Neovascularização coroideia (NVC) Estratégias das novas terapêuticas (*)

Neovascularização Acta Oftalmológica coroideia 11; 5-11, (NVC). 2001 Estratégias das novas terapêuticas. 5 Neovascularização coroideia (NVC) Estratégias das novas terapêuticas (*) J. Castro-Correia, Vitor Rosas e Rui Martinho Depois de analisar os conceitos etiopatogénicos da neovascularização coroideia e das patologias associadas, os autores descrevem as terapêuticas profiláticas e curativas que têm sido usadas, fazendo considerações críticas sobre cada uma delas. Palavras-chave: Neovascularização coroideia; Terapêutica profilática da NVC; Terapêutica curativa da NVC; Terapêutica fotodinâmica; Etiopatogenia da NVC INTRODUÇÃO A neovascularização coroideia consiste na proliferação de vasos coroideus que invadem a membrana de Bruch e formam uma rede vascular que fica subjacente quer ao epitélio pigmentado da retina, quer à retina sensorial. As estratégias terapêuticas dependem, essencialmente, dos seguintes factores: 1. Conceito etiopatogénico da neovascularização coroideia; 2. Patogenia das patologias associadas Degenerescência macular da idade (DMI), Miopia patológica e outras doenças degenerativas (Estrias angióides, Doença de Best), Patologia inflamatória (Histoplasmose, Toxoplasmose, Behçet, Coroidites multifocais, Sarcoidose, Harada, Retinopatia da rubéola, etc.), Patologia traumática, Patologia idiopática; 3. Situação da membrana vascular relativamente ao epitélio pigmentado; 4. Estado do epitélio pigmentado da retina; 5. Localização da membrana vascular relativamente à mácula Subfoveolar, Justafoveolar ou Extrafoveolar; 6. Clássica, Oculta ou Mista; 7. História natural das diversas patologias; 8. Tecnologia disponível. Após a enumeração dos diversos factores que têm de ser considerados quando se propõe determinada estratégia terapêutica deve ser imediatamente afirmado que, praticamente em todos os casos de neovascularização coroideia, seja qual for a patologia associada, todos estes factores são factores actuantes, devendo por isso ser avaliados em conjunto, pois constituem um complexo somatório factorial que não pode ser parcelarmente dividido. A proliferação de neovasos é um facto comum (*)Conferência realizada nos Colóquios de Oftalmologia FML 2001 HSM, 16-17 de Fevereiro 2001, Hotel Sheraton, Lisboa. a todas as patologias e, por isso, a patogenia da angiogénese será a primeira a ser descrita, bem como as respectivas terapêuticas. A introdução do factor «Patologias associadas», aparentemente destruidor desta unidade, resulta, por um lado, da real necessidade de conjugar a patologia com a clínica, exegese indispensável ao conhecimento das doenças, sem impedir contudo que se reconheça a impossibilidade de destruir um todo, cujos componentes são comuns, tais como, além da angiogénese, o tipo da neovascularização, a localização dos neovasos, o estado do espitélio pigmentado da retina, a história natural e a tecnologia disponível, e, por outro lado, de uma necessidade didática que persegue o objectivo de valorizar a importância de factores só aparentemente separados e dispersos. PATOGENIA DA NEOVASCULARIZAÇÃO COROIDEIA Como já referimos, a neovascularização coroideia é uma proliferação vascular dos vasos da coroide e, como tal, inclui-se no problema mais vasto da angiogénese. A angiogénese, tal como hoje a concebemos, resulta de uma complexa interacção de factores celulares e extra-celulares de que se destacam os factores de crescimento solúveis e os moduladores insolúveis. Pensa-se que os factores de crescimento solúveis são angiogénicos e que uma das possíveis causas da sua entrada em acção é a isquemia, tal como foi proposto por Michaelson, em 1948 1. De entre os vários factores de crescimento solúveis destaca-se o factor de crescimento vascular endotelial (VEGF) como sendo o factor com maiores potencialidades angiogénicas 2,3,4,5,6,7, embora, re-

