstico desfavorável na grande maioria dos casos. A hipercalcemia nesses pacientes ocorre em virtude do aumento da reabsorção óssea e da liberação de cálcio dos ossos. Há quatro principais mecanismos pelos quais isso pode ocorrer: (1) metástases osteo - líticas com liberação local de citocinas (incluindo fatores de ativação dos osteoclastos); (2) tumor que secreta proteínas relacionadas ao hormônio da paratireoide (PTHrP); (3) tumor com produção de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol); e (4) produção ectópica do PTH. As metástases osteolíticas representam cerca de 20% dos casos de hipercalcemia secundária ao câncer. A indução de osteólise local por células tumorais é comum em alguns tumores sólidos que são metastáticos ao osso e no mieloma múltiplo, sendo menos frequente nos linfomas e na leu - cemia. O tumor sólido que geralmente produz hipercalcemia por esse mecanismo é o câncer de mama. A destrui ção óssea observada nas metástases osteolíticas é mediada principalmente pelos osteoclastos e não é um efeito direto das células tumorais. As citocinas como IL-1 e TNF têm uma participação importante nesse processo, pois ace - leram a transformação de precursores de osteoclastos em osteoclastos maduros. O segundo tipo é a hipercalcemia humoral maligna (HHM), causada pela secreção do PTHrP na circulação sistêmica pelas células tumorais. É a causa mais comum de hipercalcemia em pacientes com tumores sólidos não metastáticos e em alguns pacientes com linfoma não-hodgkin. Essa condição é responsável por até 80% dos pacientes oncológicos com hipercalcemia. Os tumores que mais comumente causam HHM são carcinomas de células escamosas (pulmão, cabeça e pescoço e colo uterino), carcinoma renal, de bexiga e endométrio. O PTHrP tem propriedades hipercalcemiantes pois atua de forma semelhante ao PTH, aumentando a reabsorção óssea (maior atividade osteoclástica) nos rins, promovendo fosfatúria. O PTHrP produzido localmente aumenta a expressão do receptor ativador do fator nuclear kappa B ligante (RANKL) no osso. O RANKL contribui para o desenvolvimento de hipercalcemia pela ligação ao receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANK) sobre a superfície de precursores dos osteoclastos. Os resultados da interação RANKL/RANK promovem ativação, migração, diferenciação e fusão de células hematopoiéticas da linhagem dos osteoclastos para iniciar o processo de reabsorção. Além disso, citocinas como IL-6, IL-8, IL-1 e VEGF são secretadas por células do câncer de mama e podem contribuir para os efeitos do PTHrP na reabsorção óssea. 44 outubro/novembro 2011 Onco&

O terceiro tipo está relacionado ao aumento da produção de 1,25- dihidroxivitamina D (calcitriol). Essa é a causa de quase todos os casos de hipercalcemia em linfoma de Hodgkin e aproximadamente um terço dos casos de linfoma não-hodgkin. Também tem sido descrita em pacientes com disgerminoma de ovário. Em indivíduos normais, a conversão de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) em 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol, o metabólito mais ativo da vitamina D) ocorre através de uma 1-hidroxilase no rim que está sob o controle fisiológico do hormônio da paratireoide (PTH). A alta concentração sérica de fosfato pode alterar esse controle. A hipercalcemia deve suprimir a libe - ração de PTH e, portanto, a produção de 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 D). O aumento da absorção de cálcio no intestino induzida pela alta concentração sérica de 1,25 D é a anormalidade primária. O quarto tipo está associado à produção ectópica de PTH (e não PTH-rp). É uma condição rara, havendo poucos casos descritos na li - teratura. Alguns tumores como rabdomiossarcoma metastático, carcinoma papilífero de tireoide e carcinoma de pulmão podem ocasionar hipercalcemia em virtude dessa produção ectópica. Quadro clínico Dependendo da severidade e da rapidez de