PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA: MONOTERPENOS COM ATIVIDADE NA COLITE ULCERATIVA

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1 PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA: MONOTERPENOS COM ATIVIDADE NA COLITE ULCERATIVA Marilia Trindade de Santana Souza Program of Postgraduate in Health Science Federal University of Sergipe Daiane Franco Teixeira Graduate Student of Pharmacy Departament Federal University of Sergipe Pedro Mendes de Souza Program of Postgraduate in Intellectual Property Science Federal University of Sergipe Antonio Martins de Oliveira Júnior Program of Postgraduate in Intellectual Property Science Federal University of Sergipe Enilton Aparecido Camargo Program of Postgraduate in Health Science Federal University of Sergipe Resumo A colite ulcerativa (UC) é uma doença inflamatória que se limita a camada da mucosa intestinal, acometendo principalmente a região do cólon. O tratamento inclui anti-inflamatórios não específicos como o ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides e imunossupressores. No entanto estes tratamentos disponíveis possuem baixa eficácia, além de efeitos indesejados. Por isso a busca por drogas eficazes se faz necessária. Neste contexto, insere-se os monoterpenos, presente em óleos essenciais de plantas, dotados de diversas atividades farmacológicas, inclusive propriedades anti-inflamatórias. Desta forma, objetivo desse trabalho foi realizar um rastreamento dos depósitos de patentes sobre o efeito de monoterpenos na colite ulcerativa. Para isso, a prospecção foi realizada no Escritório Europeu de Patentes, na Organização Mundial de Propriedade Intelectual, no Escritório Americano de Marcas e Patentes e no Instituto Nacional de Propriedade Industrial do Brasil. O maior número de pedidos de patentes foi encontrado no banco da Organização Mundial de Propriedade Intelectual. Os maiores depositantes foram os Estados Unidos e a Dinamarca. O Brasil não apresentou pedidos de registro de patentes. A classificação internacional mais abundante nessa prospecção foi a A61K. Palavras-chave: colite ulcerativa, monoterpenos; prospecção tecnológica; patentes. Abstract Ulcerative colitis (UC) is an inflammatory disease that limits the intestinal mucosal layer. It affects mainly the colon region. The treatment of UC includes anti-inflammatory drugs such as non-specific 5-aminosalicylic acid, corticosteroids and immunosuppressive drugs. However, these treatments available have a low efficacy as well as many side effects. In this way, the search for an effective new drug is needed. In this context, it fits the monoterpenes present in essential oils from plants, which ones have various pharmacological activities, including anti-inflammatory profile. So, the aim of this work was to assess the deposits of patents related with the effect of monoterpenes in ulcerative colitis until nowadays. For this, the prospect was held in European Patent Office, the World Intellectual Property Organization, the America Patent and Trademark Office and the National Institute of Industrial Property of Brazil. The largest number of patent applications was found on the database of the World Intellectual Property Organization. The largest depositors were the United States and Dinamarca. The Brazil not presented applications for patent registration. The largest international classification was the A61K. Keywords: monoterpenes; technological forecasting; ulcerative colitis; patents. Proceeding of ISTI/SIMTEC ISSN: Aracaju/SE 21 a 23/09/ Vol. 3/n.1/ p

