CASO PROBLEMA - PRESSÃO ARTERIAL E VENOSA A experiência Stephen Halles, padre e professor de medicina da Universidade de Oxford, em 1711, dissecou a artéria do pescoço de uma égua que havia quebrado a pata, canulou-a com um tubo de cobre, conectou um tubo de vidro e verificou que a coluna de sangue atingia 3 metros acima do animal e não mais e apresentava pulsações como as conseguidas do animal. objetivo Conhecer as substâncias que interferem bioquimicamente com os valores clínicos da PA
O Óxido Nítrico Sua Importância geral na bioquímica/fisiologia no organismo e no controle da Pressão arterial Prof. Rodrigo
OBJETIVOS VAMOS NOS CONCENTRAR NA AÇÃO E NOS EFEITOS DO OXIDO NÍTRICO COMO COMPOSTO QUÍMICO VASOATIVO. VAMOS COMENTAR O ATUAÇÃO DO OXIDO NÍTRICO NO SISTEMA IMUNOLOGICO E NO SISTEMA NERVOSO.
Funções do Óxido Nítrico www.pitt.edu/ ~gilbertw/no1.html
Prêmio Nobel de Medicina A descoberta das funções do NO em 1980 surpreendeu a comunidade científica. O NO foi nomeado a "Molécula do Ano" em 1992 pela Science, foi fundada a Nitric Oxide Society e foi criada uma revista científica só para estudos relacionados com esta molécula. O Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina em 1998 foi atribuído a Ferid Murad, a Robert F. Furchgott e a Louis Ignarro pela descoberta das propriedades sinalizadoras do óxido nítrico. Estima-se que cerca de 3,000 artigos científicos são publicados por ano sobre o papel fisiológico do óxido nítrico.
Óxido Nítrico O óxido nítrico (NO), é um gás solúvel, altamente lipofílico sintetizado pelas células endoteliais, macrófagos e neurônios. É um importante sinalizador intracelular e extracelular, e atua induzindo a guanil ciclase, que produz guanosina monofosfato cíclico (GMPc), que possui, entre outros efeitos, o relaxamento do músculo liso o que provoca, como ações biológicas, a vaso e a broncodilatação.
Síntese de NO Substrato: L-arginina. Enzima: Óxido nítrico sintetase (NOS) Existem três formas de NOS: Duas denominadas constitutivas e dependentes do cálcio (cnos - endotelial e a neuronal); As quais sintetizam NO em condições normais, e a independente do cálcio (inos - Macrófagos). Produtos: NO + L-citrulina. Co-fatores: O2 e nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH).
RESUMO DA REAÇÃO L-ARGININA NO Outras espécies ativas do nitrogênio Óxido nítrico sintase (NOS) L-CITRULINA
Isoformas da Óxido Nítrico Sintase ISOFORMA NEURONAL ENDOTELIAL INDUZIDA Expressão Constitutiva Constitutiva Induzível Regulação da Atividade Enzimática Cálcio- Calmodulina Cálcio- Calmodulina Transcrição Síntese Baixa, Intermitente Baixa, Intermitente Alta, Contínua
VAMOS DISCUTIR OS 3 TIPOS DE NOS (NO SINTASE) UTILIZANDO SISTEMAS BIOLÓGICOS COMO EXEMPLO: -SISTEMA NERVOSO -SISTEMA IMUNOLÓGICO -SISTEMA CARDIOVASCULAR
Relevância Biológica do Oxido Nítrico No Sistema Nervoso Central: Funciona como um típico Mensageiro retrógrado.
Óxido Nítrico como Neurotransmissor O NO é produzido pela célula pós-sináptica, e pode se difundir até neurônios e células gliais vizinhas até uma distância de 100 m. Envolvimento com a formação e consolidação da memória. web.sfn.org/.../nitric. oxide.illus.large.jpg
Óxido Nítrico Sintase Neuronal (nnos, bnos, Tipo I) Associada, na forma fosforilada, à proteína de densidade pós-sináptica (PSD-95), na membrana celular; O complexo Ca-CaM, junto com a BH4, liga-se à enzima e estimula sua translocação para o citoplasma; A defosforilação mediada pela calcineurina ativa a enzima; Ocorre inativação da enzima pela fosforilação mediada pela PKA ou PKC.