instalação, os pacientes com hipercalcemia podem apresentar graus variados de sinais e sintomas. Os sintomas da hipercalcemia incluem anorexia, náusea, vômito, constipação e poliúria. Os sintomas relacionados ao sistema nervoso central predominam, tais como progressivo declínio da capacidade cognitiva, estupor e coma. As alterações na função renal (incapacidade de concentrar a urina, acarretando poliúria) e no trato gastrointestinal (anorexia, náuseas e vômitos) corroboram para a desidratação e agravam a hipercalcemia. Alterações no aparelho cardiovascular, como hipertensão, bradicardia, encurtamento do intervalo QT, bloqueio AV, assim como fraqueza muscular, dores ósseas e artralgias, fazem parte do quadro. Em geral, as complicações neurológicas e renais são proporcionais ao grau da hipercalcemia. Diagnóstico O diagnóstico da hipercalcemia é geralmente feito através da dosagem do cálcio sérico total. Porém, esse método pode sofrer interferências que levam ao diagnóstico de resultados falso-positivos e negativos. Na presença de hipoalbuminemia, podemos ter níveis falsamente baixos, e o valor do cálcio deve ser corrigido. Por outro lado, alguns raros mielomas múltiplos produzem imunoglobulinas ligadoras de cálcio, e teremos cálcio total superestimado. Assim, em alguns casos seria me lhor considerar o cálcio ionizado. Adota-se, atualmente, que a elevação de cálcio até 12 mg/dl corresponde a uma alteração leve, cuja avaliação deve ser feita em ambulatório. Níveis de cálcio plasmático entre 12-14 mg/dl configuram uma elevação mo - derada de cálcio, e acima de 14 mg/dl correspondem a hipercalcemia grave, que se associa a um quadro amplo de manifestações clínicas. Essa situação configura, em geral, uma urgência médica, e o seu pronto reconhecimento e tratamento implicam em redução acentua - da de morbimortalidade. A dosagem de PTH-rP circulante só é necessária quando a origem da hipercalcemia não pode ser definida com base nos exames clínicos. Da mesma forma, a dosagem de 1,25 dihidroxivitamina D terá valor na presença de linfomas e outros raros tumores que produzem essa vitamina. A radiografia do esqueleto é muito útil nos casos de mieloma, enquanto a cintigrafia óssea auxiliará na identificação das metástases nos demais tumores. Deve-se suspeitar de hipercalcemia humoral em qualquer paciente com um tumor sólido na ausência de metástases ósseas. E também em pacientes com hipercalcemia de outra forma inexplicável, que apresentam uma concentração baixa de PTH no soro. Níveis de PTH ina - propriadamente normais/altos em um paciente que sabidamente tem câncer nos remetem à pesquisa de hiperparatireoidismo primário ou a mais um raro caso em que o PTH é produzido pela neoplasia. O diagnóstico de hipercalcemia humoral maligna (HHM) pode ser confirmado ao se demonstrar uma alta concentração sérica de PTHrP. Essa alta concentração está presente na maioria dos pacientes com tumores sólidos hipercalcêmicos. As concentrações séricas de PTHrP são baixas (indetectável na maioria dos ensaios) em pacientes com hiperparatiroidismo primário e em indivíduos normais. Além de sua importância diagnóstica, os níveis séricos de PTHrP em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor podem fornecer informações sobre o prognóstico. Pacientes com hipercalcemia induzida por PTHrP relacionados ao câncer normalmente têm doença avançada e um mau prognóstico. Tratamento O tratamento definitivo da hipercalcemia em pacientes com neoplasia requer o tratamento da doença de base e deve ser instituído logo que possível. Além disso, é necessária a correção da desidratação e dos distúrbios metabólicos. O tratamento baseia-se em: 1. Medidas gerais: Remover o cálcio da alimentação parenteral, interromper medicamentos que contribuem para a hipercalcemia (suplementação de cálcio e vitamina D, lítio, tiazídicos), além de reduzir sedativos para melhorar o nível de consciência e favorecer a deambulação, sempre que possível. 2. Hidratação: Os pacientes habitualmente encontram-se desidratados, pela menor ingestão de alimentos e fluidos causada por Onco& outubro/novembro 2011 45

