UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO CARLOS CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLÓGICAS

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1 ISSN UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO CARLOS CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLÓGICAS MODELOS DE SOBREVIVÊNCIA COM FRAÇÃO DE CURA PARA DADOS DE TEMPO DE VIDA WEIBULL MODIFICADA GENERALIZADA Vinicius Fernando Calsavara Vera Lúcia Damasceno Tomazella José Carlos Fogo RELATÓRIO TÉCNICO DEPARTAMENTO DE ESTATÍSTICA TEORIA E MÉTODO SÉRIE A Fevereiro/2011 nº 237

2 Modelos de Sobrevivência com Fração de Cura para Dados de Tempo de Vida Weibull Modificada Generalizada Vinicius Fernando Calsavara Vera Lúcia Damasceno Tomazella José Carlos Fogo Universidade Federal de São Carlos, SP-Brasil Resumo: Neste trabalho propomos o modelo de mistura padrão de Berkson & Gage assumindo que os tempos de vida dos indivíduos em risco seguem distribuição Weibull modificada generalizada. Esta distribuição foi proposta por Carrasco et al. (2008) e permite flexibilidade em modelar a forma da função de taxa de falha em monótona e também não monótona, o que são bem comum em análise de sobrevivência. O modelo proposto engloba diversos modelos especiais conhecidos na literatura. Utilizando as técnicas de máxima verossimilhança ajustamos o modelo a um conjunto de dados reais de melanoma cutâneo. Palavras-chave: Modelos de Longa Duração, Modelo de Mistura Padrão, Distribuição Weibull modificada generalizada. 1 Introdução Em modelos de sobrevivência usuais, considera-se que todos os indivíduos envolvidos no experimento atingirão o evento de interesse se forem acompanhados por um tempo suficientemente grande, mas considerar tal abordagem pode não ser adequado em algumas situações. Existem dados de sobrevivência em que uma parcela dos indivíduos em estudo nunca apresentará o evento de interesse, mesmo se acompanhados por um tempo grande. Certamente uma lâmpada falhará, porém um paciente curado" de câncer pode não apresentar a recorrência da doença. Diz-se então, que esses indivíduos são (imunes, curados ou não suscetíveis) ao evento de interesse e a população aos quais eles pertencem possui uma fração de cura. Os modelos tradicionais de sobrevivência não conseguem captar a fração de cura, assim são necessários modelos estatísticos que incorporam a proporção de curados na população. Modelos para dados de sobrevivência com uma proporção de sobreviventes (também conhecidos como modelos de taxa de cura ou modelos de sobrevivência com longa duração) são de grande importância em análise de sobrevivência e em confiabilidade industrial. Historicamente os modelos de cura de Boag (1949) e Berkson & Gage (1952) tem sido utilizados para estimar a fração de curados. Os modelos de longa duração permitem flexibilidade em estimar os efeitos das covariáveis que podem influenciar na fração de cura bem como o risco da população. Quando a cura não está presente, a análise dos dados se reduz a técnicas de sobrevivência usual. Encontramos diversas aplicações dos modelos de longa duração em áreas tais como, estudos biomédicos, financeiros, criminologia, demografia, confiabilidade industrial, dentre outras. Por exemplo, em dados biomédicos um evento de interesse pode ser a morte do paciente, na qual pode ocorrer devido a recorrência do tumor. Quando se trabalha com dados financeiros, um evento de interesse pode ser o desligamento do cliente de um banco devido a vários motivos. Já em dados de criminologia, o evento de interesse pode ser a reincidência no crime. Ver por exemplo, Meeker & Escobar (1998), Anscombe (1961), Farewell (1977), Goldman (1984), Broadhurst & Maller (1991). Para mais detalhes e exemplos de modelos de longa duração podem ser encontrados em Maller & Zhou (1996). Neste trabalho, consideramos o modelo de sobrevivência de longa duração proposto por Berkson & Gage (1952). Neste modelo, atribui-se usualmente uma distribuição de probabili- 1