Ex: SINALIZAÇÃO MEDIADA POR n-nos www.sigmaaldrich.com
Relevância Biológica do Oxido Nítrico NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL: O NO participa ativamente no controle neural da pressão arterial através da neuromodulação no NTS (núcleo do trato solitário), região bulbar que congrega aferências e eferências nervosas relacionadas ao controle vaso motor
Relevância Biológica do Oxido Nítrico No Sistema Imunológico: Atua na função dos MACRÓFAGOS: Produzem NO nocivo para bactérias, devido à sua capacidade de formar espécies reativas (radicais livres) que destroem estruturas das células bacterianas A produção exagerada de NO, leva a uma vasodilatação generalizada podendo ser uma das causas da hipotensão em quadros de infecção sistêmica.
Óxido Nítrico como Bactericida O ONOO - promove peroxidação dos lipídios de membrana de agentes invasores, o que altera a permeabilidade das membranas celulares e leva à morte celular. www.el-bulbo.com/ ilustracion/bacteria.jpg
Óxido Nítrico Sintase Induzível (inos, macnos, Tipo II) Ativa após exposição contínua a certas citocinas, como o interferon- (IFN- ); O sinal para o receptor IFN- promove a dimerização de proteínas JAK; Ocorre dimerização e autofosforilação de proteínas STAT, que se deslocam para o núcleo; A síntese de IRF-1 promove a expressão do gene responsável pela produção da inos.
Exemplo de como funciona a via se sinalização que ativa a NOSi
AGENTES PRÓ-INFLAMATÓRIOS RELACIONADOS A SINALIZAÇÃO MEDIADA POR i-nos www.sigmaaldrich.com
Continuação da via de sinalização da figura anterior www.sigmaaldrich.com
Relevância Biológica do Oxido Nítrico SISTEMA CARDIOVASCULAR Atua nos Vasos Sanguíneos: Vasodilatação, aumentando o fluxo sanguíneo e diminuindo a pressão arterial.
Óxido Nítrico Sintase Endotelial (enos, cnos, tipo III) Enzima constitutiva do endotélio e outros tipos celulares; Associada à uma molécula de caveolina na membrana celular, ligada a receptores para sinalizadores; A localização celular é garantida pela união aos ácidos palmítico e mirístico; A fosforilação pela PKA desloca a enzima para o citosol e a inativa.
Substâncias que Estimulam a Produção e Secreção de NO nas células endoteliais BRADICININA ACETILCOLINA SEROTONINA HISTAMINA
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Como funciona a via se sinalização que ativa a enos?
ÓXIDO NÍTRICON acetilcolina Receptor colinérgico muscarínico FOSFODIESTERASE PLC IP 3 Ca 2+ NOS CaMK Ca 2+ Cél endotelial NO L-Arg + O 2 NO NO NO também pode realizar S-nitrosilações de proteínas/ Nitro-Tirosinações sgc cgmp GTP ativa Cel. Alvo de NO Musculo liso vascular NOS = NO sintase PDE CONTRAÇÃO sgc = Guanilato ciclase solúvel PDE = Fosfodiesterase PKG GMP inibe
Ação do Óxido Nítrico no Músculo Liso A PKG promove a defosforilação de filamentos de miosina, impedindo o mecanismo de contração muscular. VASODILATAÇÃO E CONTROLE DA PRESSÃO ARTERIAL www.zoology.ubc.ca/.../ skeletal_muscle.html
LEMBRE-SE QUE A ATUAÇÃO DE AGENTE VASODILATADORES É CONTRABALENCEADA COM A AÇÃO DE AGENTES VASOCONSTRITORES
Mecanismo de ação vasodilatador do NO e a contraposição dos agentes vasoconstritores P 2 X CaMK MLCK
Óxido Nítrico e Ereção Peniana NO GC PDE-5 GTP cgmp GMP cálcio Intracelular SILDENAFIL relaxamento da musculatura lisa do corpo cavernoso EREÇÃO PENIANA
Sinopse: Jamie (Jake Gyllenhaal) é um vendedor que trabalha no cruel universo farmacêutico e usa seu charme tanto no trabalho quanto com as mulheres para se dar bem. Enquanto tenta bater o recorde de maior número de vendas, ele cruza seu caminho com Maggie (Anne Hathaway), uma mulher de espírito livre que não quer se prender a ninguém, e ele tem uma surpresa. A evolução no relacionamento deles faz com se encontram sob influência de uma droga: o amor.
