Plaguicidas por Equivalência

Avaliação Toxicológica de Plaguicidas por Equivalência

SUMÁRIO 1. Introdução 2. Fases do registro por equivalência 3. Critérios rios para determinação da equivalência 4. Situação atual dos pleitos de equivalência 5. Considerações e Perspectivas

1. Introdução

Definição É a determinação da similaridade das composições químicas apresentadas pelas diferentes fontes de produtos técnicos. t Se a nova fonte apresenta um perigo semelhante, ou menor, em comparação com a fonte de referência, a nova fonte pode ser considerada equivalente à fonte de referência. Fonte:Sanco/10597/2003 rev. 7 final2 14 December 2005

Legislação Lei nº n 7.802/89 (agrotóxicos) Decretos nº 4.074/02 e nº n 5.981/06 Lei nº n 10.603/02 (propriedade( de dados) INC nº n 02/08 (impurezas( relevantes)

Orientações Gerais Orientações técnicas do Comitê Técnico T de Assessoramento de Agrotóxicos sobre relatório rio de cinco bateladas (CTA) critérios rios para elaboração da declaração da composição em 21/03/07) quali-quantitativa quantitativa e (publicada

Decreto nº n 4.074/02 Termos Utilizados Produto técnico t (PT) Produto técnico t equivalente (PTE) Produto formulado (PF) Produto formulado com base em produto técnico t equivalente (PFE) * O termo genérico não existe na legislação brasileira de agrotóxicos.

Produto Técnico T de Referência Produto técnico que apresenta todos os dados, estudos e informações necessários à avaliação do registro. Os produtos técnicos registrados com base em equivalência não poderão ser indicados como produtos técnicos de referência.

Produto Técnico T de Referência Os produtos com registro cancelado poderão ser indicados como produtos técnicos de referência, desde que atendam aos requisitos previstos na legislação (...).

Objetivo da Avaliação Toxicológica por Equivalência Garantir que o registro por equivalência, uma forma simplificada de registro, não implique na entrada de produtos no mercado que representem um aumento dos perigos à saúde e ao meio ambiente.

2. Registro por Equivalência

Registro por Equivalência Atualmente composto por três fases: Fase I Análise do perfil químico Fase II Análise do perfil toxicológico agudo e mutagênese Fase III Análise do perfil toxicológico com doses repetidas e ecotoxicológico

Requisitos Fase I 1. Processo de produção 2. Discussão da formação teórica das impurezas 3. Estudos das propriedades físicof sico-químicas 4. Identificação do perfil de impurezas

Requisitos Fase I 1. Declaração sobre a composição qualitativa e quantitativa com base no laudo laboratorial da análise de cinco bateladas

Processo de Produção Fluxograma das reações químicas Identidade dos reagentes, solventes e catalisadores Condições reacionais Etapas de purificação

Discussão da Formação das Impurezas Decreto nº 4074/02: discussão sobre a formação teórica de todas as possíveis impurezas geradas no processo de produção ão ; Impurezas: matérias primas, reações secundárias e produtos de degradação;

Estudos físicof sico-químicos São usados para confirmar ou prover informações que suportem a identidade do produto. Pressão de vapor Solubilidade em água Ponto ou Faixa de fusão e/ou ebulição Coeficiente de partição n-octanol/água

Impurezas Relevantes Subprodutos do processo de produção ou armazenagem de um agrotóxico que, comparado com o ingrediente ativo: são toxicologicamente significantes para a saúde ou para o meio ambiente; são fitotóxicos para as plantas tratadas; causam manchas em culturas alimentares; afetam a estabilidade do agrotóxico; ou

Impurezas Relevantes causam algum outro efeito adverso. Fonte: : FAO A água pode ser uma impureza relevante se puder afetar negativamente a estabilidade do agrotóxico ou a produção de uma formulação satisfatória. A água pode causar hidrólise, oxidação ou outra transformação do i.a.