6 J. Castro-Correia, Vitor Rosas e Rui Martinho centemente, se admita que a hormona de crescimento e o factor de crescimento insulin-like também têm grande importância na angiogénese ocular 8. Quanto aos factores insolúveis moduladores da angiogénese devem citar-se os elementos da matriz extracelular 9 e as moléculas de aderência intercelular 10, sendo ainda de acrescentar a activação das células por intermédio da ligação de todos estes mediadores com os receptores da superfície celular, dando assim origem à formação de mediadores intermediários. Estes mediadores intermediários, por sua vez, eventualmente enviam um sinal ao núcleo com a consequente regulação das proteínas celulares e a modificação do comportamento da célula, incluindo a neovascularização INIBIÇÃO DA ANGIOGÉNESE Na sequência dos conhecimentos já adquiridos sobre a angiogénese, pode concluir-se que a utilização de agentes farmacológicos que produzam a sua inibição constitui uma importante estratégia terapêutica. Dos vários fármacos com actividade angiogénica, alguns há que já têm sido usados em patologia humana. Estão neste caso, por exemplo, o interferão alfa cuja acção, todavia, não se revelou comprovadamente benéfica em todos os casos de neovasos coroideus subfoveolares em que foi utilizada 11,12,13,14,15. Anti-angiogénicos são também os retinoides, cujos efeitos sobre o crescimento e a diferenciação celular são devidos à modulação exercida sobre os componentes da matriz extracelular das células endoteliais 16. Os corticosteroides que se sabe serem angiostáticos por interferirem com a degradação da matriz extracelular também têm sido utilizados com algum, embora não comprovado, benefício 17,18. A Talidomida é outro agente anti-angiogénico que tem sido investigado, aguardando-se os resultados da sua aplicação em casos de DMI 19. Em fase experimental estão ainda o Amiloride, diurético inibidor da uroquinase, enzima que produz a lise da matriz extracelular, facilitando a progressão dos neovasos 20,21, o Tamoxifen, com efeitos angio-estáticos mas com resultados ainda inconcludentes 22, a Angiostatina (fragmento do plasminogénio) e a Endostatina (fragmento do colagénio 18) 23,24, proteínas antitumorais e antiangiogénicas. PATOGENIA DAS PATOLOGIAS ASSOCIADAS A histopatologia das doenças associadas à neovascularização coroideia permite-nos, desde logo, estabelecer uma separação entre as patologias degenerativas e as patologias inflamatória e traumática, deixando de lado, pelo menos transitoriamente, a patologia idiopática pela sua própria condição. Torna-se necessário acrescentar, porém, que se a histologia permite estabelecer certos factos distintivos entre os dois grupos, não é menos certo que os restantes factores enunciados são comuns a ambos, tendo, por isso mesmo, de ser sempre incluídos na sua análise. PATOLOGIAS DEGENERATIVAS Relativamente à frequência do aparecimento de neovascularização coroideia, a importância das diversas patologias degenerativas está longe de ser igual. Com efeito, o número de casos de maculopatia exsudativa que complicam a evolução da degenerescência macular da idade (DMI) é muito superior ao número de casos com neovascularização coroideia encontrados na miopia degenerativa, nas estrias angióides ou na distrofia viteliforme, como demonstram os estudos epidemiológicos. Todavia, no aspecto específico que neste momento estudamos, isto é, no que estritamente respeita à neovascularização, estas patologias aproximam-se pela partilha de vários factores comuns. Comecemos então por analisar as características comuns à DMI, à miopia degenerativa, às estrias angioides e à distrofia viteliforme. Em todas estas afecções há uma alteração generalizada do epitélio pigmentado e em todas elas a neovascularização coroideia, além de poder ter localização extrafoveolar, justa ou subfoveolar, encontra-se situada na porção mais interior da membrana de Bruch, imediatamente subjacente à membrana basal do epitélio pigmentado. Em todas estas afecções a membrana de Bruch apresenta uma ou mais rupturas através das quais os neovasos irrompem para se situarem por debaixo da membrana basal do epitélio pigmentado. Os neovasos, todavia, podem romper o epitélio pigmentado e colocarem-se por debaixo da retina sensorial ou, algumas vezes, coexistirem nas duas situações, isto é, estarem simultâneamente debaixo do epitélio pigmentado e do neuro-epitélio. Os neovasos coroideus, durante a sua emigração da córiocapilar, são sempre acompanhados por fibroblastos, cuja proliferação é progressiva,levando à formação das cicatrizes para que sempreevoluem as neovascularizações coroideias. De facto, estas cicatrizes são muitas vezes constituidas por tecido fibrovascular, o que explica não só o aparecimento de hemorragias nas cicatrizes, mas também a sua hiperfluorescência com leakage. Por outro lado, a situação dos neovasos relativamente