anorexia, náuseas e vômitos. A hipercalcemia, por si só, reduz a capacidade tubular renal de reabsorver água por mecanismo mediado pelos receptores de cálcio, o que agrava ainda mais a hipercalcemia e a desidratação. Por outro lado, a redução da filtração glomerular reduz a capacidade renal de excretar cálcio. Assim, a hidratação generosa do paciente com grandes quantidades de solução salina é uma etapa fundamental do tratamento. Somente após adequada expansão de volume pode-se associar diurético de alça, como a furosemida, para aumentar ainda mais a calciúria. 3. Reposição de fosfato: A hipofosfatemia é comum em decorrência do efeito fosfatúrico do PTHrP nas HHM, do uso de diuréticos de alça, da própria hipercalcemia ou da menor ingestão alimentar. A reposição de fosfato auxilia a reduzir a reabsorção óssea e, quando necessária, deve ser feita por sonda nasogástrica A reposição intravenosa (IV) deve ser evitada pelos riscos de insuficiência renal, hipotensão e hipocalcemia grave. 4. Glicocorticoides: Quando o excesso de 1,25 dihidroxivitamina D está envolvido na gênese da hipercalcemia, o tratamento pode incluir glicocorticoides para reduzir a absorção intestinal, recomendando-se prednisona 60 mg/dia via oral (VO) por 10 dias ou hidrocortisona 200 a 300 mg IV durante 3-5 dias. 5. Redução de reabsorção óssea: Combater a osteólise é fundamental, e os bisfosfonatos são os medicamentos mais eficientes para esse fim, por seu reconhecido efeito apoptótico e antiproliferativo sobre os osteoclastos. Eles devem ser iniciados tão logo detectada a hipercalcemia, preferindo-se a via venosa devido à pobre absorção por VO. Pelo seu potencial nefrotóxico, o zolendronato deve ser evitado nos pacientes com alteração da função renal. O pamidronato parece ter menor potencial nefrotóxico, sendo inclusive considerado para uso em pacientes com disfunção renal (Tabela 1). No momento, nenhum tratamento específico que inibe a liberação de PTHrP está disponível. A administração de análogos da vitamina D pode diminuir a liberação de PTHrP in vitro. Se esses agentes se reve - larão eficazes em pacientes, ainda não se sabe. Em casos refratários pode ser necessário o uso de diálise peritoneal ou hemodiálise. Hiponatremia A hiponatremia é a alteração eletrolítica mais frequente na prática clínica hospitalar e reflete uma alteração do balanço de água, com consequente diminuição da osmolaridade plasmática. A osmolaridade é o fator determinante da distribuição da água corporal. Em condições normais, existe um equilíbrio entre a administração de água (proveniente da ingestão, dos alimentos e do metabolismo) e a sua excreção (na urina, nas fezes e em perdas insensíveis pela pele e pelo aparelho respiratório), o que mantém a osmolaridade plasmática dentro de determinados limites. Essa regulação do balanço de água é mediada por osmorreceptores localizados no hipotálamo, que na presença de alterações da osmolaridade plasmática determinam modificações na ingestão e na excreção de água. Essas, por sua vez, são mediadas pelo mecanismo da sede e por alterações na secreção de vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH), promovendo a retenção de água livre. Pacientes com câncer frequentemente sofrem de hiponatremia, e a fisiopatologia nem sempre é bem compreendida. A síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH) deve ser considerada quando um paciente oncológico se apresenta com hiponatremia. A SIADH é uma condição clínica ca - rac terizada pela diminuição gradual da natremia, com valores extre - mamente reduzidos, por vezes de 100 a 110 mmol. Com origem no hipotálamo, ou ectopicamente em neoplasias, a secreção de ADH ocorre de forma inapropriada para os estímulos osmóticos e não