R. Periodontia - Março 2008 - Volume 18 - Número 01 O PAPEL DA PROTEÍNA C-REATIVA NA RELAÇÃO ENTRE AS DOENÇAS PERIODONTAIS E CARDIOVASCULARES The c-reactive protein role in the relationship between periodontal and cardiovascular diseases Candice de Freitas Rêgo Bezerra 1, Bruna Aguiar do Amaral 1, Flaviana Pires Camelo 1, Ana Rafaela Luz de Aquino 2, Eduardo Gomes Seabra 3, Adriana da Fonte Porto Carreiro 4 RESUMO A associação entre a doença periodontal e o desenvolvimento de doenças cardiovasculares tem recentemente recebido bastante atenção. Embora o mecanismo exato de ligação entre essas doenças ainda não esteja totalmente esclarecido, é conhecido que as duas patologias apresentam componentes inflamatórios envolvidos no seu processo. Diante de uma reação inflamatória, existe a produção pelas células hepáticas das denominadas proteínas da fase aguda da inflamação. A proteína C-reativa (PCR) é uma dessas proteínas, sendo utilizada rotineiramente na avaliação de pacientes com desordens inflamatórias. Nos últimos anos, vários estudos estabeleceram relações bem definidas entre os níveis de PCR e o risco de acidentes cardiovasculares. Tem-se verificado que indivíduos com níveis de PCR elevados poderiam estar sob o risco de desenvolver doenças coronarianas. Além disso, recentes estudos apontam um aumento dos níveis de PCR principalmente nos casos de periodontite severa e agressiva. O presente trabalho tem por objetivo revisar qual o papel da proteína C-reativa na relação entre a periodontite e as doenças cardiovasculares. UNITERMOS: Proteína C-reativa, Periodontite, Cardiopatias. R Periodontia 2008; 18:07-13. 1 Mestra em Periodontia - UFRN 2 Mestranda do Programa de Pós-Graduação em Odontologia da UFRN 3 Professor Adjunto da Disciplina de Periodontia da Faculdade de Odontologia da UFRN 4 Professora Adjunto da Disciplina de Prótese Total da Faculdade de Odontologia da UFRN Recebimento: 21/06/06 - Correção: 28/12/07 - Aceite: 05/01/08 INTRODUÇÃO A associação entre a doença periodontal e certas condições sistêmicas tem recentemente recebido bastante atenção por parte dos profissionais da área da saúde, devido à possibilidade da doença periodontal poder atuar como um dos diversos fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Embora o mecanismo exato de ligação entre as duas doenças ainda não esteja totalmente esclarecido, duas hipóteses têm sido propostas: uma focada na carga de infecção crônica que a periodontite pode representar para o organismo, constituindo uma via de acesso de microrganismos e endotoxinas; e a segunda hipótese baseia-se na estimulação da liberação de mediadores inflamatórios pela doença periodontal, os quais mantêm-se em níveis elevados no organismo, originando a aterosclerose (D AIUTO et al, 2004). É conhecido que tanto a doença periodontal, como a aterosclerose apresentam componentes inflamatórios envolvidos no seu processo. Diante de uma reação inflamatória, células de defesa (monócitos) secretam substâncias como interleucinas (IL-1 e IL-6) e também fator de necrose tumoral (TNF) que levam às células hepáticas a informação da ne- 7
cessidade de síntese das denominadas proteínas da fase aguda (PEPYS & HIRSCHFIELD, 2003). A proteína C-reativa (PCR) é uma das proteínas plasmáticas da fase aguda da inflamação, sendo utilizada rotineiramente na avaliação de pacientes com desordens inflamatórias de qualquer natureza. A PCR pode ser utilizada como auxiliar no diagnóstico, controle terapêutico e acompanhamento de diversas patologias, uma vez que é um sensível e precoce indicador de processos inflamatórios resultantes de infecções, carcinomas, necrose tecidual e cirurgias (SOARES & DAVID, 2002). Segundo Corrêa (2000), os níveis normais de proteína C-reativa variam de população para população, encontrando-se uma variação em média, entre 0,25 e 0,5 