Neovascularização coroideia (NVC). Estratégias das novas terapêuticas. 7 ao epitélio pigmentado, contribui para a classificação angiográfica das neovascularizações coroideias em clássicas, ocultas ou mistas, consoante a delineação dos vasos se faz de forma bem delimitada e precoce ou de forma mal delimitada e tardia, mais ou menos tardia conforme a quantidade de tecido fibroso presente, a densidade do exsudado ou a existência de hemorragia subretiniana. PATOLOGIAS INFLAMATÓRIAS E PATOLOGIA TRAUMÁTICA No caso destes dois tipos de patologia há factos que são idênticos aos das patologias degenerativas, tais como, por exemplo, a localização dos neovasos no fundo ocular e a evolução para uma cicatriz fibrosa que, obviamente, será mais ou menos extensa conforme a extensão, a gravidade da lesão e o tempo de evolução da doença causal. Mas há características particulares de interesse para a escolha da estratégia terapêutica. Em primeiro lugar deve ser salientado que, ao contrário do que acontece nas patologias degenerativas, em que o epitélio pigmentado está sempre difusamente alterado, nas patologias inflamatórias e traumática a alteração do epitélio pigmentado é apenas focal, limitada à área do foco inflamatório ou da ruptura traumática da coroide ou da retina, o que é bem indicado pela presença de um anel de pigmento localizado sobre as lesões e que é devido ou à proliferação do epitélio pigmentado que margina o local de destruição desse mesmo epitélio, ou à presença de macrófagos carregados de melanina e dispostos na periferia da lesão inflamatória focal ou da lesão traumática. Ora a presença deste anel de pigmento é quase constante nas neovascularizações coroideias que vêm complicar a evolução de diversas doenças inflamatórias tais como, por exemplo, a Histoplasmose, a Rubéola, a Retinite Toxoplásmica, as Coroidites Multifocais não sistémicas (Vitiliginosa ou Birdshot, Serpiginosa ou Geográfica, Coroidite multifocal com uveíte, Epiteliopatia placóide aguda multifocal posterior, ou sistémicas (Sarcoidose, Behçet, Harada). O anel de pigmento marca a zona em que o epitélio pigmentado destruido pelo foco inflamatório é atravessado pelos neovasos coroideus que vão colocar-se pordebaix o do neuro-epitélio, constituíndo uma neovascularização do tipo clássico, com vasos bem identificados pela angiografia fluoresceínica. PATOLOGIA IDIOPÁTICA Apesar da condição idiopática da afecção e da inexistência de material para estudo histológico, a natureza inflamatória do foco lesional que origina a neovascularização permite incluir estes casos no grupo anterior, devendo pois a atitude terapêutica a tomar ser também idêntica. ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS Quanto à estratégia terapêutica da neovascularização coroideia podemos dizer que ela assume duas atitudes fundamentais, uma profilática e outra curativa. ESTRATÉGIAS PROFILÁTICAS Pelo que respeita à estratégia profilática as considerações que vamos fazer dizem fundamentalmente respeito à degenerescência macular relacionada com a idade (DMI). De facto, quanto à miopia patológica, cujo padrão hereditário ainda está mal definido, a sua profilaxia não é por enquanto possível, outro tanto sucedendo com as estrias angióides e com a distrofia viteliforme. PROFILAXIA DA NEOVASCULARIZAÇÃO COROIDEIA DA DMI Profilaxia cirúrgica (Tratamento profilático das drusas) Consiste no tratamento das drusas serosas com laserterapia térmica. Várias técnicas de aplicação deste tipo de laser têm sido propostas mas todas aceitam que a fotocoagulação pode ser feita, quer ao lado das drusas quer sobre elas, utilizando intensidades mínimas, para evitar o desenvolvimento de atrofia geográfica ou de neovasos, e um número de impactos variável mas sempre pequeno (12 a 20). O mecanismo de acção desta terapêutica não é conhecido mas admite-se que provocaria a activação dos macrófagos que efectuariam a remoção das drusas. Os resultados obtidos variam entre o êxito, 25,26 com remoção total ou parcial das drusas, e a ineficácia. PROFILAXIA MÉDICA A profilaxia médica da forma exsudativa da DMI tem de fundamentar-se na patogenia da doença. Contudo, como a patogenia da degenerescência macular relacionada com a idade não é perfeitamente conhecida, a apresentação de uma estratégia de terapêutica profilática racional reveste-se de grandes dificuldades. Convém, por isso, reflectir, em primeiro lugar, sobre os dados já adquiri-