osmóticos, resultando em retenção de água, diluição de solutos e aparecimento de hiponatremia e hipo-osmolaridade. Embora a SIADH possa ser causada por muitas drogas como antidepressivos, inibidores de enzima conversora de angiotensina e alguns quimioterápicos, o tumor mais frequentemente associado com essa síndrome é o carcinoma de pequenas células do pulmão e o adenocarcinoma do pâncreas. Outra causa frequente de hiponatremia em pacientes com câncer é a presença de edema levando a uma síndrome de diluição. Tal situação clínica pode ser observada na presença de ascite e/ou derrame pleural. Tabela 1: Bisfosfonatos usados para corrigir hipercalcemia, com dose recomendada Nome Dose Diluição Infusão Pamidronato 60 90 mg SF ou SG 200 ml 2h Ácido zoledrônico 4 mg SF ou SG 50 ml 15 min Clodronato 300 mg SF 0,9% 200 ml 1 2h 46 outubro/novembro 2011 Onco&

Quadro clínico Os sintomas e sinais clínicos vão depender da rapidez com que a hiponatremia ocorreu. A hiponatremia resulta, quase invariavelmente, em hipotonicidade do líquido extracelular (LEC), com consequente fluxo de água em direção ao líquido intracelular (LIC). Com isso, pode ocorrer edema intracelular, com prejuízo do funcionamento de algumas células, principalmente as do sistema nervoso central (SNC), onde a restrição volumétrica exercida pelos ossos do crânio limita a expansão do parênquima cerebral ocasionada pelo edema. Os achados neurológicos causados pela hiponatremia variam em função da sua gravidade e também da velocidade de instalação. O tecido nervoso dispõe de mecanismos capazes de contrabalancear as oscilações da osmolaridade plasmática, de forma que uma instalação insidiosa da hiponatremia permite que esses mecanismos se instalem causando menos sintomas do que quando da instalação abrupta. Entre os vários mecanismos destacase a perda de solutos do LIC para compensar a hipotonicidade do meio externo, de forma a evitar o influxo excessivo da água e, portanto, o edema cerebral. Os sintomas neurológicos da hiponatremia são ines - pecíficos, semelhantes a outras encefalopatias metabólicas. Nas formas leves de hiponatremia (Na > 125 meq/l), sintomas gerais ocorrem, como mal-estar e náuseas. Valores de sódio plasmático < 120 meq/l cursam com cefaleia e obnubilação. As formas graves de hiponatremia (Na < 115 meq/l) costumam induzir coma e convulsões. Mais raramente, manifestações clínicas envolvendo outros sistemas podem ocorrer em função do influxo rápido de água para o LIC, como hemólise intravascular e microangiopatia. Tratamento A escolha da terapia adequada em pacientes com hiponatremia devido a SIADH varia de acordo com a gravidade da hiponatremia, com a presença ou ausência de sintomas e, até certo ponto, da osmolaridade urinária. Entre os pacientes com hiponatremia sintomática grave que se apre sentam com convulsões ou outras anormalidades neurológicas graves, recomendamos intervenção urgente com solução salina hipertônica, em vez de outras terapias. Um regime eficaz inicial é de 100 ml de solução salina 3% dado como um bolus IV, o que deve elevar a concentração de sódio no soro por cerca de 1,5 meq/l em homens e 2,0 meq/l em mulheres, reduzindo assim o grau de edema cerebral. Se os sintomas neurológicos persistirem ou piorarem, um bolus de 100 ml de solução salina 3% pode ser repetido uma ou duas vezes mais, em intervalos de dez minutos. Alguns pacientes apresentam manifestações neurológicas menos graves, principalmente aqueles com concentração de sódio sérico abaixo de 120 meq/l, por mais de 48 horas, ou hiponatremia crônica moderada (sódio sérico 120-129 meq/l). A terapêutica inicial desses pacientes depende, em parte, da gravidade dos sintomas. Para pacientes com confusão e letargia, recomenda-se a administração inicial da terapia salina hipertônica para elevar o sódio sérico, que deve ser medido em duas a três horas. A taxa de perfusão subsequente deve ser ajustada para