3 dade para o tempo de vida dos indivíduos que estão em risco, obtendo um modelo paramétrico. Segundo Yakovlev et al. (1996) os modelos paramétricos apresentam as seguintes vantagens: permitem uma interpretação natural e um significado biológico claro em termos dos parâmetros; possibilita prever o risco após um determinado período de acompanhamento; é possível estimar a probabilidade de cura; evitam problemas de falta de identificabilidade que são inerentes a certos problemas estatísticos em um cenário não-paramétrico. Para isso, assumimos neste trabalho a distribuição Weibull modificada generalizada para o tempo de vida, originando assim, o modelo de mistura padrão Weibull modificada generalizada (MWMG). Este modelo permite flexibilidade em modelar para os indivíduos em risco, funções taxa de falha monótonas e também as não monótonas (em forma de U ou de banheira e unimodal). O modelo proposto abrange um grande número de modelos especiais, sendo de grande importância a realização de testes de hipóteses com o objetivo de verificar se um sub modelo pode ser ajustado aos dados. Este trabalho tem como proposta considerar para o tempo de vida dos indivíduos em risco a distribuição Weibull modificada generalizada, sendo que esta permite flexibilidade em acomodar para os indivíduos em risco taxas de falha monótona e não monótona. Com o objetivo de verificar a dificuldade do modelo proposto em distinguir os principais sub modelos, realizamos diversos estudos de simulações através de testes de hipóteses. Analisamos também o comportamento dos estimadores em diferentes tamanhos de amostras e a probabilidade de cobertura dos parâmetros envolvidos. Considerando dados reais de sobrevivência com longa duração, estimamos a probabilidade de cura da população. Este trabalho está organizado como segue. Na Seção 2 uma revisão do modelo de mistura padrão é apresentado. A distribuição Weibull modificada generalizada é apresentada na Seção 3. O modelo de mistura padrão Weibull modificada generalizada e a estimação por máxima verossimilhança dos parâmetros são descritos na Seção 4. Estudo de simulação na Seção 5. Uma aplicação a dados reais de melanoma cutâneo é ilustrada na Seção 6. Finalmente, na Seção 7, faremos algumas observações finais. 2 Modelando dados de sobrevivência com fração de cura 2.1 Modelo de mistura padrão O modelo de mistura padrão proposto por Berkson & Gage (1952) é um dos mais conhecidos na análise de sobrevivência para ajustar dados de longa duração. Este consiste de uma mistura de distribuições paramétricas, sendo uma função de sobrevivência imprópria considerada para a população total (imunes e suscetíveis) e uma função de sobrevivência própria para a parte da população formada pelos suscetíveis. Como existem duas subpopulações a função de sobrevivência para os indivíduos não curados, S(t), é própria, no entanto, para os indivíduos imunes a função de sobrevivência é imprópria, já que seus tempos de vida são infinitos. Seja T uma variável aleatória não negativa e contínua denotando o tempo do evento de interesse. Um modelo para a distribuição do tempo de sobrevivência que incorpora a fração de cura é dado por S pop (t) = + (1 )S(t), (1) em que S( ) representa a função de sobrevivência própria associada aos indivíduos em risco e é a proporção de curados. O tempo até a ocorrência de algum evento de interesse, em geral, pode ser acomodado por uma distribuição de probabilidade. Na literatura, várias distribuições têm sido usadas para descrever tempos de sobrevivência. A distribuição de Weibull é amplamente utilizada para modelar dados de sobrevivência e fenômenos com taxa de falha monótona. No entanto, esta 2

4 distribuição não apresenta flexibilidade para modelar taxas de falha unimodal e em forma de banheira. Recentemente, novas classes de distribuições foram propostas baseadas em modificações da distribuição de Weibull com a finalidade de acomodar funções de risco não monótonas. Muitos modelos surgiram, como as distribuições, exponencial exponenciada (Gupta & Kundu, 2001), Weibull exponenciada (Mudholkar & Srivastava, 1993), Weibull modificada (Lai et al., 2003), dentre outras. Pham & Lai (2007) apresentam uma boa revisão desses modelos. A distribuição Weibull modificada generalizada, proposta por Carrasco et al. (2008), apresenta flexibilidade em acomodar diversas formas para a taxa de falha, podendo esta ser utilizada em uma variedade de problemas para modelar dados de sobrevivência. Outra característica dessa distribuição, é em apresentar vários sub modelos como as distribuições exponencial, exponencial exponenciada, Weibull, Weibull exponenciada, Weibull modificada, dentre outras. 3 Distribuição Weibull modificada generalizada Uma variável aleatória não negativa e contínua T tem distribuição Weibull modificada generalizada (WMG) com parâmetros σ > 0, γ 0, λ 0 e β > 0, se sua função densidade de probabilidade é dada por f(t) = σβtγ 1 (γ + λt) exp[λt σt γ exp(λt)] {1 exp[ σt γ exp(λt)]} 1 β, t 0, sendo σ o parâmetro de escala, γ e β são parâmetros de forma e λ 0. A função de sobrevivência é dada por S(t) = P (T t) = 1 {1 exp [ σt γ exp (λt)]} β (2) O termo exp(λt) pode ser visto como um fator acelerador na sobrevida. Isto significa que à medida que o tempo aumenta, o parâmetro λ funciona como um fator de fragilidade na sobrevivência do indivíduo. A função de risco é expressa por h(t) = σβtγ 1 (γ + λt) exp [λt σt γ exp (λt)] {1 exp [ σt γ exp (λt)]} β 1 1 {1 exp [ σt γ exp(λt)]} β. Uma característica da distribuição WMG é que sua função de risco acomoda diversas formas dependendo basicamente dos parâmetros de forma γ e β, com as seguintes propriedades: i) Para γ 1, 0 < β < 1 e t > 0, h(t) é crescente; ii) Para 0 < γ < 1, β > 1 e t > 0, h(t) é decrescente; iii) Para 0 < γ < 1 e β, h(t) é unimodal; iv) Se λ = 0, γ > 1 e γβ < 1, h(t) tem forma de banheira; v) Quando β = 1, h(t) tem forma de banheira. 3