8 J. Castro-Correia, Vitor Rosas e Rui Martinho dos para, depois, tentar escolher as propostas terapêuticas mais plausíveis. Dos estudos histológicos efectuados em olhos com DMI recolhem-se as seguintes informações: 1) Ao nível do epitélio pigmentado, há alterações degenerativas progressivamente mais intensas que conduzem à sua atrofia e apoptose, à formação de depósitos laminares e epiteliais basais, àformação de drusas duras, difusas e serosas, e ao espessamento da membrana de Bruch; 2) Ao nível da córiocapilar, observa-se atrofia e redução da malhacapilar. Os estudos electrofisiológicos revelam uma alteração grave e difusa do epitélio pigmentado. Os estudos fluxométricos realizados com a técnica doppler demonstram que a redução da perfusão da córiocapilar verificada durante o envelhecimento está consideravelmente agravada na degenerescência macular relacionada com a idade. Os estudos angiográficos, efectuados com fluoresceína e com indocianina, documentam atraso e diminuição da perfusão capilar na DMI. Os estudos epidemiológicos individualizam diversos factores de risco, devendo ser destacados os cardiovasculares, os fototóxicos e os dietéticos. Por último, os estudos genéticos confirmam uma maior prevalência de DMI não só familiar, mas também em gémeos univitelinos. Além disso, a análise pela técnica linkage dos genes candidatos á ligação causal com a DMI individualiza o gene ABCR do locus 1p21-p23 como sendo o gene mais provavelmente responsável pelo menos por uma parte dos casos de DMI. Da análise deste conjunto de dados podem retirar-se orientações terapêuticas, sabendo-se, porém, que só algumas podem ser praticadas de imediato, pois que outras se encontram ainda em fase experimental. Das que podem ser postas em prática devem ser citadas as seguintes: 1. Medidas de protecção da luz solar, sobretudo nas áreas geográficas em que a luz solar é mais intensa; 2. Cuidados dietéticos que tenham em atenção sobretudo a diminuição das dietas lipídicas (as drusas difusas são constituídas por restos celulares membranários e uma grande quantidade de vesículas lipo-proteicas) e a administração de suplementos anti-oxidantes, tais como as vitaminas C e E que, reduzindo a acção oxidativa da luz, teriam efeito protector contra a degenerescência macular. 3. Tratamento da hipertensão arterial de forma a evitar que se crie um acentuado desequilíbrio tensional entre a circulação geral e a circulação coroideia, desequilíbrio que, quando favorável à circulação geral, favoreceria o aparecimento das lesões exsudativas da DMI drusas serosas, descolamentos do epitélio pigmentado e neovascularização coroideia. 4. Modificação das condições reológicas Esta estratégia terapêutica fundamenta-se no conceito patogénico da DMI segundo o qual as alterações do epitélio pigmentado e a hipoperfusão capilar são atribuíveis, pelo menos parcialmente, à lipidização da membrana de Bruch e da esclera, a qual condicionaria a atrofia do epitélio pigmentado e da córiocapilar 27,28. Esta terapêutica utiliza a técnica da filtração diferencial extracorporal com o objectivo de eliminar proteínas de alto peso molecular e lipídeos de forma a melhorar vários parâmetros reológicos, tais como o plasma, a viscosidade sanguínea e a agregação plaquetária 29. TERAPÊUTICA GENÉTICA Relativamente à intervenção genética, que certamente virá a ser uma poderosa arma preventiva, teremos por enquanto de aguardar que os trabalhos experimentais em curso nos tragam rapidamente a possibilidade da sua aplicação prática. ESTRATÉGIAS CURATIVAS Contrariamente ao que dissemos a propósito das Estratégias Profiláticas, na