Impurezas Relevantes Uma mesma impureza pode ser relevante num determinado agrotóxico, mas não em outro, quando esta for menos tóxica t do que o i.a. ou não potencializar sua toxicidade. Exemplo: MeOOSPS e MeOOOPS (triésteres)) ocorrem no Malathion, Pirimiphos-methyl methyl e Dimethoate

Impurezas Relevantes Dimethoate malathion Pirimiphos-methyl MeOOSPS MeOOOPS

Impurezas Relevantes Malation Pirimifósmetil Dimetoato DL 50 oral (mg/kg, RATOS) 1650-5000 1400 310 Especif. (máx.) g/kg Especif. (máx.) g/kg Especif. (máx.) g/kg MeOOSPS 628 15 5 Não relevante MeOOOPS 562 5 5 Não relevante

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Conforme INC nº n 02/08, considera-se se impureza toxicologicamente relevante: qualquer impureza identificada em bancos de dados toxicológicos que exibam efeitos teratogênicos, carcinogênicos, mutagênicos ou de alterações hormonais e danos ao aparelho reprodutor;

Impurezas Toxicologicamente Relevantes qualquer impureza que atue como um ingrediente ativo; qualquer impureza estruturalmente similar às s substâncias ou grupos químicos listados a seguir:

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Nitrosaminas N-nitrosaminas Fonte: Australian Pesticides and Veterinarian Medicines Autority (APVMA).

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Dibenzodioxinas halogenadas Dibenzo-p-dioxin TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin)

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Dibenzofuranos halogenados Dibenzofuran TCDF (2,3,7,8-tetrachlorodibenzofuran)

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Análogos oxigenados de organofosfatos

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Hidrazina e hidrazina substituída Hidrazina

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Fenóis e fenóis substituídos Fenol

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Anilinas e anilinas substituídas Anilina

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Tetraetil ditiopirofosfato (sulfotep)

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Tetraetil monotiopirofosfato (O,S-TEPP)

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Metil isocianato

Impurezas Toxicologicamente Relevantes 2,3-Diaminofenazina (DAP) e 2-amino2 amino-3- hidroxifenazina (AHP) 2,3-Diaminofenazina (DAP) 2-amino-3-hidroxifenazina (AHP)

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Diclorodifeniltricloroetano (DDT) e impurezas relacionadas ao DDT. DDT

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Etileno tiouréia ia (ETU) e propileno tiouréia ia ETU

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Hexaclorobenzeno (HCB)

Impurezas Toxicologicamente Relevantes Tetracloroazobenzeno (TCAB) e tetracloroazoxibenzeno (TCOAB) TCAB TCOAB

Laudo das Análises de Cinco Bateladas Exigidos nos itens 12.1 e 16.1 do Anexo II do Dec. n n 4074/2002. Estudo analítico realizado com cinco lotes representativos. Deverá ser apresentado um estudo para cada unidade fabril. A fração não identificada deverá ser igual ou inferior a 20g/kg.

Laudo das Análises de Cinco Bateladas Servem de subsídio para estudos toxicológicos e ecotoxicológicos. Recomenda-se que sejam atendidas as orientações do CTA http://www.agricultura.gov.br/

Orientações Técnicas T do CTA Garantia de Qualidade: Certificado de Boas Práticas de Laboratórios rios BPL; Documentos comprobatórios rios de produção de cada batelada com a identificação da unidade de fabricação;

Orientações Técnicas T do CTA Perfil químico do produto: Varredura analítica (screening( screening) ) do produto técnico contendo identificação e proporção de área de todos os picos; Nome químico, número n CAS e fórmula f estrutural de cada impureza identificada Certificação dos padrões analíticos do ingrediente ativo e de cada impureza;

Orientações Técnicas T do CTA Perfil químico do produto: Identificação e quantificação do I.A. e de todas as impurezas maiores que 0,1% (m/m) e das impurezas toxicologicamente relevantes em quaisquer níveis; n * A identificação do ingrediente ativo deve ser feita por pelo menos dois métodos m analíticos diferentes;

Orientações Técnicas T do CTA Método analítico: Descrição detalhada dos métodos m analíticos empregados, que deve acompanhar: Relatórios de validação contendo dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos;

Orientações Técnicas T do CTA Resultados: Média e desvio padrão; Cromatogramas e espectros característicos e representativos; Áreas e tempos de retenção dos picos cromatográficos; Memórias de cálculo; c Discussão detalhada dos resultados.

