Artrite psoriásica. Atualização e novos conceitos.

65 Artrite psoriásica. Atualização e novos conceitos. Claudia Goldenstein-Schainberg 1, E Roberto Ranza 2. 1. M.D., PhD; Professora Colaboradora, Disciplina de Reumatologia, Universidade de São Paulo. 2. M.D; Professor da Residência em Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Uberlândia. Disciplina de Reumatologia, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP e Serviço de Reumatologia, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, MG, Brasil. Short Running Title: Correspondence and reprints request to: Cláudia Goldenstein-Schainberg, MD, PhD Avenida Dr. Arnaldo 455, sala 3142 Cerqueira César, São Paulo - SP 01246-903 Brazil Phone: 5511 30617492 FAX: 5511 30617490 cgs@usp.br KEY WORDS Arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, review. ABSTRACT Psoriatic arthritis (PsA) is a polymorphic articular disease characterized by a variety of clinical course and presentations. Diagnosis requires a high level of clinical suspicion, especially when cutaneous manifestations are subtle and poorly defined. The prognosis is unfavorable, and half of patients present erosive disease, 20% with severe anatomical and functional changes. Based on a comprehensive review of the literature (Pubmed and Lilacs) and experience of our services, in this editorial we will discuss the new concepts of pathophisiology, inmunogenetics, clinical guidance and treatment of PsA. Particular emphasis will be given to those elements which reduce the quality and life expectancy of patients and to the new guidelines that conduct to a very early, agressive and effective treatment. The introduction of biologic drugs such as anti- TNF blockers has changed substancially the rheumatologist s ability to control the inflamatory process in PsA, specially with enthesitic and axial involvement. In recent years, the GRAPPA (Group for Research and Assesment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) has promoted joint studies and discussions of rheumatology and dermatology specialist providing scientific evidence for the profound changes in assesment and treatment of PsA. ABSTRACT A artrite psoriásica (APS) é uma doença articular polimórfica de apresentação e curso clínico variáveis. Seu diagnóstico requer alto grau de suspeita clínica, especialmente quando as manifestações cutâneas são sutis e mal definidas. O prognóstico é ainda desfavorável, sendo

66 que metade dos pacientes apresenta doença erosiva, 20% com grave evolução anatômica e funcional. Com base em uma ampla revisão da literatura (Pubmed e Lilacs) e experiência dos nossos serviços, no presente editorial discutiremos os novos conceitos de fisiopatologia, imunogenética, enquadramento clínico e tratamento da APS. Particular ênfase será dada aos elementos que reduzem a qualidade e a expectativa de vida dos pacientes e as novas diretrizes que norteiam um tratamento mais precoce, agressivo e efetivo. A introdução dos medicamentos biológicos anti-tnf mudou de forma substancial a capacidade do reumatologista em controlar o processo inflamatório na APS, especialmente nas formas entesíticas e com envolvimento axial. Nos últimos anos, o GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) tem promovido discussões e estudos conjuntos de especialista em reumatologia e dermatologia fornecendo evidências científicas para as profundas mudanças na avaliação e no tratamento da PSA. INTRODUÇÃO A artrite psoriásica (APs) é uma doença articular inflamatória que se associa à psoríase cutânea, relatada pela primeira vez por volta de 1850. Estima-se que a psoríase cutânea isolada ocorra em 2 a 3% da população normal e sua ocorrência com artrite pode acontecer em 5 a 42% dos pacientes, a depender da região geográfica avaliada e da gravidade do quadro cutâneo. Ademais, cerca de 80% dos pacientes com envolvimento ungueal terão doença articular associada. Em geral a manifestação cutânea aparece em torno dos 15 aos 35 anos de idade, enquanto que o quadro articular usualmente aparece duas décadas após. De fato, a artrite pode manifestar-se em qualquer idade, com pico entre os 40 e 50 anos e freqüência similar entre homens e mulheres, embora a forma espondilítica afete 3 a 5 vezes mais pacientes do sexo masculino. Habitualmente, em cerca de 75% dos casos o quadro cutâneo precede a artrite, em 15% é posterior e em 10% a doença cutânea e a articular são concomitantes. O envolvimento cutâneo pode ser bastante variado sob a forma de psoríase vulgar, gutata, invertida, palmo-plantar, eritrodérmica ou limitada a unhas ou couro cabeludo 1-6. ETIOPATOGENIA A etiopatogenia da APs 1-6 permanece desconhecida e pouco definida embora pareça sofrer influências de fatores ambientais, infecciosos e imunogenéticos já que envolvimento familiar e a presença de determinados antígenos HLA favorecem a manifestação da doença articular 7-9. O HLA B27 pode estar presente em até 20-60% dos pacientes, com aumento de sua incidência nas formas axiais ou espondilíticas, enquanto que o DR4 associa-se à forma erosiva e os DR7 e B38 com o envolvimento periférico. Recentemente associou-se o traço genético PSORS1-9 à APs. O conceito de que a psoríase tem uma base genética multifatorial se intensificou com a descoberta de mais de 20 loci candidatos associados à susceptibilidade para e à expressão da doença, por meio de análise de linkage e mais recentemente por meio de genome-wide association scans (GWAS) 10. Polimorfismos nos genes codificados na região HLA do cromossomo 6p estão associados à APs. Antígenos de classe I (HLA-B13, HLA-B57, HLA-B39, HLACw6, HLA-Cw7) têm mostrado associação positiva em estudos populacionais de psoríase e APs, com associação mais forte com HLA-Cw629. Ademais, alguns antígenos podem identificar um determinado padrão de APs, como HLA-B27 e envolvimento axial, B38 e B39 com poliartrite periférica. Antígenos HLA foram identificados como fator prognóstico em pacientes com APs.

