Resumo. Abstract. Tratamento anti-hipertensivo na gravidez baseado em evidências. Evidence-based anti-hypertensive treatment in pregnancy

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1 Tratamento anti-hipertensivo na gravidez baseado em evidências Evidence-based anti-hypertensive treatment in pregnancy REVISÃO SISTEMÁTICA Resumo As síndromes hipertensivas representam uma das alterações que ocorrem com maior freqüência na gravidez, encontrando-se entre as principais causas de morte materna e perinatal no mundo. A terapêutica anti-hipertensiva neste grupo de pacientes ainda permanece incerta. Realizou-se uma revisão da literatura com o objetivo de descrever as peculiaridades do tratamento anti-hipertensivo na gravidez baseado nas evidências científicas disponíveis. Nas gestantes com hipertensão/pré-eclâmpsia leve, recomenda-se a não utilização de drogas anti-hipertensivas de manutenção, mesmo nas pacientes com hipertensão crônica leve sabidamente conhecida antes da gestação e que faziam uso da terapia. Nas pacientes hipertensas com fatores de risco associados, a terapia anti-hipertensiva de manutenção é recomendada. Na emergência hipertensiva, é consenso que o tratamento deva ser instituído, embora não exista consenso sobre a melhor droga a ser utilizada com essa finalidade. Da mesma forma, não está estabelecida a real necessidade do tratamento anti-hipertensivo de manutenção, ou seja, diário, nas gestantes com pré-eclâmpsia grave, em termos de efeitos benéficos para o binômio mãe-feto. Alex Sandro Rolland Souza 1 Melania Maria Ramos Amorim 2 Aurélio Antônio Ribeiro Costa 3 Palavras-chave Pré-eclâmpsia Hipertensão Induzida pela Gravidez Hipertensão/terapia Keywords Preeclampsia Hypertension, Pregnancy-Induced Hypertension/therapy Abstract The hypertensive syndromes are one of the most common disorders of pregnancy and are one of the main causes of maternal and perinatal death around the world. Anti-hypertensive treatment in this group of patients remains unclear. A literature review was performed with the objective of describing the singularities of anti-hypertensive treatment in pregnancy based on current scientific evidence. In pregnant women with mild hypertension or preeclampsia the use of anti-hypertensive drugs is not recommended, even in patients with mild chronic hypertension diagnosed before pregnancy that previously used these drugs. In hypertensive pregnant women with associated risk factors the therapy is recommended. There is consensus about the need of treatment of hypertensive emergencies but there is no agreement on which drug should be used. In addition, the need of daily anti-hypertensive treatment in patients with severe preeclampsia is not established in terms of real beneficial effects for mothers and fetuses. 1 Pós-graduando (doutorado) em Saúde Materno Infantil do IMIP = Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira - Recife - PE e Coordenador da Residência Médica em Medicina Fetal do IMIP = Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira - Recife - PE. 2 Doutora em Tocoginecologia pela Universidade de Campinas UNICAMP Campinas SP e Professora da Pós-graduação em Saúde Materno-Infantil do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira IMIP Recife PE. 3 Doutor em Tocoginecologia pela Universidade de Campinas UNICAMP Campinas SP e Preceptor da Residência Médica em Tocoginecologia do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira IMIP Recife PE. FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :47:22

