FISIOLOGIA DO EIXO - HIPOFISÁRIO Letícia Lotufo Histórico: Sec. XI d.c. Galeno - primeiras evidências da associação íntima entre o hipotálamo e a hipófise 1920 Lewi & Greving Identificação do trato hipotalâmico-hipofisário 1930 Popa & Fileding ligação vascular entre hipotálamo e hipófise 1947 Green & Harris descobriram o significado fisiológico dessa ligação. : Centro de integração final de informações geradas em deferentes regiões do organismo Objetivos: 1. Homeostasia 2. Integração organismo com o meio ambiente 3. Controle da reprodução Estrutura: Núcleos hipotalâmicos (corpos celulares) Axônios Regiões terminas Eixo hipotálamo-hipofisário Interface entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Endócrino Controle da função de várias glândulas endócrinas e de vários processos fisiológicos Hipófise é formada por duas glândulas distintas: neuro-hipófise e adeno-hipófise. Embriologia da Hipófise Regiões da Hipófise: Cavidade oral primitiva Neuroectoderme Ectoderme Oral Bolsa de Rathke Adeno-hipófise ou hipófise anterior endócrinas Pars distalis Pars intermedia células Brotamento da Neurohipófise Bolsa de Rathke Teto da Faringe Infundibulum Pedúnculo Hipofiseal regredindo Pars distalis Eminência Mediana Pars tuberalis Pars intermedia Pars nervosa Osso esfenóide em desenvolvimento Pars tuberalis Neuro-hipófise ou hipófise posterior neurônios secretores Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology. 1
SNC Formação reticular Sistema Límbico Periferia Luz Temperatura Estresse Neuro-hipófise Trato Neuro- Hipofisário Sistema Porta - Hipofisário Hormônios liberadores Hormônios Inibidores Adeno-hipófise Quiasma Óptico Córtex da Suprarenal Eminência Mediana Tireóide Lobo Neural Ocitocina Lobo Intermediário Lobo anterior Ocitocina Hormônios Adeno-hipofisários Glicocorticóides Fígado Ovário Testículo Mama Mecanoceptores Osmolalidade Plasmática Glândula/ Tecidos alvos Tiroxina Triiodotironina IGF 1 Estrógeno Testosterona Progesterona Eminência Mediana -Hipófise Anterior Representa a interface entre o Sistema Nervoso e Adenohipófise Formada de 3 camadas: 1. Ependimal (E) 2. Fibrosa (Interna - ZI) 3. Paliçada (Externa ZE) Sistema Porta -Hipofisário: Sistema Porta -Hipofisário: Rede de vasos sanguíneos que fornecem a maior parte do sangue do lobo anterior da hipófise Vasos portais longos Vasos portais curtos 2
Sistema Porta -Hipofisário: Implicações: Artérias hipofisárias superiores Artérias hipofisárias inferiores Plexos capilares 1os. Rede de capilares Eminência mediana Plexo capilar Paralelo Porção inferior do tronco infundibular Convergem Vasos portais longos Lobo anterior da hipófise Vasos portais curtos 1. Os hormônios hipotalâmicos podem ser entregues à hipófise anterior diretamente e em altas concentrações 2. Os hormônios hipotalâmicos não aparecem na circulação sistêmica em altas concentrações 3. Vasos portais curtos - evidências de fluxo retrógado - Feedback Negativo Mecanismo geral de regulação da secreção hormonal no eixo hipotálamo-hipofisário XTH XRH XIH XIH XRH XTH XTH Glândula Periférica X X X X Características dos hormônios liberadores hipotalâmicos: Secreção Pulsátil Ação em receptores específicos da membrana plasmática Transdução de sinais envolve 2os. Mensageiros Estimulam liberação dos estoques por exocitose Estimulam transcrição na adeno-hipófise Causam hiperplasia e hipertrofia nas células alvo Modulação do efeito por alteração do no. de receptores Células da Adeno-hipófise: Eixo -Hipófise-Tireóide TRH VIP Somatostatina Neuropeptídeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina Funções: Estrógeno, Glicocorticóides Vasopressina Neurotensina Hipófise Citocinas Dopamina Somatostatina Modulação da atividade metabólica Síntese Protéica Desenvolvimento do SNC Tireóide 3