mg/dl, sendo que na vigência de processos inflamatórios esse valor pode aumentar de 100 a 1000 vezes. Nos últimos anos vários estudos estabeleceram relações bem definidas entre os níveis de proteína C-reativa e o risco de acidentes cardiovasculares (DERNELLIS & PANARETOU, 2006; KELLY, 2005; YAMASAKI et al, 2004; D AIUTO et al, 2004; BRAGA et al, 2004, PEPYS & HIRSCHFIELD, 2003). Temse verificado que indivíduos com níveis de PCR elevados poderiam estar sob o risco de desenvolver doenças coronarianas. Além disso, recentes estudos apontam um aumento dos níveis de proteína C-reativa principalmente nos casos de doença periodontal severa e agressiva (BRAGA et al, 2004). Dessa forma, a proteína C-reativa pode ser apontada como importante indicador da relação entre a doença periodontal e os acidentes cardiovasculares, pois uma reação inflamatória pode estar presente em ambas as patologias. Diante do exposto, o presente trabalho tem por objetivo elucidar, através de uma revisão de literatura, o papel da proteína C-reativa na relação entre a periodontite e o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. DOENÇA CARDIOVASCULAR X DOENÇA PERIODONTAL Tem sido observado e registrado, na área médica e odontológica, o relacionamento entre doenças periodontais e certas condições sistêmicas como osteoporose, diabetes, imunodeficiência e imunossupressão que podem aumentar o risco para o desenvolvimento de doenças periodontais. Entretanto, até bem pouco tempo, pouca atenção tinha sido dada para esclarecer que papel as infecções orais crônicas, incluindo a periodontite, poderia exercer sobre a saúde sistêmica. Esses efeitos seriam o desenvolvimento de doenças respiratórias, parto prematuro de crianças com baixo peso, acidentes cerebrais e distúrbios cardiovasculares (GARCIA et al, 2000). As doenças cardiovasculares são a causa de aproximadamente 20% ou 14 milhões de mortes anualmente em todo o mundo (MADIANOS et al, 2004). A condição mais encontrada nas doenças cardiovasculares é, indiscutivelmente, a aterosclerose sendo considerada uma condição crônica progressiva caracterizada pela formação de ateroma no interior das artérias de grande e médio calibre. Nos últimos anos foi observado um crescente número de evidências sobre o papel da inflamação na fisiopatogenia da aterosclerose. Desta forma, a aterosclerose passou, gradualmente, de um modelo de doença crônico-degenerativa e, exclusiva de pacientes de idade avançada, para um modelo de doença inflamatória crônica subclínica, presente já na infância (VERRI & FUSTER, 1997). A progressão dessa condição pode desencadear eventos repentinos como infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (PAQUETE et al, 1999). A literatura médica aponta variados fatores de riscos para o desenvolvimento das doenças cardiovasculares (PALLASCH & SLOTS, 2000). Alguns fatores citados como clássicos para essas complicações incluem a hipertensão, o fumo, a hipercolesterolemia, o diabetes mellitus e a obesidade. Além disso, estima-se que praticamente metade dos pacientes com complicações cardiovasculares apresente algum fator de risco estabelecido (ARMITAGE, 2000). Recentemente, a doença periodontal também vem sendo sugerida como um dos diversos fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, pois a inflamação e a infecção constituem condições fundamentais da periodontite. Embora a associação entre as doenças periodontais e cardiovasculares esteja sendo bem discutida, o mecanismo exato de ligação entre as duas doenças ainda não está totalmente esclarecido. As hipóteses propostas para tentar explicar a relação entre a doença periodontal e a cardiovascular incluem 1) os efeitos indiretos ou mediados pelo hospedeiro acionados pela doença periodontal através da liberação na corrente sangüínea de mediadores inflamatórios e 2) o envolvimento