Declaração da composição qualitativa e quantitativa A declaração deve indicar: Limite mínimo m do teor do i.a. Limite máximo m do teor de cada impureza com concentração igual ou superior a 0,1%; Limite máximo m de impureza presente em concentração inferior a 0,1%, quando tiver relevância toxicológica e/ou ecotoxicológica gica.

Declaração da composição qualitativa e quantitativa Limite mínimo m de I.A (g/kg): Lote1 Lote2 Lote3 Lote4 Lote5 Média Decl. 995 987 989 993 990 990,8 965,0 Limites máximos m das impurezas (g/kg): Lote1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5 Média DP Decl. 1,65 1,48 1,38 1,56 1,45 1,50 0,10 1,80

Declaração da composição qualitativa e quantitativa Observações importantes: * Caso os limites apresentados estejam fora da faixa estabelecida por estes cálculos, c deve-se explicar a análise estatística stica utilizada ou justificar com dados do controle de qualidade. * Os limites máximos m das impurezas com relevância toxicológica e ecotoxicológica deverão obedecer à norma específica ou, na ausência de previsão desta, considerar as especificações da FAO conhecimento científico internacional. e o

Requisitos Fase II ANÁLISE DO PERFIL TOXICOLÓGICO AGUDO E MUTAGÊNESE Os estudos deverão ser realizados em laboratórios rios certificados em BPL - Boas Práticas de Laboratórios. rios. Deverão também m seguir protocolos reconhecidos internacionalmente.

Fase II Estudos Toxicidade oral aguda Toxicidade inalatória aguda Toxicidade cutânea aguda Irritação cutânea primária ria Irritação ocular Sensibilização dérmicad Mutagenicidade gênica e cromossômica Estudos de estrutura-atividade atividade

Requisitos Fase III Testes toxicológicos com doses repetidas Subcrônicos Carcinogenicidade e toxicidade crônica Toxicidade Reprodutiva Teratogenicidade Neurotoxicidade

Requisitos Fase III Testes ecotoxicológicos Estudos referentes à toxicidade aos organismos aquáticos: algas, microcrustáceos ceos e peixes; Estudos de transporte do produto no solo, adsorção, dessorção ão,, solubilidade e mobilidade; Biodegradabilidade; Toxicidade a microrganismos de solo envolvidos nos processos de ciclagem de carbono e nitrogênio; Toxicidade a minhoca; Toxicidade a aves e abelhas.

Dossiê de produto técnico t de referência e equivalente ANVISA IBAMA MAPA 5 Bateladas Físico-químicos FASE I 5 Bateladas Físico-químicos 5 Bateladas Físico-químicos Estudos agudos e de mutagênese FASE II Estudos agudos e de mutagênese Produto Equivalente Estudos em doses repetidas FASE III Estudos em doses repetidas Estudos ecotoxicológicos Produto Referência

3. CRITÉRIOS RIOS PARA DETERMINAÇÃO DA EQUIVALÊNCIA

Fase I Considera-se: se: Processo de síntese, s discussão da formação de impurezas e impurezas relevantes. * Seriam esperadas impurezas idênticas nos dois processos de produção? Estudos físicof sico-químicos * Existem diferenças significantes entre as propriedades físicof sico-químicas dos produtos (candidato e referência)? Estudos de Composição Quali-quanti e Declaração única do registrante

Fase I Será considerado equivalente: Se o nível n máximo m de cada impureza não- relevante não for incrementado acima de 50% com relação ao nível n máximo m do perfil do produto técnico t de referência, ou Quando o nível n máximo m absoluto não for incrementado acima de 3g/kg;

Fase I Será considerado equivalente: Quando não houver novas impurezas relevantes; Quando não se incremente o nível n máximo m de impurezas relevante;

Fase I Quando os valores de concentração de impurezas relevantes ultrapassarem os limites estabelecidos em normas complementares ou os limites estabelecidos pela FAO o pleito será considerado impeditivo de obtenção de registro.