realidade apenas aplicaveís à DMI, as Estratégias Curativas da neovascularização coróideia são comumns atodas as Patologias Associadas que referimos. Os factores que neste caso importa considerar são o estado do epitélio pigmentado, a situação da neovascularização coroideia relativamente ao epitélio pigmentado, a localização dos neovasos relativamente à fovéola, o tipo da neovascularização, a história natural e as tecnologias disponíveis. As estratégias curativas actuais são a laserterapia térmica, a laserterapia potenciada ou terapêutica fotodinâmica, a radioterapia e a cirurgia. CIRURGIA A cirurgia da neovascularização coroideia consiste essencialmente em duas técnicas, a remoção da membrana fibrovascular e a translocação daretina. Em que situações pode ser proposta a cirurgia? REMOÇÃO DAS MEMBRANAS VASCULARES SUBFOVEOLARES A remoção cirúrgica das membranas vasculares só deve ser considerada quando a localização dos neovasos é subfoveolar, quando a membrana está

Neovascularização coroideia (NVC). Estratégias das novas terapêuticas. 9 situada por cima do epitélio pigmentado e quando a neovascularização é do tipo clássico. Nestas condições tem de concluir-se que a remoção das membranas subretinianas subfoveolares está especialmente indicada nas patologias inflamatórias e traumáticas, porque nestes casos a neovascularização subfoveolar está situada por cima do epitélio pigmentado e é do tipo clássico. Na DMI, pelo contrário, os neovasos estão quase sempre situados por debaixo do epitélio pigmentado, total ou parcialmente, o que implica a extracção simultânea deste epitélio com a membrana vascular e, consequentemente, a perda dos respectivos foto receptores. Assim se explicam os maus resultados da cirurgia macular na DMI. Deve dizer-se, no entanto, que mesmo nos casos mais favoráveis das membranas subfoveolares da patologia inflamatória, os melhores resultados visuais da sua remoção cirúrgica nunca ultrapassam os 20/200. 30 TRANSLOCAÇÃO DA RETINA A translocação da retina tem como objectivo deslocar a retina foveolar para uma outra zona em que não haja neovasos. No caso da DMI a sua ineficácia é aparente desde logo, pois se sabe que as alterações do epitélio pigmentado são generalizadas e difusas, pelo que a mudança de posição da retina não trará qualquer benefício, pelo menos após algum tempo, sempre mais ou menos curto. O mesmo sucede, de resto, nas outras patologias degenerativas consideradas (a miopia, as estrias angióides e a distrofia viteliforme), pois em todas há alterações generalizadas do epitélio pigmentado. De resto, tal como os estudos histológicos mostram, além da degenerescência do epitélio pigmentado, também há extensa degenerescência dos foto-receptores. Por outro lado, a técnica da translocação da retina está sujeita a numerosas complicações sendo a mais preocupante, em termos de recuperação visual, a diplopia torsional no pós-operatório que pode desaparecer em semanas ou meses mas que também pode persistir durante anos 31. HEMORRAGIAS SUBMACULARES Como os efeitos do ferro libertado pela hemoglobina são tóxicos para os foto-receptores, as hemorragias submaculares, seja qual for a sua origem, devem ser drenadas precocemente. Para que a libertação do coágulo não arraste os foto-receptores, antes da sua extracção, deve proceder-se à sua liquefacção prévia por meio da injecção de activador de plasminogénio através da micro- -retinotomia realizada à distância de cerca de meio a um disco de diâmetro do bordo da hemorragia 32. RADIOTERAPIA Dada a grande radiosensibilidade das células endoteliais, sobretudo das células endoteliais dos vasos neoformados, a Radioterapia foi proposta como tratamento alternativo da neovascularização coroideia. Embora alguns estudos indiquem que quer a radiação externa quer a braquiterapia, administradas em baixas doses (10 a 15 Gy) podem manter a visão central e induzir a regressão da NVC, tem de reconhecer-se que estes estudos contêm amostras pequenas, não são randomizados e o seu follow-up é curto 33,34,35. Os estudos randomizados são poucos e alguns estão ainda em curso. O primeiro destes estudos, realizado em 74 doentes com NVC subfoveolar, do tipo clássico, oculto ou misto, com