direto de bactérias periodontais na formação do processo trombótico (KORNMAN et al, 1999). Atualmente tem-se sugerido que a doença periodontal pode influenciar o desenvolvimento de cardiopatias por causa do fenótipo hiperinflamatório que algumas pessoas apresentam. Assim, alguns indivíduos podem responder a agressão microbiana com uma resposta inflamatória hiperreativa anormal, refletindo na liberação exarcebada de mediadores inflamatórios os quais têm papel fundamental no aumento do número de lesões ateroscleróticas e eventos tromboembólicos (GARCIA et al, 2000). Os monócitos sangüíneos periféricos desses indivíduos chegam a secretar 8
de 3 a 10 vezes mais mediadores inflamatórios em resposta ao lipopolissacarídeo bacteriano que os indivíduos com fenótipo inflamatório normal. Tal variação na resposta inflamatória pode ser uma conseqüência direta dos genes que regulam a resposta das células-t, ou então a microbiota do hospedeiro que pode disparar ou modular a resposta inflamatória (BECK et al, 1996). Além disso, a hipótese de formação de um trombo bacteriano também é levantada. A agregação de plaqueta no interior dos vasos pode ser causada por colágeno e trombina, bem como por dois microrganismos encontrados na cavidade oral o Streptococcus sanguinis e o Porphyromonas gingivalis. Destes, o Porphyromonas gingivalis se apresenta como um microrganismo periodontopatogênico e seus produtos podem cair na corrente sangüínea, sendo levados para áreas distantes do organismo, onde poderão desenvolver lesões vasculares responsáveis pelo desenvolvimento de complicações cardiovasculares (ARMITAGE, 2000). A possível relação entre as doenças cardiovasculares e as infecções orais foi primeiramente relatada em 1989, quando um estudo epidemiológico mostrou que indivíduos com pobre higiene oral foram 1,3 vez mais acometidos por infarto do miocárdio em comparação com indivíduos com boa higiene oral (MATTILA et al, 1989). A partir desse estudo, vários outros foram realizados sugerindo que as infecções orais, principalmente as periodontais, podem ser um dos vários fatores de risco para as doenças cardiovasculares. Mendez et al (1998) examinaram a relação entre a Doença Vascular Periférica (DVP) e doença periodontal num estudo realizado durante mais de 25 anos de seguimento. Durante esse tempo, 80 indivíduos inicialmente saudáveis desenvolveram DVP. Comparado com o grupo controle, os pacientes com doença periodontal apresentaram 2,27 vezes maior risco de desenvolver DVP. Os autores concluíram que a doença periodontal surgiu como fator de risco significativo para DVP. Dessa forma, alguns estudos parecem sugerir que a doença periodontal constitui um fator de risco significativo para as doenças cardiovasculares, estando relacionadas pela presença de bacteremia, de mediadores inflamatórios e possivelmente, de fatores imunológicos. Dos mediadores inflamatórios envolvidos, a proteína C-reativa vem sendo pesquisada como fator indicador da relação entre as doenças periodontal e cardiovascular. PROTEÍNA C-REATIVA A inflamação constitui um processo inespecífico de defesa do organismo em resposta a diversos tipos de agressões (química, física ou biológica), e tem como objetivo promover o restabelecimento das condições de integridade tecidual (BEGUIN, 1997). Diante da fase aguda da inflamação, algumas alterações vasculares, humorais, neurológicas e celulares são observadas. A síndrome da resposta aguda da inflamação, correspondente sistêmico da inflamação, é definida pelas alterações metabólicas, neuro-humorais e imunológicas, decorrentes da ativação de macrófagos e aumento da produção de citocinas (incluindo a IL-1β, a IL-6 e o TNF-α) e outros mediadores (SANTOS et al, 2000). Essas substâncias vão promover o aumento da síntese hepática e, conseqüentemente, dos níveis séricos das proteínas de fase