atingir uma taxa de correção de menos de 10 meq/l em 24 horas e menos de 18 meq/l em 48 horas. Caso haja necessidade de correção rápida, os antagonistas do receptor da vasopressina podem ser usados. Eles produzem uma diurese seletiva de água, sem afetar o sódio e a excreção do potássio. O conivaptan (VAPRISOL ) e o tolvaptano estão disponíveis e aprovados para o uso em pacientes com hiponatremia secundária a SIADH, porém seu uso é limitado em virtude da necessidade de internação hospitalar e do alto custo. Para pacientes que têm apenas sintomas leves, como esquecimento e distúrbios da marcha, sugerimos terapia inicial com restrição de líquidos e comprimidos orais de sal ao invés de solução salina hipertônica. A terapia de manutenção em pacientes que inicialmente tinham hiponatremia sintomática pode prevenir uma subsequente redução do sódio sérico e recorrência dos sintomas possíveis. Sugerimos restrição de líquidos a menos de 800 ml/dia. Se o sódio sérico é persistentemente inferior a 130 meq/l, adicionamos comprimidos orais de sal e, se necessário, um diurético de alça (por exemplo, furosemida 20 mg por VO, duas vezes por dia) em pacientes com osmolaridade urinária alta (mais que o dobro do plasma). Entre os pacientes assintomáticos com SIADH, iniciamos o tratamento com restrição de líquidos. Comprimidos orais de sal podem ser adicionados e depois, se necessário, um diurético de alça em pacientes com osmolaridade urinária alta. Síndrome de lise tumoral (SLT) A síndrome de lise tumoral é caracterizada pela destruição maciça de células malignas. Embora possa ocorrer de modo espontâneo, a SLT aparece, em geral, logo após o início do tratamento com agentes quimioterápicos citotóxicos. Ela acontece quando células neoplásicas são destruídas e seu conteúdo intracelular potássio, fósforo e ácidos nucleicos é liberado na circulação sanguínea, ultrapassando a capacidade do organismo de excretar essas substâncias. Clinicamente, é caracterizada por hiperfosfatemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipo - calcemia e insuficiência renal aguda, frequentemente oligúrica. O ácido úrico é produzido pelo metabolismo da purina. Ácidos nucleicos são metabolizados em hipoxantina, xantina e, como produto final, ácido úrico, que é excretado pelos rins. Hiperuricemia, portanto, ocorre mais frequentemente em doenças de alto índice proliferativo, e é agravada pela quimioterapia citotóxica. Em excesso, o ácido úrico e a xantina cristalizam nos túbulos renais, sendo esse um dos principais mecanismos de insuficiência renal na síndrome de lise tumoral. Quanto mais ácida a urina, maior a tendência de cristalização do ácido úrico. A solubilidade da xantina não depende do ph urinário. Hiperfosfatemia leva à precipitação de fosfato de cálcio ectópico e à hipocalcemia, sendo outro importante mecanismo de lesão renal na Onco& outubro/novembro 2011 47

síndrome de lise tumoral. Ao contrário do ácido úrico, o fosfato de cálcio tende a precipitar em meio alcalino. Além disso, pode ocorrer também precipitação de fosfato de cálcio no sistema de condução elétrica cardíaco, levando a arritmias. A reposição de cálcio aumenta o risco de precipitação. A hipocalcemia é, então, secundária à hiperfosfatemia e pode levar a tetania, arritmias e convulsões. Diagnóstico e classificação O diagnóstico é clínico-laboratorial, classicamente caracterizado por hiperuricemia, hipercalemia, hi - perfosfatemia, hipocalemia e insuficiência renal. A síndrome de lise tumoral é classificada em la - boratorial ou clínica: 1. Laboratorial: quando há pelo menos dois dos seguintes critérios: aumento de ácido úrico, fósforo, potássio (maior que 25% do valor basal ou do limite da normalidade) ou queda de cálcio iônico (maior que 25% do valor basal do limite normalidade); 2. Clínica: quando há também queda do clea - rance de creatinina (para valores < 60 ml/min, que pode ser estimado pela equação de Cockroft