2 Introdução As síndromes hipertensivas da gravidez em países desenvolvidos ocorrem entre duas e oito para cada 100 gestações. Nos países em desenvolvimento, como o Brasil, podem chegar a 10% ou mais (B) 1. De acordo com o National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (2000) (D) 2, essas síndromes podem ser classificadas em hipertensão crônica, pré-eclâmpsia leve e grave, hipertensão crônica com pré-eclâmpsia superposta, eclâmpsia e hipertensão gestacional. Atualmente, existe grande variedade de estudos sobre as síndromes hipertensivas da gravidez. Entretanto, são muitas as linhas de pesquisa, envolvendo definição, fisiopatologia, diagnóstico, classificação e conduta, o que distribui o interesse dos pesquisadores, dificultando a resposta aos questionamentos sobre a doença. A despeito do elevado número de pesquisas existentes, ainda há significativo número de perguntas a serem respondidas sobre o assunto, particularmente sobre a conduta. Assim, considerando especificamente o tratamento anti-hipertensivo na gestação, persistem muitas dúvidas, como, por exemplo, se há necessidade do tratamento anti-hipertensivo de manutenção nos diferentes tipos das síndromes hipertensivas da gravidez; se houver, qual a melhor medicação a ser administrada e com que dose? No tratamento agudo da hipertensão grave, qual a melhor droga e dose utilizada? E qual o melhor nível pressórico para o início do tratamento? Assim, os reais benefícios do tratamento da hipertensão na gravidez persistem por ser esclarecidos. Sabe-se que o tratamento anti-hipertensivo nas pacientes não-gestantes é de fundamental importância para o prognóstico da paciente. Entretanto, nas gestantes existe a necessidade de avaliar o resultado desse tratamento também sobre o concepto. Na pré-eclâmpsia leve, é consenso que o tratamento anti-hipertensivo deve ser postergado, já que a utilização desses medicamentos não reduz o risco de préeclâmpsia ou melhora os resultados perinatais (A) 3. Por outro lado, o tratamento anti-hipertensivo de manutenção na pré-eclâmpsia grave é realizado baseado em opiniões de especialistas. Desta forma, realizou-se esta revisão com o objetivo de descrever as principais condutas nas síndromes hipertensivas durante a gravidez, baseada nas evidências científicas correntes disponíveis na literatura, incluindo seus níveis de evidências e graus de recomendação. Foram pesquisados os bancos de dados Medline/Pubmed, LILACS/SciELO e a Biblioteca Cochrane para pesquisa das evidências científicas disponíveis. Utilizaram-se os seguintes descritores para pesquisa, na língua portuguesa e inglesa: pré-eclâmpsia, eclâmpsia, hipertensão, pré-eclâmpsia/ prevenção, ensaios clínicos e metanálise. Tratamento anti-hipertensivo nas gestantes Durante a revisão da literatura, encontraram-se grandes dificuldades para entender os termos utilizados pelos diferentes artigos, como diferenciar pré-eclâmpsia, hipertensão ou hipertensão crônica e principalmente definir se os estudos diferenciaram o tratamento agudo ou de manutenção da hipertensão. Observou-se que apenas dois estudos especificaram claramente estar analisando o tratamento de manutenção (D) 4 e que existem diferentes definições das síndromes hipertensivas utilizadas nas diversas instituições (D) 2,5. Desta forma, esclarece-se que neste estudo as definições sobre hipertensão dentro e fora da gravidez foram utilizadas segundo o National High Blood Pressure Education Program coordenado pelo National Heart, Lung, and Blood Institute do National Institute of Health (D) 2,6. Esse instituto, em 1997, propôs o Sixth Report of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, o qual classificou a hipertensão em três estágios (estágio 1, 2 e 3) também conhecidos como leve, moderado e grave. Entretanto, em 2003, o Seventh Report of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) (D) 6 agrupou os estágios 2 e 3, justificando-se a alteração pelo fato de que o tratamento é similar nos dois grupos. Desta forma, a hipertensão foi reclassificada em apenas dois estágios (estágios 1 e 2), conhecidos como leve e grave (Quadro 1). As síndromes hipertensivas na gestação foram classificadas, segundo o mesmo instituto, em 2000, pelo National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (D) 2. Ressalta-se que esse artigo foi publicado em 2000, antes, portanto, do JNC 7. Nesse consenso de 2000, definiu-se como hipertensão grave