aguda. As principais proteínas de fase aguda da inflamação incluem a proteína C-reativa, o amilóide sérico a, o fibrinogênio, a ferritina, a haptoglobina, a ceruloplasmina e a α 1 - antitripsina. Essas proteínas aumentam de forma proporcional à intensidade da agressão e da destruição tecidual. Dessas proteínas, a mais estudada tem sido a proteína C-reativa devido à sua capacidade de elevação e dependência do estímulo inflamatório (BRAGA et al, 2004). A proteína C-reativa (PCR) foi descoberta em 1930 por Tilet e Francis, e desde então vem sendo utilizada na avaliação de pacientes com quadros inflamatórios de qualquer natureza, fazendo parte da resposta não-específica da fase aguda da inflamação (YAMASAKI, 2005). A produção aumentada dessa proteína no organismo pode ser relacionada à existência de processos inflamatórios, infecções, danos teciduais e também em casos de neoplasias malignas (PEPYS & HIRSCHFIELD, 2003). A PCR faz parte da resposta imunológica inata e desempenha diversas funções como opsonizar partículas estranhas, ativar a via clássica do sistema complemento e se ligar à cromatina de células necróticas. Ainda possui a capacidade de potencializar a produção de interleucinas como a IL-2, a IL-1β, o TNF α e a interleucina-6 por macrófagos periféricos e monócitos sanguíneos (EBERSOLE, 2000). De acordo com D AIUTO et al (2004) a proteína C-reativa constitui o marcador mais sensível para avaliar estados inflamatórios, pois apresenta marcada elevação da sua concentração em resposta a diversos estímulos inflamatórios e infecciosos. A determinação da concentração plasmática da PCR ajuda clinicamente a avaliar a presença, a extensão e a atividade do processo inflamatório e a monitorar a evolução e a resposta terapêutica. Em geral, a PCR está presente em pequenas quantidades (<0,5 mg/dl) no sangue de pessoas normais, mas cuja concentração pode aumentar de cem a mil vezes na vigência de processos inflamatórios. Começa a ser secretada cer- 9
ca de 6 horas após o quadro inflamatório. A partir daí as concentrações duplicam a cada 8 horas, e atingem o pico por volta das 50 horas. Após a suspensão ou cessação do estímulo, os níveis da PCR diminuem rapidamente, apresentando uma meia-vida curta (entre 8 a 12 horas). Enquanto persistir a inflamação, elevadas concentrações de PCR serão encontradas no organismo. Na ausência de estímulo crônico, normaliza-se em 3 a 4 dias. No entanto, em estados inflamatórios crônicos, as concentrações de PCR podem permanecer altas indefinidamente (VIGUSHIN et al, 1993). A técnica utilizada para a dosagem da PCR pode variar, mas em geral o teste utilizando turbidimetria e nefelometria são os mais empregados para análise quantitativa, apresentando o resultado em mg/dl. Recentemente, a dosagem de PCR vem sendo feita através da técnica de imunonefelometria que apresenta maior sensibilidade e é conhecida como ultra-sensível. No entanto, tal técnica ainda não está disponível em todos os laboratórios bioquímicos (SANTOS et al, 2003). Durante muitos anos a proteína C-reativa foi utilizada como método complementar de diagnóstico de processos inflamatórios de qualquer natureza. Entretanto, com a descoberta de componentes inflamatórios envolvidos nos eventos cardiovasculares, principalmente na aterosclerose, a PCR foi proposta como indicador de risco para a doença coronariana e também para acidentes vasculares cerebrais. Apesar de não ser um marcador específico para a detecção de Doença Arterial Coronária, a dosagem de proteína C-reativa Ultra-Sensível (PCR-US) pode ser usada como medida adicional, além dos fatores de risco clássicos (hipercolesterolemia, tabagismo, obesidade, diabetes), para se estimar o risco de desenvolver doenças cardíacas (KELLY, 2005). A dosagem de PCR-US que é utilizada para detecção de processos inflamatórios ligados à doença