Antimicrobianos Prof. Leonardo Sokolnik de Oliveira t: @professor_leo i: @professorleonardo
Histórico Alexander Flemming Descobridor da Penicilina, 1928
Penicillium chrysogenum
Maioria dos antimicrobianos tem origem em outros microorganismos
Linha do tempo...
Mecanismos de ação - Inibição da síntese de parede celular (Penicilinas, Cefalosporinas) - Inibição da síntese proteica (Tetraciclinas, Cloranfenicol, Eritromicina) - Inibição da replicação de DNA (Rifampicina, quinolonas) - Lesão da membrana celular (Polimixina) - Inibição da síntese de metabólitos (Trimetoprim)
Locais de ação dos Antibióticos
Características Gerais Toxicidade seletiva Índice Terapêutico (Dose tóxica / Dose terapêutica) Espectro de ação Amplo espectro ou espectro restrito Tipo de síntese microbiana, sintética ou semi-sintética Efeito sobre os microrganismos Bacteriostático ou Bactericida
Antibiótico ideal Amplo espectro Sem toxicidade para o paciente Não causar alergia Não eliminar a microbiota do paciente Boa biodisponibilidade Barato e fácil de produzir Estável Não haver mecanismos de resistência
Parede celular: Gram positiva
Peptideoglicano
Parede celular: Gram negativa
Paredes celulares
Ação sobre a parede celular β-lactâmicos Penicilinas: inibem a etapa final da formação do peptideoglicano. Penicilinas naturais: espectro de ação bastante restrito e são sujeitas à ação de enzimas que as degradam. Penicilinas semi-sintéticas (amoxicilina, ampicilina): maior espectro de ação e resistência à degradação.
Β-Lactâmicos: Estrutura molecular
Β-Lactâmicos: Estrutura molecular
Síntese da Parede Celular Ação de Beta-Lactâmicos Inibição da síntese de peptidoglicano = toxicidade seletiva
Efeito da Penicilina Pré-tratamento Pós-tratamento
Farmacocinética das Penicilinas
Mecanismo de resistência Produção de β-lactamases Enzimas que hidrolisam o anel β-lactâmico dos antibióticos.
Ácido Clavulânico
Comparar halo de inibição do crescimento da bactéria no disco contendo somente cefepima e no disco contendo cefepima+ácido clavulânico
Ação sobre a parede celular β-lactâmicos Carbapenens Inibem a síntese de parede celular. Possuem anel beta-lactâmico modificado e mais resistente á degradação além de amplo espectro de ação. Exemplo: imipenem, meropenem
β-lactâmicos Ação sobre a parede celular Monobactâmicos Inibe a síntese de parede celular. Baixa toxicidade. Exemplo: aztreonam
β-lactâmicos Ação sobre a parede celular Cefalosporinas Inibem a síntese de parede celular. Exemplo: 1 geração cefalotina (espectro reduzido, injetável) 2 geração - cefaclor (uso oral) 3 geração ceftaxidima (injetável) 4 geração cefepime (amplo espectro, uso injetável)
Ação sobre a parede celular Glicopeptídeos (Vancomicina, Bacitracina) Inibem a formação de parede celular, inibindo a transferência de subunidades para a nova molécula que está sendo incorporada na parede.
Mecanismo de Ação dos Glicopeptídeos
Ação sobre a síntese proteica Aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina, neomicina), Tetraciclina, Cloranfenicol, Macrolídeos (eritromicina, azitromicina), Lincomicina e Clindamicina. Oxazolidinona (Linezolida)
Inibição da síntese proteica
Resistência à tetraciclina
Mecanismo de resistência Aminoglicosídeos - Alterações de permeabilidade - Modificações ribossômicas - Produção de enzimas inativantes Tetraciclina - Proteínas Tet Cloranfenicol - Acetilação mediada pela enzima CACT
Ação sobre a membrana citoplasmática Polimixina
Metronidazol Ação sobre a síntese de DNA ou transcrição de RNA Degradação do metronidazol origina produtos tóxicos que se intercalam no DNA, degradando-o. Quinolonas (Ciprofloxacina e Norfloxacina, Levofloxacina) Inibem a ação da enzima girase. Rifampicinas Ligação com RNA polimerases e inibição da transcrição. Sulfonamidas e Trimetoprim Inibição da síntese de DNA.
Novos (poucos) antibióticos aprovados
Micro-organismos mais resistentes atualmente
Mecanismos de resistência Bloqueio da entrada Enzimas inativantes Mudança da molécula-alvo Bomba de efluxo
Mecanismos de resistência