67 HLA-B39 isolado, HLA-B27 na presença de HLA-DR7 ou HLA-DQw3 na ausência de HLADR7 conferem risco aumentado para progressão da doença, enquanto que o HLA-B22 parece ser protetor para progressão da APs. Proliferação de sinoviócitos, células inflamatórias como linfócitos T e B além de angiogênese aumentada são observadas. Acredita-se que algum estímulo infeccioso ou ambiental (estresse) atue como gatilho de forma a interferir na imunidade inata com conseqüente ativação de queratinócitos e sinoviócitos que provocam o recrutamento de células T para o tecido lesado levando à ocorrência da APs 11. A participação da imunidade celular na expressão da doença tornou-se evidente a partir da observação de que pacientes psoriásicos portadores de infecção pelo HIV evoluíam com quadros cutâneos incontroláveis, poliartrite assimétrica e importantes distrofias ungueais, provavelmente desencadeadas a partir da deficiência da célula T auxiliadora (CD-4). Há infiltrado de linfócitos T e outras células inflamatórias além de expressão aumentada de citocinas como TNF, IL-1, IL-6 e IL-18 no tecido sinovial, no soro e na placa psoriásica dos doentes Tais evidências associadas aos achados prévios de que pacientes com artrite psoriásica apresentam valores elevados de anticorpos circulantes dirigidos contra staphilococcus e streptococcus, reforçam a noção de que esse tipo de artrite poderia ser reativa à flora microbiana presente na placa psoriásica em indivíduos geneticamente susceptíveis. Ainda, o aumento de TNF na sinóvia, no soro e na placa de pacientes com APs confirma a relevância do papel desta citocina próinflamatória na patogênese da doença; neste sentido, já está bem estabelecido o grande benefício terapêutico obtido ao se usar agentes bloqueadores de TNF no controle das manifestações clínicas da doença. ASPECTOS CLÍNICOS Conforme os critérios atuais de classificação para APs definidos pelo CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) em 2006 12, para ter diagnóstico definido de APs, o paciente deve apresentar doença inflamatória articular (periférica, axial ou entesítica) e atingir no mínimo 3 pontos conforme a evidência de psoríase (atual vale 2 pontos, prévia ou história familiar valem 1 ponto cada), distrofia ungueal psoriásica, fator reumatóide negativo, dactilite ou evidência radiológica característica. Estes critérios conferem melhor sensibilidade do que todos os anteriores (91.4%) permitindo a classificação de formas mais precoces e de expressão limitada como as entesíticas e dactilíticas, mantendo ótima especificidade (98.7%). É importante ressaltar que distintas formas clínicas assim como padrões e graduações de artrite podem ocorrer em pacientes com lesões mínimas de pele ou com psoríase exfoliativa generalizada 13-16. Tradicionalmente e de acordo com a descrição inicial de Moll e Wright em 1973 17, as manifestações articulares da APs foram classificadas em 5 subgrupos ou formas clínicas distintas: monoarticular ou oligoarticular assimétrica com dactilite em cerca de 70% dos pacientes, poliarticular simétrica similar a artrite reumatóide em 25%, a forma clássica afetando preferencialmente as interfalangeanas distais em 5-10% dos pacientes, a mutilante em 5% e a espondilítica em 5-40% dos casos. Entretanto, estudos mais recentes revelam uma grande variação nestas incidências, entre 1-17% para a forma clássica, 2-16% para a mutilante, 2-27% para a espondilítica, 16-70% para a oligoartrite assimétrica e 15-78% para a forma poliarticular. Nos nossos serviços, cerca de 6% dos pacientes apresentam a forma clássica da APs, 8% a mutilante, 26% a axial, 26% oligoartrite e 34% dos pacientes tem doença poliarticular. No entanto, este acometimento articular é muito variável e a sobreposição de manifestações entre os vários subgrupos é freqüente. Desta forma, a tendência atual é de classificar a doença em 3 apresentações clínicas principais: poliarticular, oligoarticular e axial representando na nossa casuística 41%, 31% e 28% dos nossos pacientes respectivamente.