Óxido Nítrico e Cininas no controle da Pressão arterial Prof. Rodrigo
Estrutura molecular da bradicinina
Síntese e degradação da bradicinina Síntese: Calicreína: Substâncias que transformam o cininogênio em cininas. Encontram-se nos tecidos, especialmente no pâncreas e no plasma sanguíneo sob a forma de um precursor inativo, o calicreinogênio. A ativação deste se faz através da plasmina e de fatores da coagulação. Calicreína catalisa a produção de bradicinina através do cininogênio de alto peso molecular presente no plasma sanguíneo. Degradação: Enzima conversora de angiotensina
Ações Fisiológicas da Bradicinina: Causa relaxamento do músculo liso vascular de curta duração. Broncoconstrição. Aumenta a sensação dolorosa nas terminações nociceptivas.
Mecanismo de ação Ativa receptores B2 nos vasos sanguíneos, levando a liberação de NO.
Bradicinina: uma descoberta brasileira! História: A descoberta da bradicinina se dá no Departamento de Bioquímica e Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP em 1948. Pesquisadores envolvidos: Maurício Rocha e Silva, Wilson Teixeira Beraldo, professor da faculdade de medicina da USP, e Gastão Rosenfeld, instituto Butantã. A descoberta: As enzimas do veneno da jararaca agem sobre as proteínas do sangue de modo a liberar uma substância chamada bradicinina (bradys = lento, kinesis = movimento).
Receptores para bradicinina: Acoplados a proteína G Receptores: B1 e B2. B1: Expresso após danos teciduais ou após produção de IL-1 - dor crônica. B2: Expresso normalmente em algumas células, como as do músculo liso, sendo responsável pelo efeito vasodilatador. A sua ação a nível dos vasos é devida em parte à produção de prostaglandinas e (NO) que desencadeia.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA.
cgmp Segundo mensageiro no coração e em vasos sangüíneos; Alteração no transporte de íons e retenção de água nos rins e intestino; Sinalização de relaxamento no músculo cardíaco; Mensageiro da excitação da visão; Ação sobre formação e consolidação da memória.
Síntese de cgmp www.cchem.berkeley.edu/.../ research/sgc/sgc.html
Bibliografia Lehninger: Princípios de Bioquímica Stryer: Bioquímica Guyton: Fisiologia Humana Rang e Dale: Farmacologia Berne e Levy: Fisiologia Artigo científico: Ação do NO no sistema nervoso central e no controle da pressão arterial Disponíveis no Portal Acadêmico e/ou com os representantes da turma
BIBLIOGRAFIA SUGERIDAS FISIOLOGIA APLICADA A NUTRIÇÃO Carlos Alberto Douglas FISIOLOGIA HUMANA Stuart Ira Fox FISIOLOGIA HUMANA Guyton e Hall FISIOLOGIA HUMANA Berne e Levy Metabolismo do cálcio e do fosfato Artigo científico: Ação e efeitos da vit. D Ação e efeito do Paratormônio, da Calcitonina e da vitamina D. Estudo da Remodelagem óssea. Disponíveis no Portal Acadêmico e/ou com os representantes da turma
TRATAMENTO DA ANGINA: NITRATOS ORGÂNICOS Michel, 2006