5 A distribuição WMG quando alguns parâmetros são fixados apresenta como casos particulares alguns modelos listados na Tabela 1. Tabela 1: Principais sub modelos gerados da distribuição WMG. Distribuição Parâmetros Exponencial λ = 0, β = 1 e γ = 1 Rayleigh λ = 0, β = 1 e γ = 2 Rayleigh generalizada λ = 0 e γ = 2 Weibull λ = 0 e β = 1 Exponencial exponenciada λ = 0 e γ = 1 Valor extremo do Tipo I γ = 0 e β = 1 Beta integral β = 1 e ( 1 n) t nλ = exp{λt (n ) Weibull exponenciada λ = 0 Weibull modificada β = 1 4 Modelo de mistura padrão Weibull modificada generalizada O modelo de mistura padrão Weibull modificada generalizada (MWMG) é definido admitindose que o tempo de vida dos indivíduos em risco seguem uma distribuição WMG com vetor de parâmetros θ = (σ, γ, λ, β). Substituindo (2) em (1) obtemos a função de sobrevivência populacional ( S pop (t) = + (1 ) 1 {1 exp [ σt γ exp (λt)]} β), com função densidade imprópria e função de risco para a população f pop (t) = (1 )σβt γ 1 (γ + λt) exp[λt σt γ exp(λt)] {1 exp[ σt γ exp(λt)]} 1 β h pop (t) = (1 )σβt γ 1 (γ + λt) exp[λt σt γ exp(λt)] { } 1 β [ 1 exp[ σt γ exp(λt)] + (1 ) (1 { 1 exp[ σt γ exp(λt)] } )]. β O modelo proposto abrange como casos particulares alguns modelos especiais quando alguns parâmetros são fixados, por exemplo, se β = 1 tem-se o modelo de mistura padrão Weibull modificada (MWM). Quando λ = 0 reduz no sub modelo Weibull exponenciada (MWE). A Tabela 1 apresenta os principais sub modelos quando alguns parâmetros são fixados. 4.1 Estimação por máxima verossimilhança Temos o interesse em estimar a fração de cura,. A fim de estimar os parâmetros do modelo, utilizaremos o método de máxima verossimilhança. Vamos considerar a situação em que o tempo até o evento de interesse não seja completamente observado e está sujeito a censura à direita. Denotamos C i o tempo de censura. Observamos T i = min{y i, C i } e δ i = I(Y i C i ), onde δ i = 1 se Y i é um tempo do evento de interesse e δ i = 0 se for censurado à direita, para i = 1,..., n. Seja θ denotando o vetor de parâmetros da distribuição do tempo de vida. Para os n pares de tempos e os indicadores de censura observados (t 1, δ 1 ),..., (t n, δ n ), a função de verossimilhança sob o mecanismo de censura não-informativa é dada por L(, θ; t, δ) n [f pop (t i ;, θ)] δ i [S pop (t i ;, θ)] 1 δ i. i=1 4

6 Seja ϑ = (, θ) o vetor de parâmetros a ser estimado. l(ϑ) = log L(ϑ; t, δ) é dada por A função log-verossimilhança {(γ 1) log(t i ) + log(γ + λt i ) + [ λt i σt γi exp (λt i) ]} l(ϑ) = r log [ (1 )σβ ] + i F + (β 1) { log {1 exp [ σt γ i exp(λt i) ]}} i F + { [ ( log + (1 ) 1 { 1 exp [ σt γ i exp(λt i) ]} )]} β, i C em que r é o número total de falhas, F é o conjunto das observações que falharam e C representa o conjunto das observações censuradas. As funções escore para, σ, γ, λ e β são dadas por U p0 (ϑ) = r(1 ) 1 + i C (1 w i ) β (ẇ i ) 1, U σ (ϑ) = rσ 1 + w i ) σ w i F( 1 i + (1 β) ( w i ) σ (1 w i ) 1 + β(1 ) (1 w i ) β 1 ( w i ) σ ( w i ) 1, i F i C U γ (ϑ) = i F + σ i F U λ (ϑ) = i F {log(t i ) + (γ + λt i ) 1 } + σ(1 β) i F ( w i ) σ log(t i )(1 w i ) 1 log(t i )( w i ) σ w 1 i + σβ(1 ) (1 w i ) β 1 ( w i ) σ ( w i ) 1 log(t i ), i C t i {1 + (γ + λt i ) 1 } + σ i F + σβ(1 ) i C U β (ϑ) = rβ 1 + i F t i (ẇ i ) σ w 1 i t i (1 w i ) β 1 ( w i ) σ ( w i ) 1, {log(1 w i )} (1 ) i C + σ(1 β) i F t i ( w i ) σ (1 w i ) 1 (1 w i ) β log(1 w i )( w i ) 1, sendo w i = exp [ σt γ i exp(λt i)], ( w i ) σ = w i t γ i exp(λt i) e ( w i ) p0 = + (1 )[1 (1 w i ) β ]. A estimativa de máxima verossimilhança (EMV) ϑ de ϑ é obtida resolvendo as equações U p0 (ϑ) = 0, U σ (ϑ) = 0, U γ (ϑ) = 0, U λ (ϑ) = 0 e U β (ϑ) = 0. Devido a complexidade da função log-verossimilhança, o estimador de máxima verossimilhança não possui uma expressão fechada, desta forma a estimação dos parâmetros deve ser realizada por algum procedimento numérico como, por exemplo, o método iterativo de Newton-Raphson. Neste trabalho utilizamos os métodos de otimização implementados no sistema R (R Development Core Team, 2009). As propriedades assintóticas dos estimadores de máxima verossimilhança são necessárias para construir intervalos de confiança e testar hipóteses sobre os parâmetros do modelo, utilizando do fato que ϑ possui distribuição normal assintótica multivariada sob certas condições de regularidade com média ϑ e matriz de variâncias e covariâncias Σ( ϑ) na qual é estimada por Σ( ϑ) = { } 1 2 l(ϑ; t, δ) ϑ ϑ calculada em ϑ = ϑ, isto é, ϑ N 5 (ϑ, ) Σ( ϑ), em que os elementos da matriz de informação observada são dados no Apêndice. 5