68 A APs clássica caracteriza-se por envolvimento das interfalangeanas distais e geralmente acompanha-se de manifestações ungueais com estrias transversas, "pitting nails" e hiperqueratose subungueal. A artrite mutilante é a forma mais grave da doença, destrutiva e com envolvimento preferencial dos dedos dos pés e das mãos, das articulações metacarpofalangeanas e metatarsofalangeanas; associa-se a osteolise das falanges envolvidas com deformidades graves, que levam à telescopagem dos dedos em "óculos de ópera". A forma espondilítica associa-se ao antígeno HLA-B27 com envolvimento ileosacral em 20 a 40% dos casos. Há comprometimento preferencial do esqueleto axial, com tendência a envolvimento assimétrico das sacroilíacas e presença de sindesmófitos não marginais e também assimétricos. A doença oligoarticular assimétrica compromete principalmente as articulações interfalangeanas proximais, distais e metacarpofalangeanas, mas dedos dos pés, tornozelos, joelhos e coxofemorais podem ser afetados. Freqüentemente a associação de artrite e tenossinovite digital leva ao dedo em salsicha característico (dactilite). Na poliartrite simétrica (tipo reumatóide) o quadro articular é semelhante ao da artrite reumatóide envolvendo pequenas e grandes articulações, porém o fator reumatóide sérico é negativo; onicodistrofia ocorre em cerca de 80% dos casos. O aspecto radiológico, caracterizado pela concomitante presença de aspectos erosivos e proliferativos, anquilose óssea, deformidade "lápis na xícara" e porose peri-articular mínima são úteis na distinção com a artrite reumatóide. Manifestações extra-articulares também podem ser observadas 18, como conjuntivite em 20% dos pacientes, uveíte em cerca de 5-10% e principalmente na doença axial, aftas orais, envolvimento gastrointestinal 19 além de, ocasionalmente, fibrose pulmonar e insuficiência aórtica. A presença de história familiar, quadro cutâneo extenso, envolvimento poliarticular, início da doença antes dos 20 anos de idade, sexo feminino, aumento de proteínas de fase aguda no início e marcadores genéticos (HLA-B27 na presença de HLA-DR7, HLA-B39 e DQw3 na ausência de DR7) podem ser indicadores de pior prognóstico e, portanto devem ser observados.20,21 O paciente clássico com APs pode ser do sexo masculino ou feminino que por volta dos 45 anos de idade e após algum tipo de estresse emocional desenvolve lesões eritematodescamativas na pele; alguns meses ou anos depois, apresenta manifestações inflamatórias nas articulações e partes moles adjacentes com rigidez, dor e edema particularmente nas pontas dos dedos das mãos e dos pés. Seu exame físico revela lesões cutâneas eritematosas e descamativas associadas à artropatia inflamatória. As lesões cutâneas podem ser variadas, localizadas, difusas, gutatas ou pustulosas embora não haja um tipo de envolvimento cutâneo específico associado a determinado padrão de comprometimento articular, de modo que desde lesões mínimas de pele até psoríase grave generalizada podem ocorrer em pacientes com qualquer padrão e graduação de artrite. O único envolvimento que constitui um padrão característico é a onicopatia associada à artrite da interfalangeana distal do mesmo dedo 22 que ocorreria por causa da flogose de ênteses intimamente relacionadas a unha, articulação e tendão do extensor 23,24 Os exames complementares na APs são inespecíficos 25,26. Aumento das proteínas de fase aguda como VHS, PCR e alfa1 glicoproteína, hipergamaglobulinemia policlonal, anemia, hipoalbuminemia, complemento sérico normal ou elevado, presença de imunecomplexos circulantes e hiperuricemia leve podem ser observados. Por definição o fator reumatóide IgM é ausente, mas anticorpos antinucleares podem estar presentes em até 10% dos casos. A análise do líquido sinovial também é inespecífica. A investigação radiológica pode mostrar doença erosiva grave nas interfalangeanas distais, osteolise com destruição articular, erosões,