2 I. INTRODUÇÃO As doenças inflamatórias intestinais compreendem inflamações crônicas e recidivas que acometem qualquer região do trato gastrointestinal (KHOR et al., 2011). Dentre as doenças classificadas no grupo de disfunções inflamatórias do trato digestivo, inclui-se a doença de Crohn e a Colite Ulcerativa, que possuem características clínicas diferentes, uma vez que a colite ulcerativa está restrita ao cólon e reto e a doença de Crohn pode afetar qualquer região do trato gastrintestinal (ABRAHAM e CHO, 2009). Estudos epidemiológicos demonstram que as maiores taxas de incidência e prevalência ocorrem para a colite ulcerativa, o que desperta o interesse para esta condição. No mapa epidemiológico, países em desenvolvimento, incluído o Brasil, que antes tinham taxas menores estão progressivamente aumentando a incidência para esta doença, provavelmente devido ao aumento da industrialização e mudança de vida por parte da população. Enquanto os países desenvolvidos que antes apresentavam alta incidência estão diminuindo suas taxas, provavelmente por diagnóstico mais eficaz e uma maior sensibilização das pessoas. (LAKATOS, 2006; MOLODECKY et al., 2012). Dessa forma, o foco do estudo é a colite ulcerativa, que é uma doença inflamatória não transmural, ou seja, se limita a camada da mucosa intestinal, cuja a fisiopatologia ainda não está bem elucidada. Sabe-se apenas que, ocorrem uma combinação de fatores, incluindo fatores genéticos, alteração no sistema imunológico, disfunção da barreira epitelial e a mudança na flora microbiana. Além dos fatores ambientais, como mudanças na dieta e uso de antimicrobianos, devem contribuir para o seu desenvolvimento (GYIRES et al., 2014). Apesar de algumas opções para o tratamento da colite ulcerativa, como ácido 5-aminosalicílico e seus derivados, corticosteroides, imunomoduladores como azatioprina além de anticorpo monoclonal anti-tnf-α (HANAI et al., 2013). Estes medicamentos têm efeitos indesejados que limitam o tratamento ou até mesmo em alguns pacientes não são capazes de alcançar a remissão completa da colite (FAUBION et al., 2001). Além disso, aproximadamente 15% dos pacientes apresentam uma condição clínica grave, que requer a colectocomia. Ao mesmo tempo, inflamação prolongada do trato intestinal aumenta a possibilidade de desenvolvimento de câncer de cólon (PARK and JEEN, 2015; ARATARI et al., 2008). Em resposta a demanda de novos medicamentos para a terapia da colite ulcerativa, os produtos naturais representam uma ferramenta farmacológica de extrema importância para tal fim. Recentemente, vários metabólitos secundários de plantas têm recebido atenção como alternativa à candidatos para tratamento da colite ulcerativa, tais como polifenóis, flavonóides, alcalóides e terpenos. Estes fitoquímicos podem atuar através da modulação da resposta imunológica, redução do estresse oxidativo, supressão da inflamação e células proliferação e modulação da transdução do sinal (SOMANI et al., 2015). Representante dos terpenos, os monoterpenos são constituintes dos óleos essenciais, no qual, possuem duas unidades isoprênicas em sua estrutura (LAS HERAS et al., 2003). A importância dos monotorpenos com atividade farmacológica frente a colite ulcerativa está sendo constantemente estudada. Alguns monoterpenos merecem destaque como o borneol, que em estudo demonstrou ser capaz de suprimir a expressão de citocinas inflamatória (JUHÁS et al., 2008). O 1,8-Cineol que também apresentou ação anti-inflamatória (SANTOS et al., 2004), ambos estudos, em modelo de colite induzida por 2,4,6-ácido trinitrobenzenosulfônico. Além do carvacrol que demonstrou efeito anti-oxidante e anti-inflamatório em modelo de colite associado a carcinogênese (ARIGESAVAN e SUDHANDIRAN 2015). Diante do exposto, o presente trabalho objetivou investigar os registros de patentes referentes à utilização de monoterpenos com atividade anti-inflamatória frente à colite ulcerativa em bases de dados nacionais e internacionais, para que seja possível visualizar quais as tendências de pesquisa e consequente desenvolvimento tecnológico sobre o referido tema. II. METODOLOGIA Com o objetivo de verificar o histórico de registros de patentes relacionadas à monoterpenos com atividade anti-inflamatória frente à Colite Ulcerativa, efetuou-se a prospecção utilizando as bases de pedidos de Proceeding of ISTI/SIMTEC ISSN: Aracaju/SE 21 a 23/09/ Vol. 3/n.1/ p

3 patente depositados no Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI), World Intellectual Property Organization (WIPO), European Patent Office (EPO) e United States Patent and Trademark Office (USPTO). A busca foi realizada utilizando-se as palavras-chave monoterpeno e colite ulcerativa, nos idiomas português e inglês, singular e plural e associações. A pesquisa foi realiza durante a primeira quinzena do mês de julho de 2016, sendo analisados todos os pedidos de patentes existentes até o presente momento. Os documentos encontrados foram analisados individualmente, a fim de caracterizar o avanço tecnológico considerando o ano de depósito, definir a origem e determinar as áreas de interesse investigativo via Classificação Internacional de Patentes (CIP). III. RESULTADOS E DISCUSSÃO Para se alcançar os objetivos, inicialmente foi realizada a busca com a utilização da palavra-chave de forma isolada e associada, como descrito na metodologia. Em relação a palavra isolada, Monoterpenes, Monoterpene, Ulcerative Colitis, Colitis, há um número de dados considerável (Tabela 1), em especial nas bases WIPO e USPTO, onde foram obtidos valores na casa dos milhares, enquanto que para EPO essa mesma coleta permaneceu abaixo de 1000, contudo na base do INPI os números de depósitos foram baixos. Esses valores demonstram que existem grandes números de patentes relacionadas com o tema, principalmente em relação a colite ulcerativa, visto que a terapia disponível no momento tem a efetividade limitada e diversos efeitos colaterais que dificultam sua aderência pelo paciente, logo um medicamento que seja capaz de controlar com sucesso o cenário complexo envolvido na colite é objetivo de muitos pesquisadores e empresas (Sales-Campos et al., 2015). Já para a associação das palavras-chave houve valores menores, também consideráveis e condizentes com a referida proposta de pesquisa, onde os mesmos foram avaliados quanto à pertinência ao tema e selecionados, no entanto, não há dados nas bases EPO e INPI, sendo estes eliminados da amostra, pois o objetivo da pesquisa era selecionar as patentes que relacionava monoterpenos para tratamento da colite ulcerativa. TABELA 1. Dados brutos da coleta WIPO USPTO EPO INPI* Monoterpene and ulcerative colitis Monoterpenes and ulcerative colitis Monoterpenes and colitis Monoterpene and colitis Monoterpenes Monoterpene Ulcerative Colitis Colitis *Coleta realizada em Português na base de dados do INPI Após a verificação das patentes nas bases citadas, foram selecionadas apenas as patentes que correlacionava monoterpenos com colite ulcerativa, assim foi encontrado na WIPO o maior número de depósitos de pedido de Proceeding of ISTI/SIMTEC ISSN: Aracaju/SE 21 a 23/09/ Vol. 3/n.1/ p