7 Devemos ser cautelosos na escolha de um modelo estatístico para representar os dados. O modelo MWMG engloba diversos casos particulares e devemos verificar se um modelo mais simples pode ser considerado. Assim devemos testar as hipóteses H 0 : β = 1, H 0 : λ = 0, H 0 : λ = 0, γ = 1, H 0 : λ = 0, β = 1, H 0 : λ = 0, γ = 2, H 0 : λ = 0, β = 1, γ = 2 e H 0 : λ = 0, β = 1, γ = 1, que explicitam os diversos casos particulares apresentados na Tabela 1. Para isso, a normalidade assintótica é útil para testar o ajuste do modelo MWMG e para verificar se este modelo possui algum modelo especial para representar os dados, usando para isso, o teste da razão de verossimilhanças (RV). 5 Estudo de simulação Com o objetivo de verificar se o procedimento assintótico é válido para pequenos e moderados tamanhos de amostras, n = 30, 50, 100 e 300 foram efetuados diversos estudos de simulação. Consideramos que o tempo de ocorrência do evento de interesse segue distribuição WMG com parâmetros σ = 2, γ = 5, λ = 3, β = 5 e = 0, 5. Para este estudo supomos que o tempo de censura segue distribuição exponencial com média 10. Para cada tamanho amostral, 1000 simulações foram realizadas, sendo que em cada etapa obtemos as estimativas de máxima verossimilhança através do algoritmo numérico optim implementado no sistema R. Obtemos também o erro quadrático médio (EQM) das estimativas e o intervalo de confiança de 95% para cada parâmetro baseado na teoria assintótica e verificado se o intervalo de confiança continha o verdadeiro valor do parâmetro, com o objetivo de obtermos a probabilidade de cobertura (PC) dos intervalos de confiança para cada parâmetro. A Tabela 2 apresenta a média da estimativas, o erro quadrático médio, a probabilidade de cobertura e a amplitude média dos intervalos. Os resultados mostram que as médias das estimativas não foram muito afetadas pelo aumento no tamanho da amostra, mesmo com amostra pequena as médias das estimativas ficaram próximas dos valores verdadeiros. Observamos ainda que a probabilidade de cobertura dos intervalos de confiança de 95% para os parâmetros atingem o valor nominal esperado para n = 300. No entanto, para concluímos que para n 30 as probabilidades de cobertura já encontram em um nível razoável. Assim, concluímos que uma quantidade pequena de indivíduos nos estudos não prejudica significativamente os resultados. Essa conclusão é bastante satisfatória já que em diversas aplicações não é possível obter conjunto de dados com grande número de observações. 6