e Gault ou, para crianças, pela fórmula de Schwartz), convulsão, hipocalcemia sintomática, arritmia cardíaca ou morte. A dosagem sérica de creatinina não pode ser utilizada para diagnóstico ou classificação. Estratificação de risco e profilaxia A probabilidade de ocorrer a síndrome de lise tumoral depende diretamente de quatro fatores: a) agressividade da doença; b) volume tumoral; c) efetividade do tratamento citotóxico; e d) medidas profiláticas tomadas. Não se devem subestimar condições clínicas que contribuam para o desenvolvimento dessa síndrome, como desidratação, insuficiência renal crônica prévia, oligúria e hipotensão. Graças a essa multifatoriedade, as incidências relatadas de SLT são extremamente variáveis, mesmo quando se estratifica por doença ou risco. Apesar de classicamente associado ao tratamento citotóxico, a lise tumoral pode ocorrer com doses baixas de corticosteroides e até espontaneamente. Pacientes que já têm níveis altos de ácido úrico antes do tratamento, ou com critérios laboratoriais de lise tumoral, têm risco aumentado. No momento, não há dados que permitam Tabela 2: Critérios de Cairo e Bishop para diagnóstico de síndrome de lise tumoral Lise tumoral laboratorial Lise tumoral clínica Ácido úrico > 8 mg/dl (ou > 25% do valor basal) Potássio > 6 meq/l (ou > 25% do valor basal) Fósforo > 4,5 mg/dl (ou > 25% do valor basal, ou > 6,5 mg/dl em crianças) Cálcio < 7,0 mg/dl (ou < 25% do valor basal) Insuficiência renal (ClCr estimado < 60 ml/min) Arritmia cardíaca Convulsão Para diagnóstico de lise tumoral laboratorial, são necessários dois critérios. Quando associado a qualquer um dos critérios de lise tumoral clínica, faz-se esse diagnóstico. Fórmulas para estimar clearance de creatinina: - Cockroft e Gault: [140 idade (anos)] x peso (kg) x 0,85 (mulheres) x [1/Cr (mg%)] x [1/72] - Schwartz: 0,55 x altura (cm) x [1/Cr (mg%)] Tabela 3: Classificação de risco Alto risco Risco intermediário Baixo risco Sem risco LDH alto quando > 2 vezes o normal Linfoma de Burkitt, exceto estágio I totalmente ressecado Leucemia aguda com contagem leucocitária > 25.000/mm 3 ou infiltração maciça de medula óssea ou LDH alto Linfoma de Burkitt totalmente ressecado e sem LDH alto Leucemia aguda com contagem de leucócitos < 25.000/mm 3 e sem LDH alto Linfoma linfoblástico estágio I II, sem LDH alto Linfomas agressivos com LDH alto e alta carga tumoral Linfoma folicular grau 3B com LDH alto Tumor germinativo metastático Neuroblastoma Câncer de pulmão de pequenas células Tumor sólido com alta carga tumoral Leucemia linfocítica crônica tratada com fludarabina e rituximabe Mieloma múltiplo com acometimento renal Pacientes com hiperuricemia, desidratação, hipotensão ou disfunção renal prévia Outros tumores sólidos Linfoma de Hodgkin Tumor sólido totalmente ressecado 48 outubro/novembro 2011 Onco&

classificar categoricamente o risco de síndrome de lise tumoral em pacientes com tumores sólidos ou linfomas, e todas as classificações de risco esbarram em um certo grau de subjetividade. A classificação que será apresentada aqui é baseada em dados disponíveis e opiniões, e deve ser interpretada criticamente. Profilaxia O objetivo das medidas profiláticas é aumentar o débito urinário (>2 ml/kg.min), através de hiper-hidratação (2 3 L/m2 de superfície corporal) e diurético de alça, e redução dos níveis de ácido úrico. Recomendamos que a hiper-hidratação seja feita com soro hipotônico e que se evite ofertar uma quantidade muito grande de NaCl. A hiperhidratação é a única maneira de reduzir os níveis de fosfato. Vale lembrar que, uma vez instalada, a síndrome de lise tumoral é um quadro grave com consequências potencialmente fatais. Há no mercado brasileiro dois agentes para redução de ácido úrico. O alopurinol, na dose de 300-900 mg/dia por via oral, inibe a xantina oxidase e reduz o risco de cristalização de ácido úrico. Pode haver acúmulo de xantina, que, em