teleterapia administrada em doses fraccionadas de 4 Gy até atingir um dose total de 24 Gy, obteve melhores resultados nos tipos oculto e misto do que no tipo clássico, mas o follow-up é apenas de 1 ano, desconhecendo-se, pois, os efeitos a longoprazo 36. São necessários mais estudos randomizados, com amostras numerosas e longos follow-up para poder julgar sobre o valor desta terapia, tanto mais que não é inócua para o globo ocular, sendo particularmente de temer a maculopatia, a neuropatia óptica, a catarata e as lesões corneanas. LASERTERAPIA A laserterapia térmica é a única terapêutica com eficácia comprovada no tratamento da neovascularização coroideia 37,38,39,40,41,42,43. Os trabalhos do Grupo de Estudos de Fotocoagulação Macular demonstraram que a laserterapia térmica é benéfica no tratamento das neovascularizações clássicas extra-foveolares e justa-foveolares. Apesar disso, cerca de 50% dos olhos tratados experimentam acentuadaperda da acuidadevisual, por causa da persistência ou da recorrência da neovascularização. Relativamente à laserterapia dos neovasos subfoveolares, apesar dos melhores resultados obtidos a longo prazo, o tratamento com laser térmico dos neovasos subfoveolares continua controverso porque o resultado imediato é sempre uma perda visual. Nesta condições, e também porque a fotocoagulação térmica não tem aplicação útil nas neovascularizações ocultas ou mistas que, afinal, constituem a grande maioria, torna-se necessário procurar terapêuticas alternativas.

10 J. Castro-Correia, Vitor Rosas e Rui Martinho Como terapêuticas alternativas, além das que já foram mencionadas anteriormente, merece especial referência a terapêutica fotodinâmica. TERAPÊUTICA FOTODINÂMICA A estratégia básica da terapêutica fotodinâmica consiste na utilização de um pigmento fotosensível injectado na circulação sanguínea que, quando activado por um feixe de luz monocromática de comprimento de onda apropriado, promove alesão endotelial dos neovasos e a sua oclusão específica, sem produzir graves alterações dos tecidos vizinhos não vasculares 44,45,46,47. Depois de vários modelos experimentais, recorreu-se à verteporfina, uma porfirina modificada derivada da benzoporfirina, com um máximo de absorpção perto dos 689 nm e que é eliminada do organismo entre 1-3 dias após a sua administração. Depois de injectada na forma de uma preparação liposómica que aumenta a sua solubilidade, a verteporfina liga-se com lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e vai fixar-se electivamente no endotélio dos neovasos coroideus que possuem elevado número de receptores para as LDL. A aplicação do laser diodo monocromático nos neovasos durante 83 segundos com uma intensidade de 600 mw/cm2, liberta radicais livres que lesam as células endoteliais e promovem a subsequente agregação plaquetária que leva à trombose do vasos proliferados obtendo-se, assim, a oclusão dos neovasos coroideus. A oclusão selectiva dos neovasos com conservação da integridade dos tecidos não vasculares vizinhos possibilita a aplicação desta técnica em todos os tipos de neovascularização coroideia, seja qual for a sua localização e a patologia associada. De facto a terapêutica fotodinâmica começa a ser utilizada em patologias diferentes da DMI, como, por exemplo, na miopia, na histoplasmose, nas estrias angioides e em situações idiopáticas 48. Não sendo uma panaceia, porque a cura não se obtém em todos os casos e porque por vezes é necessário repetir as aplicações, a técnica fotodinâmica constitui, contudo, um excelente meio de tratamento das neovascularizações coroideias. A investigação de novos pigmentos fotosensíveis continua por isso em grande actividade. SUMMARY After analysis of the pathogeny of the choroidal neovascularization in different pathologies, the authors describe the prophylaxis and curative techniques that have been used and make critical considerations about each one, defining this correct application. Key-words: Choroidal neovascularization; Prophylatic of CNV; Curative treatment of CNV; Photodynamic therapy; Etiopathogenesis of CNV. BIBLIOGRAFIA 1. 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12 J. Castro-Correia, Vitor Rosas e Rui Martinho