aterosclerótica constitui uma técnica mais sensível para avaliação do quadro inflamatório. Nos métodos de análise rotineiros, o limite de detecção da PCR é de 0,4 a 0,5 mg/dl, enquanto que se empregando os métodos ultra-sensíveis é possível detectar níveis de PCR a partir de 0,09 mg/dl. Na avaliação de risco de doença cardiovascular, valores de PCR inferiores a 0,3 mg/ dl são considerados de baixo risco, enquanto que níveis elevados se associam a maior risco cardiovascular (PEPYS & HIRSCHFIELD, 2003). DOENÇA PERIODONTAL E PCR As doenças periodontais são consideradas o resultado da destruição dos tecidos periodontais pela ação de periodontopatógenos específicos, sendo que a presença de lipopolissacarídeos e endotoxinas produzidas por estes microrganismos, ativam o sistema humoral e imunológico desencadeando uma resposta inflamatória. A inflamação leva então à produção local de citocinas e mediadores biológicos, que causam tanto a destruição dos microrganismos, quanto do tecido sadio. Os principais mediadores envolvidos nesse processo são a interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral-á (TNF-α) e as prostaglandinas (MATILLA et al, 2002). Esses mediadores inflamatórios, principalmente a IL-1 e TNF-α liberados na periodontite apresentam a capacidade de estimular as células hepáticas a produzirem proteína C- reativa. Dessa forma, é esperado que na vigência da doença periodontal níveis séricos mais elevados de PCR sejam encontrados (PEARSON et al, 2003). A função da proteína C- reativa na doença cardiovascular ocorre através da formação depósitos nos vasos sanguíneos, com conseqüente ativação de fagócitos e liberação de óxido nítrico, contribuindo para a formação de ateromas (CUETO et al, 2005). De acordo com BECK et al (2005) a periodontite elícita uma alteração vascular suficiente para desencadear uma moderada resposta na fase aguda com o aumento dos níveis de proteína C-reativa. Os autores complementam que outros estímulos também podem desencadear o aumento da PCR, como outras infecções, condições inflamatórias e trauma, mas os efeitos potenciais dessas outras possíveis causas não parecem negar os efeitos da periodontite no aumento dos níveis dessa proteína. LOOS et al (2000) investigaram os níveis de alguns indicadores inflamatórios em pacientes com doença periodontal. Cento e sete (107) pacientes com doença periodontal (sendo que 53 pacientes apresentavam a forma localizada e 54, à generalizada) e 43 pacientes saudáveis (grupo controle), todos sem qualquer alteração médica, dos quais foram retiradas amostras periféricas de sangue. Os pacientes com doença periodontal apresentaram um maior nível de proteína C-reativa, de IL-6 e leucócitos no plasma do que os casos controle. Os autores concluíram que estes fatores inflamatórios elevados podem aumentar a atividade inflamatória em lesões arterioscleróticas, potencialmente aumentando o risco para acidentes cardíacos e cerebrovasculares. Em seu estudo D AIUTO et al (2004) observaram que pacientes com periodontite severa apresentam um nível sérico elevado de mediadores e marcadores inflamatórios como a proteína C-reativa (PCR), fibrinogênio, interleucina 1 e 6 (IL-1 e IL-6) e moderada leucocitose quando comparados com indivíduos não afetados pela doença. 10