menor grau, também pode precipitar nos túbulos renais. O efeito máximo da medicação ocorre após dois dias, que é o tempo que o ácido úrico já existente leva para ser excretado do organismo. Já a rasburicase é uma enzima que converte o ácido úrico em alantoína, muito mais solúvel. A redução dos níveis de ácido úrico ocorre em quatro horas. A dose recomendada é 0,20 mg/kg.dia por cinco dias, por via venosa. Não deve ser utilizada em pacientes com deficiência de G6PD. A rasburicase é mais eficaz e reduz mais rapidamente os níveis de ácido úrico. A única limitação é o custo por isso é necessário um uso mais racional, com indicação precisa. Um estudo fase III demons - trou que o uso por três dias, ao invés de cinco, associado a alopurinol (tratamento sequencial), tem resultados igualmente satisfatórios em pacientes de alto risco. Há também evidências de que doses menores, que variam de 0,02 0,07 mg/kg, ou fixas entre 3,0 7,5 mg, são igualmente eficazes. Não há consenso sobre alcalinização da urina. Se, por um lado, ela reduz a cristalização de ácido úrico, por outro aumenta a precipitação de fosfato de cálcio. Portanto, não se deve alcalinizar a urina de pacientes com hiperfosfatemia ou que desenvolvem hiperfosfatemia. Os pacientes de alto risco e grande volume de doença podem, adicionalmente, receber um pré-tratamento quimioterápico em dose baixa para reduzir o risco de lise tumoral ou alterar o tratamento citotóxico de modo a torná-lo menos intenso no início. Em alguns protocolos, esse pré-tratamento já está incluso. Alto risco Os pacientes com doenças de alto índice proliferativo e alta sensibilidade a quimioterapia, como linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloide aguda, são os de mais alto risco para desenvolvimento de síndrome de lise tumoral. Nesses pacientes, a carga tumoral, que pode ser estimada pelos níveis de desidrogenase lática (LDH), contagem leucocitária, tamanho do tumor e infiltração maciça de medula óssea, é o principal preditor de desenvolvimento da síndrome. Pacientes com linfoma de Burkitt, exceto estágio I ressecado, e com leucemias agudas com contagem de leucócitos > 25.000/mm 3, LDH > 2 vezes o normal ou infiltração maciça de medula óssea devem ser considerados de alto risco. Esses pacientes de alto risco devem receber profilaxia intensiva, que inclui hiper-hidratação e rasburicase. Devem também ser monitorizados com exames laboratoriais (incluindo LDH, ácido úrico, sódio, potássio, fósforo, cálcio, ureia e creatinina) pelo menos duas vezes por dia, pelos primeiros três dias. O débito urinário deve ser monitorizado a cada quatro a seis horas. Tabela 4: Profilaxia recomendada Alto risco Risco intermediário Baixo risco Sem risco Hiper-hidratação Rasburicase Monitorização laboratorial, hídrica e clínica Hidratação Alopurinol Avaliar internação para monitorização Alopurinol Não é necessária profilaxia Onco& outubro/novembro 2011 49

Risco intermediário A lise tumoral em tumores sólidos não é um evento frequente. Os tumores com maior risco de desenvolver a SLT são os de alta sensibilidade à quimioterapia, como câncer de pulmão de pequenas células, neuroblastoma e tumor germinativo metastático. Esses são considerados de risco intermediário. Além disso, grande volume tumoral, especialmente quando há metástases hepáticas, pode ser considerado um fator de risco para o desenvolvimento da lise. Surpreendentemente, a mortalidade relacionada à síndrome de lise tumoral é alta em tumores sólidos, o que reflete o baixo índice de suspeição e o uso de medidas profiláticas menos efetivas. As neoplasias hematológicas de risco intermediário são os linfomas agressivos ou com grande carga tumoral e com LDH > 2 vezes o normal. Exemplos: linfoma anaplásico, linfoma do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular 3B, linfoma T periférico. Linfomas de Burkitt estágio I, ressecado ou com LDH < 2 vezes o normal, e linfomas