4 patente com 22 registros, seguido por 6 depósitos na USPTO (Figura 1). Esse dado reflete a importância da WIPO como a principal base de deposito de patentes no mundo, já que a USPTO trata somente das patentes americanas. Figura 1. Nº de depósitos de patentes nas bases de dados pesquisadas Para examinar a evolução temporal nos depósitos sobre o referido tema foi analisado ano a ano o quantitativo realizado. De acordo com a Figura 2, é possível observar que no início dos anos 2000 inicia-se o registro de patentes na base USPTO, seguida de um período de 11 anos sem registros na mesma, retornado no ano de Esta ausência de depósitos de patentes pode ser reflexo da crise econômica americana ocorrida no período (Couto et al. 2013). Para a WIPO, no ano de 2008 ocorre o primeiro registro, havendo variação considerável nos depósitos nos anos seguintes. Figura 2. Nº de depósitos por ano De acordo com os números obtidos da WIPO e analisando a origem dos depósitos realizados, a Organização Mundial de Patentes, os Estados Unidos e o Escritório Europeu de Patentes, são os que mais detêm pedidos de patentes de monoterpenos para o tratamento de colite ulcerativa (Figura 3). Resultado semelhante foi encontrado por Proceeding of ISTI/SIMTEC ISSN: Aracaju/SE 21 a 23/09/ Vol. 3/n.1/ p

5 Souza et al. (2014), onde a Organização Mundial de Patentes, os Estados Unidos e o Escritório Europeu de Patentes foram os locais que mais registraram patentes de monoterpenos com atividade anti-inflamatória. Já na USPTO, Estados Unidos e Dinamarca mantêm igualdade no número de depósitos. Figura 3. Depósitos de patentes por origem CA (Canadá), DK (Dinamarca), EP (Escritório Europeu de Patentes), GB (Grã Bretanha), US (Estados Unidos), WO (Organização Mundial de Patentes). Tratando da distribuição de depósitos de patentes valendo-se da Classificação Internacional de Patentes, muito dos documentos analisados encontram-se principalmente na subclasse A61K, seguida da A01H e posteriormente em menor número às demais. Estas subclasses abrangem aplicações para fins médicos. Resultado esperado, visto que, o interesse da pesquisa foi visualizar a ênfase dos monoterpenos no tratamento de colite ulcerativa, desta forma, as palavras-chave tomam o seguinte direcionamento quanto à classificação (Figura 4). Figura 4. Distribuição por CIP - subclasse 1 1 A01H - Aparelhos de fisioterapia; dispositivos para localizar ou estimular os pontos de reflexibilidade do corpo; A61L - Métodos ou aparelhos para esterilizar materiais ou objetos em geral; desinfecção, esterilização ou desodorização do ar; A61K - Preparações para finalidades médicas, odontológicas ou higiênicas; A61P - Atividade terapêutica específica de compostos químicos ou preparações medicinais; C07C - Compostos acíclicos ou carbocíclicos. Proceeding of ISTI/SIMTEC ISSN: Aracaju/SE 21 a 23/09/ Vol. 3/n.1/ p