8 Tabela 2: Resultados da simulação com o modelo MWMG. Tamanho da amostra (n) Parâmetros Média EQM PC Amplitude 0,498 0,009 0,936 0,362 σ 1,985 0,102 0,927 1, γ 5,576 1,742 0,822 4,735 λ 3,355 0,725 0,788 2,993 β 5,203 2,074 0,771 5,328 0,497 0,005 0,947 0,281 σ 1,973 0,009 0,936 1, γ 5,434 1,116 0,861 3,439 λ 3,261 0,437 0,841 2,167 β 5,072 1,758 0,802 4,419 0,499 0,003 0,946 0,202 σ 1,985 0,049 0,947 0, γ 5,238 0,476 0,903 2,548 λ 3,147 0,189 0,885 1,588 β 5,012 1,013 0,905 3,829 0,500 0,001 0,945 0,116 σ 1,987 0,029 0,963 0, γ 5,103 0,183 0,955 1,533 λ 3,060 0,071 0,945 0,971 β 4,970 0,574 0,938 2,893 Temos também o interesse em testar o modelo de mistura padrão Weibull exponenciada (hipótese nula), contra um modelo mais abrangente dado pelo modelo MWMG (hipótese alternativa). A distribuição Weibull exponenciada é um caso particular da distribuição WMG quando λ = 0, o que faz com que as condições de regularidade não sejam satisfeitas e, então, a aproximação por uma distribuição qui-quadrado não necessariamente se aplica. Para avaliar a viabilidade desta aproximação, construímos diversas réplicas de conjuntos de dados sob o modelo MWE e comparamos a estatística da RV com a distribuição χ 2 (1). É esperado que a taxa de rejeição da hipótese nula não ultrapasse o nível de significância do teste. Analisamos também, o poder do teste da razão de verossimilhanças simulando conjuntos de dados construídos sob a hipótese alternativa para diferentes valores de λ. Realizamos também, replicações de conjuntos de dados do modelo MWMG e fizemos testes de hipóteses dos principais sub modelos verificando a taxa de rejeição da hipótese nula. A performance da estatística RV foi testada com nível de significância nominal de 5%, na comparação do modelo MWMG contra o modelo MWE. Para isso foram calculados o poder do teste e o tamanho do teste para diferentes valores do parâmetro λ e diferentes tamanhos amostrais, n = 30, 50, 100 e 300. Para cada tamanho amostral, 1000 amostras foram geradas. Os resultados apresentado na Tabela 3 nos permitem concluir, como esperado, conforme o valor de λ aproxima de zero, maior dificuldade há em distinguir entre um modelo e outro. Tal dificuldade é suprida com o aumento do número de observações. A taxa de rejeição da hipótese nula fica abaixo de 5% quando a hipótese alternativa converge para o modelo MWE. Analogamente, 1000 réplicas do conjunto de dados sob o modelo MWE foram construídas para analisar o desempenho da estatística RV na comparação do modelo MWE contra o modelo proposto. Como mostra na Tabela 4 a taxa de rejeição da hipótese nula ficou abaixo do nível de significância de 5% para n = 30, 50, 100 e atingiu o nível de significância esperado teoricamente para n =

9 Tabela 3: Taxas de rejeição na comparação do modelo MWE contra o modelo MWMG a um nível de significância nominal de 5% com = 0, 5, σ = 2, γ = 5 e β = 5. Tamanho da amostra (n) λ = 3 λ = 2 λ = 1 λ = 0, 5 λ = 0, ,697 0,211 0,002 0,001 0, ,889 0,248 0,002 0,001 0, ,917 0,356 0,002 0,002 0, ,999 0,487 0,002 0,002 0,001 Tabela 4: Taxas de rejeição da hipótese nula na comparação do modelo MWE contra o modelo MWMG. Para = 0, 5, σ = 2, γ = 5 e β = 5 e n = 30, 50, 100 e 300. n = 30 n = 50 n = 100 n = 300 0,001 0,002 0,01 0,045 Realizamos ainda, outros testes de hipóteses com o objetivo de avaliar a taxa de rejeição de um modelo especial (hipótese nula) contra o modelo proposto, em que os dados foram gerados do modelo proposto. Os resultados são apresentados nas Tabelas Tabela 5: Taxas de rejeição da hipótese nula na comparação do modelo MWM contra o modelo MWMG. Para = 0, 5, σ = 2, γ = 5 e λ = 3 e n = 30, 50, 100 e 300. Tamanho da amostra (n) β = 1, 1 β = 1, 5 β = 2 β = 3 β = 5 β = ,006 0,011 0,013 0,038 0,087 0, ,015 0,030 0,046 0,088 0,179 0, ,033 0,066 0,129 0,241 0,424 0, ,046 0,176 0,351 0,664 0,884 0,996 Podemos concluir com base nos resultados apresentado na Tabela 5 quanto menor o valor de β, maior é a dificuldade em distinguir entre os modelos. Essa dificuldade é suprida conforme aumentamos o tamanho do número de observações e o valor de β. Tabela 6: Taxas de rejeição da hipótese nula na comparação do modelo MWE contra o modelo MWMG. Para = 0, 5, σ = 2, γ = 5 e λ = 3 e n = 30, 50, 100 e 300. Tamanho da amostra (n) β = 1, 1 β = 1, 5 β = 2 β = 3 β = 5 β = ,280 0,289 0,362 0,519 0,697 0, ,424 0,480 0,567 0,732 0,889 0, ,589 0,632 0,717 0,825 0,917 0, ,975 0,991 0,989 0,992 0,