Extracelular Citoplasma Rato Camundongo Membrana Nuclear Homem Núcleo Sapo Funções do TSH: proteólise da tireoglobulina funcionamento da bomba de iodeto iodetação da tirosina tamanho e atividade secretora das células da tireóide hiperplasia da glândula Atua via Receptor de membrana, ligado à proteína Gs, AMPc Eixo -Hipófise-Suprarenal ACTH Endorfinas, GABA CRH Sono/vigília Estresse CRH ACTH Supra Renal Cortisol NOR, Ach, 5-HT Cortisol Cortisol Cortisol Hormônio liberador de Corticotropina (CRH): Produzido no Núcleo Paraventricular do hipotálamo Peptídeo de 41 aas Atua via receptores de membrana ligados à proteína Gs, AMPc síntese e liberação de ACTH sinergismo Outras funções Papel no despertar Diminui função reprodutiva Diminui crescimento e alimentação Adrenocorticotropina (ACTH): Proopiomelanocortina(POMC) Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gs, AMPc Síntese e secreção de cortisol e outros esteróides pelo córtex da Glândula Supra-renal Crescimento de zonas específicas do córtex da Suprarenal. 4
Eixo -Hipófisário e o crescimento: Sono/vigília Estresse Síntese do GHRH SS SS GHRH Glicose, AG SS GHRH GH GH GH Peptídeo sinalizador Peptídeo C-terminal Somatomedinas (IGFs) Fígado Outros tecidos Somatomedinas (IGFs) Hormônio de Liberação do hormônio de crescimento (GHRH): Síntese da Somatostatina: Produzido pelas células do Núcleo Arqueado no Peptídeo de 37 a 44 aas Atua via receptores de membrana acoplados à proteína G, AMPc, Ca +2, IP 3 e DAG Causa liberação do GH Hormônio inibidor da secreção do hormônio de crescimento (GHIH ou Somatostatina) Produzido no Núcleo Periventricular do Peptídeo de 14 aas. Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gi, AMPc Inibe ação do GHRH Causa hiperpolarização da célula Hipófise Anterior Hormônio do crescimento 5
Fatores que afetam a secreção do GH: Fatores estimuladores Baixa concentração de glicose Baixa concentração de ácidos graxos livres Arginina Jejum ou fome Hormônios da puberdade Exercício Estresse Estágios III e IV do sono Agonistas alfa-adrenérgicos Fatores inibidores Alta concentração de glicose Alta concentração de ácidos graxos livres Obesidade Senescência Somatostatina Hormônio do crescimento Agonista beta-adrenérgicos Gravidez GH: Mecanismos de ação GH Tecido adiposo Fígado Músculo Lipólise Lipólise Síntese Síntese de de RNA RNA Tomada Tomada de de aas aas Tomada Tomada de de glicose glicose Síntese Síntese de de Proteína Proteína Síntese Síntese de de Proteína Proteína Gliconeogênese Gliconeogênese Tomada Tomada de de glicose glicose Adiposidade IGFBP IGFBP IGF IGF IGF Coração, Ossos e Pulmão Síntese Síntese de de RNA RNA Síntese Síntese de de Proteína Proteína Síntese Síntese de de DNA DNA No. No. e tamanho tamanho das das células células Tamanho e função do órgão Condrócitos Tomada Tomada de de aas aas Síntese Síntese de de Proteína Proteína Síntese Síntese de de RNA RNA Síntese Síntese de de DNA DNA Colágeno Colágeno No. No. e tamanho tamanho das das células células Crescimento linear Ações metabólicas do GH Carboidratos Aumenta glicose plasmática Diminui sensibilidade periférica à insulina (Diabetogênico) Aumenta liberação de glicose pelo fígado Proteínas Aumenta tomada de aa pelos tecidos Aumenta síntese proteíca Diminui produção de uréia e aumenta retenção de nitrogênio Lipídios Lipolítico Cetogênico IGF ou Somatomedinas Estimulação do crescimento Ações metabólicas: IGF-1 & -2 Efeitos em ossos e cartilagens Estimulação do Condrócitos (formação de cartilagem) Mitogênicos Estimulação de Osteoblastos Estimulação da formação de colágeno Estimulação da formação da matrix óssea Mimetiza ação da insulina com mínima eficácia Homologia com a pro-insulina 6
Eixo -Hipófise e a Reprodução: Inibina Inibina Dopamina Endorfinas GnRH GnRH FSH FSH LH LH FSH Norepinefrina LH Testosterona/ Estradiol Testosterona/ Estradiol Hormônio de Liberação das Gonadotropinas Produzido no Núcleo Arqueado do Peptídeo de 10 aas Atua via receptor de membrana acoplado à proteína G, IP3, Ca +2 Liberação de LH e FSH Transcrição de LH e FSH via ativação de PKC Secreção Pulsátil flutuações ultradianas. Folistatina Inibina Ativina Gônadas Testosterona/Estradiol Ação das Gonadotropinas: Hormônio Luteinizante (LH) AMPc Secreção de testosterona e de outros produtos pelas células de Leydig dos testiculos e pelas células intersticiais do ovário Hormônio Folículo Estimulante (FSH) AMPc Estimula secreção de estradiol das células granulosas do ovários e das células de Sertoli dos testículos Espermatogênese Oogênese Eixo -Hipófise e a Lactação: TRH FLP FLP Dopamina Somatostatina TRH FLP Glândulas Mamárias Prolactina Prolactina Gônadas 7
Mecanismo de ação da prolactina: Hormônios da Neuro-hipófise: Síntese de Lactose LEITE Síntese de Lipídeos Enzimas Enzimas Enzimas RNAm Glândulas mamárias Ribossomos Receptor Tirosina-quinase Fosforilação Fatores de transcrição DNA Prolactina Sangue Arterial Adeno-hipófise Vasos Portais Longos TSH ACTH LH FSH GH Prolactina Vasos Portais Curtos Neurônios Produtores de e de Ocitocina Eminência Mediana Ocitocina Neuro-hipófise Infundibulum Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology. Hormônios produzidos e secretados por neurônios Hipotalâmicos Hormônio Anti-diurético ou Vasopressina Ocitocina Liberação por exocitose Controle por estímulos nervosos que se originam no hipotálamo Molécula Precursora Gene Hormônio Antidiurético Peptídeo de 9aas Produzido pelas células dos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo terminais nervosos da neurohipófise Peptídeo sinalizador neurofisina glicoproteína plasmático (pg/ml) Regulação da secreção de : Pressão sanguínea/volume Basal Osmolalidade Plasmática Osmorreceptores no osmolalidade dos líquidos corporais Barorreceptores Controle hemodinâmico volume e pressão no sistema cardiovascular Variação (%) Mecanismos de controle da secreção de : Mecanismo de ação Hormônio Antidiurético nos rins Osmorreceptores Núcleo Paraventriculares H 2 O Núcleo Supraóptico Quiasma Óptico Adenohipófise Neurohipófise Hipófise Aferências Barorreceptoras Cerebelo Centro Vasomotor (Medula Oblonga) Nervos Vago e Glossofaríngeo Células do Ducto Coletor V2 β γ α GTP AMP AC AMPc PKA inativa PKA ativa Canais de H 2 O Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology. 8
Ações da Ocitocina: Peptídeo de 9 aas Atua via receptores de membrana acoplados à proteína G, IP 3 e Ca +2 Causa contração do útero grávido Causa ejeção do leite por contração das células mioepiteliais dos alvéolos das glândulas mamárias Secreção estimulada por sucção da mama 9