DISCUSSÃO O papel da proteína C-reativa na Periodontia ainda não se encontra totalmente esclarecido, porém diversos trabalhos vêm tentando desvendar uma possível ligação entre a inflamação crônica, mediadores inflamatórios e imunológicos provenientes da doença periodontal com o aumento do risco de doenças cardiovasculares. Tem se verificado que indivíduos com níveis de PCR elevados, desde que afastados outros fatores que contribuem para o seu aumento, como a obesidade, o diabetes mellitus, o fumo, as neoplasias, as inflamações agudas ou as crônicas estão sob o risco de desenvolver doenças cardiovasculares (PALLASCH & SLOTS, 2000). O processo patogênico da doença periodontal é complexo. A periodontite resulta em bacteremias e estimula a produção de fatores como TNF-α e a interleucina-6 que apresentam a capacidade de estimular as células hepáticas a produzirem proteína C-reativa. Dessa forma, é esperado que na vigência da doença periodontal níveis séricos mais elevados de PCR sejam encontrados (PEPYS & HIRSCHFIELD, 2003). Assim, alguns estudos demonstram um aumento estatisticamente significativo dos níveis séricos de proteína C- reativa em pacientes com periodontite, quando comparados com pacientes sem doença periodontal (EBERSOLE et al, 1997, LOOS et al, 2000). No entanto, NOACK et al (2001), constataram que o aumento nos níveis de PCR, nos pacientes com doença periodontal, depende da severidade da doença e que essa elevação de PCR estava associada com a presença de bactérias periodontopatogênicas. Ainda de acordo MATILLA et al (2002), observaram que os níveis dessa proteína parecem elevar apenas em alguns indivíduos com periodontite. Em contraposição, SLADE et al (2000), constataram que indivíduos com doença periodontal e pacientes edentados, possuíam os mesmos níveis de proteína C-reativa quando se analisavam indivíduos da mesma idade. Assim, concluíram que a presença ou o número de sítios com bolsas periodontais não influenciaria nos valores da proteína C-reativa. Com isso, eles sugerem que talvez estes pacientes, com altos níveis de proteína C-reativa, tenham na verdade uma tendência genética a uma hiperatividade inflamatória. A doença periodontal funcionaria como um fator predisponente para tal aumento, em pacientes com outros fatores de risco como fumo e diabetes (BRAGA, 2004). Em virtude, das hipóteses levantadas com relação ao papel da proteína C-reativa como indicador da associação entre a doença periodontal e as cardiopatias, alguns pesquisadores decidiram investigar o impacto do tratamento periodontal sob os níveis séricos da PCR. Dessa forma, YAMAZAKI et al (2005) em seu estudo, tentaram determinar se a presença de periodontite crônica e a realização do tratamento periodontal subseqüente poderia influenciar nos níveis séricos de PCR, interleucina-6 e fator de necrose tumoral-á (TNF-α). Apesar de observarem que os níveis séricos de PCR tenderam a ser maiores no primeiro exame dos pacientes, em relação ao grupo controle; e que na reavaliação houve um declínio, sugerindo que o tratamento periodontal influenciou na redução da inflamação sistêmica, este resultado não foi estatisticamente significativo. Os níveis de interleucina-6 e TNF-α não mostraram mudanças após o tratamento periodontal. Ainda neste estudo, os autores não encontraram relação entre a severidade da doença periodontal e o aumento dos níveis de PCR, concluindo portanto, que a doença periodontal não afeta, de forma significativa, os níveis séricos dos marcadores sistêmicos da inflamação. Com isso, os autores sugerem a necessidade de estudos longitudinais para a elucidação do impacto da doença periodontal em inflamações sistêmicas. No entanto, D AIUTO et al (2004) avaliando os níveis séricos da PCR e IL-6 de indivíduos com periodontite severa após tratamento periodontal básico, foi observada uma diminuição no nível de IL-6 e PCR, 6 meses depois do término do tratamento. Desta forma, os autores concluíram que o controle da periodontite através de procedimentos periodontais não-cirúrgicos, diminui significativamente o nível de mediadores e marcadores da fase aguda da doença periodontal. Diante das hipóteses levantadas para tentar explicar a relação entre a doença periodontal e as cardiopatias, ainda são escassos os estudos que significativamente apontam a doença periodontal como fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Com o objetivo