Fase II Considera-se: se: Estudos de estrutura-atividade; atividade; * Existem alertas de toxicidade para as novas impurezas ou incrementos maiores que o estipulado? Quais? Estudos agudos; * Os resultados dos estudos agudos, quando comparados aos do produto de referência superam o fator 2?

Fase II Considera-se: se: Mutagenicidade; * Existe diferença a entre os resultados (positivo ou negativo) quando comparados aos do produto de referência?

Fase II Será considerado equivalente: O perfil toxicológico será considerado equivalente ao perfil do produto técnico t de referência, quando os dados toxicológicos não diferirem de um fator maior que 2 e/ou não existirem mudanças na avaliação dos estudos de mutagenicidade que produzam resultados positivos e negativos

Fase III A análise passará para Fase III quando: a equivalência não puder ser determinada com os dados requeridos na Fase II.

Fase III Considera-se: se: NOELs e NOAELs Níveis de doses usadas Órgãos alvo Equivalência dos perfis ecotoxicológicos; * Os resultados dos estudos ecotoxicológicos, utilizando as mesmas espécies, quando comparados aos do produto de referência superam o fator 5?

Fase III Quando um produto técnico t não for considerado equivalente, o requerente poderá dar continuidade ao processo de registro, cumprindo com a totalidade dos requisitos previstos para o registro de produtos técnicos.

Comparação Qualitativa e Quantitativa produto técnico t referência X produto técnico t equivalente Composição Referência (g/kg) Candidato a Equivalente (g/kg) Considerações da Análise Comparativa Ingrediente Ativo 880 900 OK Impureza A - 0,5 Impureza nova, mas abaixo de 1g/kg Não relevante Não é necessário declarar Impureza B - 1,5 Impureza nova, acima de 1g/kg justificar a não relevância toxicológica (estudos agudos, mutagenese e QSAR) Impureza C 20 40 Impureza incrementada acima de 3 g/kg ou 50% justificar a não relevância toxicológica (idem anterior) Impureza R 0,1 0,3 Impureza relevante (nível máximo permitido: 0,2g/kg) pleito impeditivo de registro Água 80 50 OK Fechamento Analítico 980,1 982,3 OK, balanço de massa >980g/kg.

4. Situação atual dos pleitos de equivalência

Situação atual dos pleitos de equivalência Produtos Técnicos Equivalentes 2003 2004 2005 2006 2007 até 31/10/08 TOTAL PTE Entrada 2 11 35 43 71 61 223 Em análise 0 0 0 0 0 49 49 Aguardando análise 55 55 Concluído 3 18 44 54 119

Situação atual dos pleitos de equivalência Produtos Formulados PT equivalente 2003 2004 2005 2006 2007 até 31/10/08 TOTAL PFE Entrada 1 5 23 40 68 51 188 Em análise 25 25 Aguardando análise 63 63 Concluído 15 31 54 100

5. Considerações e Perspectivas

Considerações sobre Registro por Equivalência ASPECTOS POSITIVOS Reconhecimento de que a geração repetitiva de informações dos riscos potenciais/reais para cada fabricante pode ser desnecessária e eticamente indesejável Não comparar com dados bibliográficos que não tem perfil qualitativo e quantitativo definido Garantia da qualidade dos processos e produtos colocados no mercado

Perspectivas Formação de um banco de dados que agilizará a resposta sobre o produto de referência Fiscalização para confirmar a composição dos produtos em conformidade com o declarado Aquisição e desenvolvimento de uma base de dados toxicológica relacionada a estrutura atividade

MUITO OBRIGADO! Tel: (0xx61) 3448-6201 3448-6202 3448-6203 E-mail: toxicologia@anvisa.gov.br Fax: (0xx61) 3448-6287