6 IV. CONCLUSÕES Com a análise nos bancos consultados, foi constatado que até o presente momento existem 28 registros de patentes que associam monoterpenos a colite ulcerativa. Gerando uma perspectiva de desenvolvimento de novas opções terapêuticas para o tratamento desta condição. Vale destacar que o Brasil não possui nenhum pedido de depósito referente a este tema, o que contrasta com a grande diversidade vegetal e pesquisadores interessados no tema. É possível que a burocracia no processo de patenteamento no Brasil possa dificultar o interesse do pesquisador. REFERÊNCIAS ABRAHAM, C.; CHO, J. H. Inflammatory Bowel Disease. The New England Journal of Medicine, v. 361, n. 21, p , ARATARI, A.; PAPI, C.; CLEMENTE, V.; MORETTI, A.; LUCHETTI, R.; KOCH, M.; CAPURSO, L.; CAPRILLI, R. Colectomy rate in acute severe ulcerative colitis in the infliximab era. Digestive and Liver Disease, v. 40, p , ARIGESAVAN, K.; SUDHANDIRAN, G. Carvacrol exhibits anti-oxidant and anti-inflammatory effects against 1, 2-dimethyl hydrazine plus dextran sodium sulfate induced inflammation associated carcinogenicity in the colon of Fischer 344 rats. Biochemical and Biophysical Research Communications, v n. 2, p , COUTO, J. M.; DANTAS, J. A. M.; FREITAS, C. E. A crise financeira internacional e o mercado de trabalho nos estados unidos: lições para o brasil A Economia em Revista, v. 21, n. 2, p , FAUBION, W. A. JR.; LOFTUS, E. V. JR.; HARMSEN, W. S.; ZINSMEISTER, A. R.; SANDBORN, W. J. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology, v. 121, n. 2, p , 2001;. GYIRES, K.; TÓTH, E. V.; ZÁDORI, S. Z. Gut Inflammation: Current Update on Pathophysiology, Molecular Mechanism and Pharmacological Treatment Modalities. Current Pharmaceutical Design, v. 20, p , HANAI, H.; IIDA, T.; IKEYA, K.; ABE, J.; MARUYAMA, Y.; SHIMURA, T.; SUGIMOTO, K.; WATANABE, F. A new paradigm in ulcerative colitis: Regulatory T cells are key fator which induces/exacerbates UC through an immune imbalance. Molecular Immunology, v. 54, n. 2, p , Proceeding of ISTI/SIMTEC ISSN: Aracaju/SE 21 a 23/09/ Vol. 3/n.1/ p

7 JUHÁS, S.; CIKOS, S.; CZIKKOVÁ, S.; VESELÁ, J.; IL'KOVÁ, G.; HÁJEK, T.; DOMARACKÁ, K.; DOMARACKÝ, M.; BUJNÁKOVÁ, D.; REHÁK, P.; KOPPEL, J. Effects of borneol and thymoquinone on TNBS-induced colitis in mice. Folia Biologica, v. 54, n. 1, p.:1 7, KHOR, B.; GARDET, A.; XAVIER, R. J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature, v. 474, p , LAKATOS, P. L. Recent trends in the epidemiology of inflammatory bowel diseases: Up or down? World Journal of Gastroenterology, v. 12, n. 38, p , LAS HERAS, B.; RODRÍGUEZ, B.; BOSCÁ, L.; VILLAR, A. M. Terpenoids: sources, structure elucidation and therapeutic potential in inflammation. Current Topics in Medicinal Chemistry, v. 3, n. 2, p , MOLODECKY, N. A.; SOON, I. S.; RABI, D. M.; GHALI, W. A.; FERRIS, M.; CHERNOFF, G.; BENCHIMOL, E. I.; PANACCIONE, R.; GHOSH, S.; BARKEMA, H. W.; KAPLAN, G. G. Increasing Incidence and Prevalence of the Inflammatory Bowel Diseases With Time, Based on Systematic Review. Gastroenterology, v. 142, p , PARK, S. C.; JEEN, Y. T. Current and Emerging Biologics for Ulcerative Colitis. Gut and Liver, v. 9, n. 1, p.18-27, SALES-CAMPOS, H.; BASSO, P. J.; ALVES, V. B.; FONSECA, M. T.; BONFÁ, G.; NARDINI, V.; CARDOSO, C. R. Classical and recent advances in the treatment of inflammatory bowel diseases. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 48, n. 2, p , SANTOS, F. A.; SILVA, R. M.; CAMPOS, A. R.; DE ARAÚJO, R. P.; LIMA JÚNIOR, R. C.; RAO, V. S. 1,8-cineole (eucalyptol), a monoterpene oxide attenuates the colonic damage in rats on acute TNBS-colitis. Food and Chemical Toxicology, v. 42, n. 4, p , SOMANI, S. J.; MODI, K. P.; MAJUMDAR, A. S.; SADARAN, B. N. Review Phytochemicals and Their Potential Usefulness in Inflammatory Bowel Disease. Phytotherapy Research, v. 29, p , SOUZA, M. T. S.; GUIMARÃES, A. G.; ARAUJO, A. A. S.; QUINTANS-JUNIOR, L. J. Monoterpenos com atividade antiinflamatória: uma prospecção Tecnológica. Revista GEINTEC, v. 4, n. 2, p , Proceeding of ISTI/SIMTEC ISSN: Aracaju/SE 21 a 23/09/ Vol. 3/n.1/ p