de averiguar essa relação torna-se necessário que estudos de caráter longitudinais e com maiores amostras sejam realizados, utilizando como parâmetro para o monitoramento clínico, a proteína C-reativa. Além disso, apesar da relevância clínica ainda é limitado o número de estudos que realmente estabelecem o papel da proteína C-reativa na Periodontia. Dessa forma, também existe a necessidade da execução de estudos intervencionistas (ensaios clínicos), principalmente em casos em que não só a doença periodontal está presente e sim, quando vários outros fatores de risco para as doenças cardiovasculares são evidenciados. Esses estudos são necessários para determinar em que extensão o tratamento da 11
doença periodontal diminuirá a incidência de eventos cardiovasculares. CONCLUSÃO A partir da revisão bibliográfica pode-se concluir que não existe um consenso na literatura científica de que a proteína C-reativa constitui um fator indicativo da relação entre a doença periodontal e a doença cardiovascular. Portanto, é necessário que estudos mais bem desenhados e estruturados sejam realizados com a finalidade de detectar se na presença da doença periodontal os níveis de PCR são elevados suficientes para ocasionar o desenvolvimento ou até mesmo o agravamento de doenças cardiovasculares. ABSTRACT The relationship between periodontal disease and coronary heart disease has received sufficient attention recently. However, the linking exacty mechanism between these diseases still not clarified, is known that both pathologies have process inflammatory components. Due an inflammatory reaction, there is cresead inflammation acute phase proteins production by hepatic cells. One there is the C-reactive protein (CRP), used in the evaluation inflammatory disorders checking. Recently, several studies has estabilished the relationship between CRP level and cardiovascular risk. It has been verified that individuals with CRP high level could be under risk to develop cardiovascular diseases. Moreover, recent studies show an increase CRP level increase in severe and aggressive periodontitis cases. The aim of this study was to revise the C-reactive protein role in the relationship between periodontitis and cardiovasculars diseases. UNITERMS: C-reactive Protein, Periodontitis, Cardiopathy. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1- Armitage GC. Periodontal infections and cardiovascular disease how strong is the association. Oral disease 2000;6:335-350. 2- Beck JD, Garcia R, Vokonas PS, Offenbacher s. Periodontal disease and cardiovasular disease. J Periodontol 1996; 67(10):1123-1137. 3- Beck JD, Elke P, Heiss G, Madianos P, Couper D, Lin D, Moss K, Elter J, Offenbacher S. Periodontal disease and coronary heart disease. A reappraisal of the exposure. Circulation 2005; 112: 19-24. 4- Beguin, EP. Síndrome inflamatório. Bol Hosp San Juan de Dios 1997;44(2):116-7. 5- Braga FSFF, Fischer RG, Figueredo CMS. Proteína C-reativa no diagnóstico de lesões periodontais com reflexos sistêmicos. RBO 2004; 61(1):28-31. 6- Cueto A, Mesa F, Bravo M, Ocaña-Riola R. Periodontitis as risk factor for acute myocardial infarction. A case control study of Spanish adults. J Periodontol Res 2005; 40: 36-42. 7- D Aiuto F, Parkar M, Andreaou G, Brett PM, Ready D, Tonetti MS. Periodontitis and atherogenesis: causal association or simple coincidence? J Clin Periodontol 2004;31:402-411. 8- Dernellis J, Panaretou M. Effects of C-reactive protein and the third and fourth components of complement (C3 and C4) on incidence of atrial fibrillation. The American Journal of Cardiology 2006;97:245-248. 9- Ebersole JL, Capelli D, Mott G. Systemic acute phase reactants, C- Reative Protein and Haptoglobin, in adult Periodontitis. Clinical Exp. Immunol 1997;107:347-352. 12
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