10 Tabela 7: Taxas de rejeição da hipótese nula na comparação do modelo Rayleigh generalizada (MRG) contra o modelo MWMG. Para = 0, 5, σ = 2, γ = 5 e λ = 3 e n = 30, 50, 100 e 300. Tamanho da amostra (n) β = 1, 1 β = 1, 5 β = 2 β = 3 β = 5 β = ,213 0,459 0,712 0,931 0, ,455 0,802 0, ,942 0, Tabela 8: Taxas de rejeição da hipótese nula na comparação do modelo Rayleigh (MR) contra o modelo MWMG. Para = 0, 5, σ = 2, γ = 5 e λ = 3 e n = 30, 50, 100 e 300. Tamanho da amostra (n) β = 1, 1 β = 1, 5 β = 2 β = 3 β = 5 β = , , Tabela 9: Taxas de rejeição da hipótese nula na comparação do modelo exponencial exponenciada (MEE) contra o modelo MWMG. Para = 0, 5, σ = 2, γ = 5 e λ = 3 e n = 30, 50, 100 e 300. Tamanho da amostra (n) β = 1, 1 β = 1, 5 β = 2 β = 3 β = 5 β = , Tabela 10: Taxas de rejeição da hipótese nula na comparação do modelo Weibull (MW) contra o modelo MWMG. Para = 0, 5, σ = 2, γ = 5 e λ = 3 e n = 30, 50, 100 e 300. Tamanho da amostra (n) β = 1, 1 β = 1, 5 β = 2 β = 3 β = 5 β = ,470 0,617 0,756 0,864 0,944 0, ,746 0,904 0,961 0,990 0, ,977 0, ,983 0, Tabela 11: Taxas de rejeição da hipótese nula na comparação do modelo exponencial (ME) contra o modelo MWMG. Para = 0, 5, σ = 2, γ = 5 e λ = 3 e n = 30, 50, 100 e 300. Tamanho da amostra (n) β = 1, 1 β = 1, 5 β = 2 β = 3 β = 5 β =

11 Os resultados apresentados nas Tabelas 6, 7 e 10 concluímos que para amostra pequena, moderada e valor de β pequeno, existe uma dificuldade em distinguir os modelos, no entanto, para n = 300 essa dificuldade não existe. Já para os resultados apresentados nas Tabelas 8, 9 e 11 observamos que não há problemas em distinguir os modelos. 5.1 Dados artificiais Analisamos dados fictícios baseado em estudo de câncer de mama, em que às pacientes são acompanhadas após a cirurgia para remoção do tumor. O evento de interesse é o óbito das pacientes. Temos como objetivo estimar a proporção de mulheres curadas na população. Para a construção dos dados supomos que há 200 mulheres no experimento. Escolhemos a proporção de cura = 50%. Consideramos que os tempos de falha das pacientes em risco seguem distribuição WMG com parâmetros σ = 0, 01, γ = 5, λ = 3 e β = 3. Supomos ainda que os tempos de censura seguem distribuição exponencial com média 10. A Tabela 12 apresenta os resultados e nos permite concluir que a probabilidade de cura estimada é de aproximadamente 48, 6%. Observamos ainda que os valores estimados estão próximos aos verdadeiros valores dos parâmetros, assim como os intervalos de confiança de 95% contêm os verdadeiros valores dos parâmetros. Tabela 12: Estimativa dos parâmetros para o modelo MWMG. Parâmetros Verdadeiro valor EMV Desvio padrão IC (95%) 0,5 0,486 0,038 (0,415 ; 0,561) σ 0,01 0,009 0,004 (0,001 ; 0,017) γ 5 4,994 0,227 (4,549 ; 5,439) λ 3 2,970 0,324 (2,335 ; 3,605) β 3 2,989 0,553 (1,905 ; 4,073) 6 Dados de melanoma cutâneo Analisamos os dados referentes a um estudo clínico em que os pacientes são observados após a remoção de um melanoma maligno, no período de O conjunto de dados possui 205 indivíduos, sendo que 72% são censurados. O tempo máximo de observação foi de 5565 dias. Neste estudo o principal interesse é estimar a probabilidade de cura da população. Este conjunto de dados foi extraído do pacote timereg do programa R. Ajustamos o modelo MWMG ao conjunto de dados e os resultados das estimativas de máxima verossimilhança dos parâmetros do modelo, seus desvios padrão e seus intervalos de confiança de 95% são apresentados na Tabela 13. Tabela 13: Estimativa dos parâmetros para o modelo MWMG. Parâmetros EMV Desvio padrão IC (95%) 0,637 0,004 (0,629 ; 0,645) σ 0,278 0,119 (0,047 ; 0,509) γ 0,295 0,044 (0,209 ; 0,381) λ 1, 6e 04 9, 9e 06 (1, 4e 04; 1, 8e 04) β 12,643 3,991 (4,821 ; 20,465) 10