linfoblásticos estágio I ou II com LDH < 2 vezes o normal também devem ser considerados de risco intermediário, assim como leucemias agudas com LDH < 2 vezes o normal e leucócitos < 25.000/mm 3. Pacientes de baixo risco, porém com disfunção ou acometimento renal (que é frequente em mieloma múltiplo), devem ser classificados como risco intermediário, bem como as doenças de baixo índice proliferativo que apresentam excelente resposta ao tratamento (como, por exemplo, leucemia linfocítica crônica tratada com esquemas contendo fludarabina e rituximabe). Esses pacientes devem receber profilaxia com alopurinol e hidratação venosa. A necessidade de internação para monitorização clínica e laboratorial deve ser avaliada caso a caso. Baixo risco Pacientes com outros tumores sólidos, mieloma múltiplo sem acometimento renal, linfoma de Hodgkin, leucemia linfocítica crônica tratada com agente alquilante, linfomas cutâneos e linfomas agressivos (excluindo-se linfoma linfoblástico e linfoma de Burkitt) com LDH < 2 vezes o normal são de baixo risco, e a profilaxia deve ser feita apenas com alopurinol. Tumores sólidos totalmente ressecados têm risco negligenciável de lise tumoral e não é necessária profilaxia. Tratamento Uma vez desenvolvida, a síndrome de lise tumoral clínica é um quadro grave e potencialmente fatal. Pacientes com ácido úrico elevado devem ser tratados com rasburicase. Hiperfosfatemia e hipercalemia devem ser tratados agressivamente, com diálise se necessário. O tratamento é, basicamente, de suporte. A hipocalcemia assintomática ou sem repercussão eletrocardiográfica não deve ser tratada. A reposição de cálcio pode causar precipitação de fosfato de cálcio nos túbulos renais, piorando ou precipitando a síndrome. Deve-se suspender a hiper-hidratação, uma vez que ocorre oligúria não responsiva a diuréticos de alça, e o paciente deve ser avaliado clínica e laboratorialmente. Não se deve postergar hemodiálise em indivíduos que desenvolvem hipervolemia secundária à síndrome. Referências bibliográficas 1. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005;352:373-9. 2. Chen L, Dinh TA, Haque A. Small cell carcinoma of the ovary with hypercalcemia and ectopic parathyroid hormone production. Arch Pathol Lab Med 2005;129:531-3. Halfdanarson TR, Hogan WJ, Moynihan TJ. Oncologic emergencies: diagnosis and treatment.mayo Clin Proc. 2006 Jun;81(6):835-48. 3. Behl D, Hendrickson AW, Moynihan TJ. Oncologic emergencies. Crit Care Clin. 2010 Jan;26(1):181-205. 4. Body JJ. Hypercalcemia of malignancy. Semin Nephrol. 2004;24:48-54. 5. Berenson JR, Lipton A. Bisphosphonates in the treatment of malignant bone disease. Annu Rev Med. 1999;50:237-248. 6. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, Orlandi C; SALT Investigators. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med. 2006 Nov 16;355(20):2099-112. Epub 2006 Nov 14. 7. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med. 2000 May 25;342(21):1581-9. 8. Renneboog B, Musch W, Vandemergel X, Manto MU, Decaux G. Mild chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, and attention deficits. Am J Med. 2006 Jan;119(1):71.e1-8. 9. Pession A, Masetti R, Gaidano G et al. Risk evaluation, prophylaxis and treatment of tumor lysis síndrome: consensus of an Italian expert panel. Adv Ther 2011; 28(8): 684-97. 10. Tosi P, Barosi G, Lazzaro C et al. Consensus conference on the management of tumor lysis syndrome. Haematologica 2008; 83: 1877-85. 11. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT et al. Control of plama uric acid in adults at risk for tumor lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase alone and rasburicase followed by allopurinol compared with allopurinol alone results of a multicentre phase III study. J Clin Oncol 2010; 28: 4207-13. 12. Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome. N Engl J Med 2011; 364(19): 1844-54. 50 outubro/novembro 2011 Onco&