69 proliferação e neoformação óssea. Sacroiliíte pode ser unilateral nas fases iniciais, mas geralmente evolui para fusão bilateral. Sindesmófitos isolados e assimétricos e sinais de periostite secundária a entesopatia distal são característicos nas formas com envolvimento axial. Deve-se ressaltar que 40 a 50% dos pacientes apresentam artrite erosiva progressiva com dano radiológico evidente 27-29. Com os recentes avanços das novas modalidades de imagem como a ressonância nuclear magnética (RNM) e a ultrassonografia (US) 30 evidências de alterações patológicas nas ênteses dos pacientes com APs definida e até mesmo, nos indivíduos ainda assintomáticos têm sido demonstradas 31-33. Estudos recentes apontam para a possibilidade do uso da US para monitorar os vários aspectos da APs, incluindo lesões cutâneas e das unhas 34-35. Desta forma, os papéis da US e da RNM parecem bastante promissores, embora ainda não totalmente definidos na avaliação e acompanhamento evolutivo destes pacientes, pela falta de padronização metodológica. Isto ocorre particularmente no caso da US, que embora seja mais prática no sentido de avaliar várias regiões anatômicas distintas, sofre a variabilidade do operador, de modo que treinamento e especialização adequados são fundamentais para assegurar similaridade e confiabilidade nas observações. O desenvolvimento de instrumentos para a avaliação de pacientes com APs, validados para a prática clínica e para estudos clínicos, se faz necessária 25. No momento, ao menos nos estudos clínicos, são utilizados os mesmos instrumentos usados para a artrite reumatóide (AR), como o critério de melhora/resposta do American College of Rheumatology (ACR) e o Disease Activity Score (DAS e DAS28). O Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC) foi originariamente desenvolvido para um estudo de sulfassalazina na APs, mas na verdade, nenhum destes instrumentos foi validado para a doença antes do seu uso nos estudos clínicos. Ademais, os critérios de resposta usados para AR não são adequados para APs 36,37. Desta forma, índices específicos para APs abrangendo parâmetros que englobam todo o espectro da doença psoriásica estão em desenvolvimento, no intuito de avaliar artrite periférica, sacroiliíte, espondilite, entesite e dactilite, além da doença cutânea e ungueal. 25,38 É importante destacar que a APs, assim como a psoríase isolada, está associada na maioria dos estudos com uma maior freqüência de síndrome metabólica e com um aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular 39-41 e relativa redução da expectativa de vida em comparação com a população geral 42-44. Além disso e de forma expressiva, a APs leva à incapacitação funcional física e mental além de diminuição de qualidade de vida dos pacientes acometidos, comparável aos portadores de diabetes mellitus e artrite reumatóide. Portanto, um atento controle dos fatores de risco cardiovascular modificáveis e do processo inflamatório sistêmico emerge como mandatório nesses pacientes 45. TRATAMENTO O tratamento da APs vai depender do tipo de envolvimento cutâneo e articular assim como da evolução dos diferentes quadros 46. Portanto, uma vez estabelecido o diagnóstico, é importante caracterizar a forma clínica da APs para possibilitar melhor tratamento e prognóstico final da doença 47. Desta maneira, tratamento específico precoce poderá ser iniciado para evitar incapacitação funcional e promover melhor qualidade de vida ao indivíduo afetado. Assim, torna-se fundamental a individualização terapêutica e a abordagem conjunta de diversos especialistas, como o dermatologista, o fisiatra, o fisioterapeuta, o terapeuta ocupacional, o oftalmologista.