12 Na Figura 1 apresentamos a curva de Kaplan-Meier juntamente com a curva de sobrevivência estimada pelo modelo MWMG. Função de sobrevivência Kaplan Meier MGMW Tempo (dias) Figura 1: MWMG. Estimativa de Kaplan-Meier e função de sobrevivência estimada pelo modelo Na Tabela 14 apresentamos os resultados das estimativas de máxima verossimilhança do modelo MWMG e dos seus principais sub modelos, os desvios padrão dado entre parênteses e os valores de AIC e BIC. Tabela 14: Estimativa dos parâmetros para o modelo MWMG e seus principais sub modelos. Modelo σ γ λ β AIC BIC MWMG 0, 637 0, 278 0, 295 1, 6e 04 12, ,2 1150,81 (0, 004) (0, 119) (0, 044) (9, 9e 06) (3, 991) MWM 0, 639 1, 2e 05 1, 501 5, 9e , ,73 (0, 003) (1, 6e 06) (0, 021) (1, 6e 06) MWE 0, 591 0, 013 0, , , ,03 (0, 084) (0, 003) (0, 033) (0, 353) MRG 0, 642 2, 4e , , ,61 (0, 003) (5, 5e 09) (0, 009) MR 0, 654 1, 2e , ,43 (0, 003) (4, 4e 09) MEE 0, 626 0, , , ,80 (0, 004) (1, 6e 05) (0, 033) MW 0, 640 6, 9e 06 1, , ,24 (0, 003) (6, 8e 07) (0, 014) ME 0, 377 0, , ,42 (0, 021) (1, 1e 05) 11

13 Com base nos resultados apresentados na Tabela 14 podemos extrair diversas conclusões. Exceto para o modelo ME, a probabilidade de curados apresentou estimativa de aproximadamente 64%. A estimativa de λ do modelo MWMG está muito próximo do valor zero, indicando que um modelo mais simples pode ser ajustado aos dados de melanoma cutâneo. No modelo MWMG o parâmetro λ atua como um fator acelerador na sobrevida do paciente, de forma que para esse conjunto de dados, o fator acelerador está sendo pouco influenciando, uma vez que λ está próximo de zero. Observamos ainda que diversos modelos especiais apresentaram baixos valores para as estatísticas AIC e BIC como, por exemplo, os modelos MEE e MR, no entanto, como esses modelos são encaixantes devemos realizar testes de hipóteses para verificar se um modelo mais simples pode ser ajustado para aos dados. O modelo proposto é mais flexível que os modelos MWM, MWE e a vantagem em se trabalhar com um modelo mais abrangente nos permite em discriminar modelos. 7 Discussão A vantagem do modelo proposto reside na capacidade de modelar para os indivíduos em risco, taxas de falha monótona e também não monótona. Este modelo abrange um grande número de modelos especiais, sendo de grande importância a realização de testes de hipóteses com o objetivo de discriminar modelos. Em estudos de simulações, observamos que a teoria assintótica não deve ser adotada para pequenas amostras, pois para certos parâmetros a probabilidade de cobertura dos intervalos de confiança não atingiram o nível nominal de 95%. Verificamos também a dificuldade do modelo em distinguir o modelo MWE quando o parâmetro λ está próximo de zero. A aplicabilidade do modelo foi ilustrada em um conjunto de dados reais, em que a estimativa de λ foi próximo de zero, indicando assim, que o modelo especial MWE é adequado para representar os dados. Apêndice Os elementos da matriz informação observada para os parâmetros (, σ, γ, λ, β) são L p0 = r(1 ) 2 {(1 w i ) 2β (ẇ i ) 2 i C L p0σ = β {(ẇ i ) σ (ẇ i ) p0 (1 w i ) β 1 } (1 )(1 w i ) 2β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 i C L p0 γ = βσ i )(1 w i ) i C{log(t β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) p0 (1 ) log(t i )(1 w i ) 2β 1 ( w i ) σ (ẇ i ) 2 L p0 λ = βσ i C L p0 β = i C {t i (1 w i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 {(1 w i ) β log(1 w i )(ẇ i ) 1 (1 )t i (1 w i ) 2β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 2 + (1 )(1 w i ) 2β log(1 w i )(ẇ i ) 2 L σσ = rσ 2 + (β 1) i F{ẇ i (ẇ i ) σ (1 w i ) 1 (ẇ i ) 2 σ(1 w i ) 2 } (1 )β i C {β(1 w i ) β 2 (ẇ i ) 2 (ẇ i ) 1 ẇ i (1 w i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 + (1 w i ) β 2 (ẇ i ) 2 σ(ẇ i ) 1 (1 )β(1 w i ) 2β 2 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 2 12

14 L σγ = i F ẇ i log(t i ) + (β 1) i F { log(t i )(ẇ i ) σ (1 w i ) 1 + σẇ i (ẇ i ) σ (1 w i ) 1 σ log(t i )(ẇ i ) 2 σ(1 w i ) 1 } + (1 )β i C{ βσ(1 w i ) β 2 log(t i )(ẇ i ) 2 σ + β(1 w i ) β 1 log(t i )(ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 + σ log(t i )(1 w i ) β 2 (ẇ i ) 2 σ(ẇ i ) 1 L σλ = i F + (1 ) i C L σβ = i F σ log(t i )(1 w i ) β 1 ẇ i (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 σβ(1 ) log(t i )(1 w i ) 2β 2 (ẇ i ) 2 σ(ẇ i ) 2 {t i ẇ i } + (β 1) i F{ t i (ẇ i ) σ (1 w i ) 1 + σt i ẇ i (ẇ i ) σ (1 w i ) 1 σt i (ẇ i ) 2 σ(1 w i ) 2 } { σβ 2 t i (1 w i ) β 2 (ẇ i ) 2 σ(ẇ i ) 1 + σβt i (ẇ i ) σ (1 w i ) β 1 (w i ) 1 σβt i ( w i )(1 w i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 + βσt i (1 w i ) β 2 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 (1 )σβ 2 t i (1 w i ) 2β 2 (ẇ i ) 2 σ(ẇ i ) 2 {(ẇ i ) σ (1 w i ) 1 } + (1 ) i C + (1 w i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 L γγ = i F {β log(1 w i )(1 w i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 + (1 )β(1 w i ) 2β 1 (ẇ i ) σ log(1 w i )(ẇ i ) 2, {(γ + λt i ) 2 σ(ẇ i ) log(t i )} + (β 1) i F + σ 2 log(t i ) 2 ( w i )(w i ) σ (1 w i ) 1 σ 2 log(t i )(ẇ i ) 2 σ(1 w i ) 2 } { σ log(t i )(ẇ i ) σ (1 w i ) 1 + (1 )σβ w i ) i C{σβ(1 β 2 2 log(t i )( w iσ (ẇ i ) 1 ) + (1 w i ) β 1 log(t i )(ẇ i ) σ (1 w i ) β 1 (ẇ i ) 1 L γλ = i F σ log(t i ) 2 (ẇ i )(ẇ i ) σ (1 w i ) β 1 (ẇ i ) 1 (1 )σβ log(t i ) 2 (ẇ i ) 2 σ(1 w i ) 2β 2 (ẇ i ) 2 {t i (γ + λt i ) 2 + σ log(t i )(ẇ i )} + (β 1) i F + σ log(t i ) 2 (ẇ i ) 2 σ(1 w i ) β 2 (ẇ i ) 1 + σ 2 log(t i )(ẇ i )(ẇ i ) σ (1 w i ) 1 σ 2 t i log(t i )(ẇ i ) 2 σ(1 w i ) 2 } + (1 )σβ i C L γβ = σ i F { σβ log(t i )(1 w i ) β 2 (ẇ i ) 2 σ(ẇ i ) 1 σt i log(t i )(1 w i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 σβt i log(t i )(1 w i ) 2β 2 (ẇ i ) 2 σ(ẇ i ) 2 log(t i )(ẇ i ) σ (1 w i ) + (1 )σ i C + log(t i )(1 w i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 L λλ = i F {t 2 i (γ + λt i ) 2 σ(ẇ i )t 2 i } + σ(β 1) i F } { σt i log(t i )(ẇ i ) σ (1 w i ) 1 + log(t i )(1 i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 + σt i log(t i )(ẇ i ) 2 σ(1 w i ) β 2 (ẇ i ) 1 {β log(t i )(1 w i ) β 1 log(1 w i )(ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 + (1 )β(ẇ i ) σ log(t i ) log(1 w i )(1 w i ) 2β 1 (ẇ i ) 2 { t 2 i (ẇ i ) σ (1 w i ) + σt 2 i (ẇ i )(ẇ i ) σ (1 w i ) 1 σt 2 i (ẇ i ) 2 σ(1 w i ) 2 } + (1 )σβ i C { σβt 2 i (ẇ i ) σ (1 w i ) β 2 (ẇ i ) 1 + (1 w i ) β 1 t 2 i (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 σt 2 i (ẇ i )(1 w i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) p0 + σt 2 i (1 w i ) β 2 (ẇ i ) 2 σ(ẇ i ) 1 (1 )σβt 2 i (1 w i ) 2β 2 (ẇ i ) 2 σ(ẇ i ) 2 L λβ = σ i F {t i (ẇ i ) σ (1 w i )} + (1 )σ i C + t i (1 w i ) β 1 (ẇ i ) σ (ẇ i ) 1 L ββ = rβ 2 (1 ) i C {βt i (ẇ i ) σ (1 w i ) β 1 log(1 w i )(ẇ i ) 1 + (1 )βt i (1 w i ) 2β 1 (ẇ i ) σ log(1 w i )(ẇ i ) 2 {(1 w i ) β log(1 w i ) 2 (ẇ i ) 1 + (1 )(1 w i ) 2β log(1 w i )(ẇ i ) 2 sendo ẇ i = t γ i exp(λt i), w i = exp ( σẇ i ), ( w i ) σ = w i ẇ i e ( w i ) p0 = + (1 )[1 (1 w i ) β ]. 13

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