70 Medidas físicas aliadas à reabilitação como fisioterapia e terapia ocupacional são coadjuvantes fundamentais e, quando necessário, cirurgias ortopédicas como as artroplastias podem ser realizadas. Orientação postural, atividade física e fisioterapia com exercícios de alongamento e fortalecimento muscular com a prática de exercícios isométricos devem ser introduzidas e encorajadas gradativamente, à medida que o quadro inflamatório entra em remissão com a terapêutica medicamentosa empregada. No geral, a maioria dos pacientes apresenta alívio dos sintomas com uso dos diferentes grupos de anti-inflamatórios não esteróideos (AINEs) 48 disponíveis como indometacina, naproxeno, ibuprofeno, meloxicam, além dos inibidores de Cox-2 como celecoxibe e etoricoxibe. A corticoterapia sistêmica é muito pouco indicada e apenas para casos específicos já que escapes são comuns na sua retirada. Já a forma intra-articular pode ser útil no controle de inflamações articulares isoladas e nos casos de remissão do quadro poliarticular, mas quando 1 ou 2 articulações permanecem ativas. Raramente em casos sistêmicos refratários o esquema de pulsoterapia endovenosa pode ser utilizado. Para tratamento das manifestações cutâneas, agentes tópicos e fototerapia são indicados, porém medicação sistêmica e até mesmo agentes biológicos podem ser necessários para os casos extensos e refratários. Drogas remissivas ou de ação lenta são indicadas nos pacientes que não apresentam uma rápida e satisfatória resposta aos AINEs. O metotrexato em doses semanais é a melhor opção terapêutica com excelentes resultados no controle da doença cutânea e articular periférica. Colchicina, leflunomida, ciclosporina, sulfassalazina, azatioprina e micofenolato de mofetil representam outras possibilidades alternativas 46-48. Os agentes biológicos como os inibidores do TNF 49,50 incluindo infliximabe 51, etanercepte 52 e adalimumabe 53 têm demonstrado bons resultados a longo prazo, mas são reservados para casos refratários. Não há recomendação internacional definida para a indicação de agentes anti-tnfs no tratamento da APs, embora existam diversas diretrizes nacionais. Em geral se recomenda que haja diagnóstico correto da doença; ao menos 3 articulações dolorosas; mono ou oligoartrite de grande articulação resistente ou entesite; falha ao tratamento prévio com 1 a 3 drogas de ação lenta durante 3 a 6 meses; além destes requisitos, efeito evidente deve ser observado após 12 semanas de tratamento. No Brasil, de acordo com a Primeira Revisão do Consenso Brasileiro de Espondiloartropatias 54 recomenda-se o uso de agentes anti-tnf para o tratamento da APS nos pacientes com resposta inadequada a pelo menos 6 meses de tratamento com no mínimo 2 drogas de ação lenta, sendo que o metotrexato deve atingir a dose mínima de 25mg/sem além da presença de atividade articular em pelo menos 3 articulações dolorosas e/ou edemaciadas, podendo estar associada à dactilite ou doença cutânea ativa. É importante lembrar que indução de psoríase como evento adverso pode ser observado em alguns casos tratados com agentes anti-tnfs.55. Estas condutas estão, em geral, de acordo com as recomendações do Grappa - Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 26, de modo que o tratamento da APs dependerá do tipo de manifestação seja cutânea e ungueal, artrite periférica, doença axial, dactilite ou entesite. Para a doença cutânea, preconiza-se o uso de medidas específicas como medicações tópicas e PUVA/UVB são recomendados. Na doença articular, devem ser usados AINEs, drogas de ação lenta e se necessário, agentes anti-tnf. É interessante notar que estes últimos são indicados no envolvimento axial, entesítico e dactilítico já na falência do tratamento com AINEs, frisando a escassa eficácia das drogas modificadoras de doença tradicionais nestes casos. Fisioterapia deve ser sempre enfatizada e injeção de corticoesteróides é indicada para os casos de dactilite e entesite.

71 Outros agentes biológicos representam perspectivas ao tratamento da APs. O anti-tnf golimumabe e o anti IL12/23 ustekinumabe têm demonstrado melhora na dactilite, entesite e ACR 20 56. O alefacepte, inibidor de ativação de células T patogênicas permitiu redução do infiltrado celular sinovial 57 CONCLUSÃO A artrite psoriásica voltou recentemente ao centro das atenções da classe médica em grande parte graças ao esforço comum de reumatologistas e dermatologistas do GRAPPA. Diagnóstico mais precoce dos pacientes afetados é possível na atualidade em virtude dos novos critérios classificatórios. O uso da RNM e da US permitem enquadrar e tratar pacientes antes que desenvolvam manifestações clínicas mais graves. O reconhecimento da importância epidemiológica dos fatores de risco para doença cardiovascular poderá aumentar a expectativa de vida dos pacientes. Novos tratamentos dirigidos contra alvos específicos envolvidos no processo fisiopatológico da doença, como os anti-tnf alfa, aliados ao diagnóstico precoce estão melhorando dramaticamente a qualidade de vida e o prognóstico dos portadores de APS.

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