durante a gestação a pressão arterial sistólica maior ou igual a 160 mmhg e diastólica maior ou igual a 110 mmhg. Quadro 1 - Classificação da hipertensão arterial (adaptado do JNC 7 6 ) JNC 6 PAS/PAD (mmhg) JNC 7 Ótima < 120/80 Normal Normal /80-84 Borderline /85-89 Pré-hipertensão Hipertensão > 140/90 Hipertensão Estágio 1 (Leve) /90-99 Estágio 1 (Leve) Estágio 2 (Moderada) / Estágio 3 (Grave) > 180/110 Estágio 2 (Grave) Atualmente, o tratamento anti-hipertensivo em pacientes não gestantes está consagrado na literatura por seus efeitos benéficos, 636 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb :47:22

3 como redução dos níveis pressóricos e da morbimortalidade cardiovascular e renal (D) 6. Entretanto, esta terapêutica não pode ser extrapolada para as mulheres grávidas (D) 7.O tratamento antihipertensivo nas gestantes com síndromes hipertensivas merece especial atenção, sendo controverso na literatura (D) 7. Alguns autores recomendam o tratamento anti-hipertensivo nesse grupo de pacientes, por reduzir a incidência de hipertensão grave, à custa de efeitos colaterais sobre a mãe e o feto, com a justificativa de redução do número de dias de hospitalização materna durante a gravidez e uma suposta melhora do prognóstico fetal e da função renal materna (D) 7.Entretanto, não tem sido demonstrado que reduza a incidência de complicações da gravidez como descolamento prematuro de placenta, perda fetal no segundo trimestre, pré-eclâmpsia superposta, parto prematuro ou, ainda, que melhore o prognóstico materno e perinatal (A) 3,7,8. O tratamento anti-hipertensivo durante a gravidez foi proposto baseado também nos riscos que apresentam as mulheres, gestantes ou não. A população com hipertensão crônica, de maneira geral, apresenta risco de desenvolver doenças cardiovasculares e cerebrovasculares (D) 6. As gestantes com síndromes hipertensivas, sem diferenciar a gravidade da doença, estão predispostas a desenvolver complicações como descolamento prematuro da placenta, coagulação intravascular disseminada, complicações cardiopulmonares (edema agudo de pulmão), hemorragia cerebral, ruptura hepática, insuficiência hepática e renal e morte (D) 2. Entre as complicações fetais, encontram-se a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, com conseqüente restrição de crescimento intra-útero (RCIU), que resulta baixo peso ao nascer ou recém-nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG), prematuridade, alto risco de desenvolver doenças pulmonares agudas e crônicas após o nascimento até a morte fetal ou neonatal, além de hipertensão e dislipidemias precoces na fase adulta (teoria de Barker) (D) 2. Nas pacientes não-gestantes, no passado, também foi especulado se as portadoras de hipertensão leve ou moderada seriam beneficiadas pela utilização de drogas anti-hipertensivas. Segundo o The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care, em 1995, foi sugerido que os benefícios do tratamento em pacientes com pressão arterial diastólica entre 90 e 99 mmhg seriam muito poucos (D) 9. Estudos têm registrado que entre pacientes portadores de hipertensão arterial leve a moderada (pressão diastólica < 110 mmhg), seria necessário o tratamento para obter benefício (NNT) de 250 pacientes por cinco anos, para prevenir problema cardiovascular não fatal, ao passo que entre pacientes com menos de 30 anos, haveria a necessidade de tratar pacientes durante um ano, para prevenir problema semelhante (D) 9. Entretanto, atualmente, já são bem documentados os benefícios da terapêutica anti-hipertensiva nas pacientes nãogestantes com hipertensão leve, por reduzir os níveis pressóricos e a morbidade cardiovascular (A) 6,10. Com base nos riscos de desenvolver doenças cardiovasculares, aceita-se que o tratamento da hipertensão crônica por anos, nas mulheres não-gestantes, seja realizado com a justificativa de evitar possíveis seqüelas ao longo do tempo (A) 6,10. Contudo, na ausência de doença materna associada (diabetes, dano a um órgão relacionado à hipertensão), não há evidência de que alguns poucos meses (curto período de tempo) de terapia antihipertensiva diminuam o risco cardiovascular ao longo do tempo. Rotineiramente, a pressão sangüínea elevada em não-gestantes é monitorada por meses antes de iniciarem-se as medicações anti-hipertensivas. Nas grávidas hipertensas, a pressão sangüínea tipicamente encontra-se elevada por poucos meses, a partir do segundo trimestre, com o nadir dos níveis pressóricos (D) 4. Desta forma, a hipertensão durante a gestação ocorre por curto período de tempo, motivo pelo qual não se justifica totalmente esse tratamento anti-hipertensivo de manutenção, sendo ainda motivo de controvérsias. Deve-se ainda contemplar a questão especifica da pré-eclâmpsia grave, em que os níveis tensionais podem estar bastante elevados, porém, ao contrário das hipertensas crônicas, retornam aos valores normais nas semanas que se seguem ao parto. Essa resolução da pré-eclâmpsia depois da interrupção da gravidez independe da realização ou não de tratamento anti-hipertensivo. Por outro lado, o benefício do tratamento farmacológico da hipertensão grave aguda na gravidez não é questionado (A) 11. O principal objetivo do tratamento da hipertensão durante a gravidez é reduzir os níveis tensionais com segurança para a mãe e o feto (D) 7. Embora existam poucos benefícios maternos sabidamente conhecidos dessa terapêutica, como a progressão da hipertensão leve para grave (A) 3, pouco se conhece sobre o efeito das drogas anti-hipertensivas sobre a circulação útero-placentária. No passado, acreditava-se que o tratamento medicamentoso da hipertensão na gestação ocasionaria redução da pressão sangüínea materna e aumento do fluxo sangüíneo placentário conseqüente à redução da resistência ao fluxo na artéria uterina, com efeito positivo na oxigenação e nutrição, melhorando o crescimento fetal. Atualmente, sabe-se que, apesar da vasodilatação da artéria uterina, não ocorre diminuição da resistência da circulação placentária. Estudos realizados com dopplervelocimetria não demonstraram melhora no fluxo sangüíneo fetal nas pacientes com pré-eclâmpsia utilizando a α-metildopa (B) 12. Acredita-se que o aumento da pressão arterial na pré-eclâmpsia seja um meca- FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :47:23

4 nismo compensatório para vencer a resistência útero-placentária, favorecendo o crescimento fetal. Assim, se ocorrer redução da pressão sangüínea materna, acompanhada de diminuição na pressão de perfusão uterina, haverá diminuição do fluxo uterino com diminuição do oxigênio ao feto, podendo esse efeito ser exacerbado nas pacientes com pré-eclâmpsia que têm volume sangüíneo diminuído (B) 12. Hipertensão gestacional Nas pacientes com hipertensão gestacional, o tratamento farmacológico anti-hipertensivo fica reservado àquelas que desenvolvem picos hipertensivos (A) 3,11, não sendo ainda definido se existe a necessidade do tratamento de manutenção. Em um pequeno estudo observacional comparando as diferentes formas clínicas das síndromes hipertensivas da gestação com gestantes normais, observou-se que em pacientes com hipertensão gestacional a idade gestacional foi menor no grupo de pacientes que receberam a α-metildopa ou hidralazina em relação às pacientes com hipertensão gestacional que não fizeram uso de drogas anti-hipertensivas e às gestantes normais (p=0,03). Da mesma forma, o peso do recém-nascido foi menor no grupo que recebeu tratamento, porém sem diferença estatisticamente significativa. Os autores concluíram que não houve melhora dos padrões perinatais nos casos de hipertensão gestacional submetidos ao tratamento anti-hipertensivo (C) 13. Em uma investigação com 748 mulheres com hipertensão gestacional leve entre 24 e 35 semanas de gravidez, 46% evoluíram para pré-eclâmpsia, sendo 9,6% para a pré-eclâmpsia grave (B) 14.Observa-se que 80 a 88% dos diagnósticos de hipertensão gestacional são, na verdade, hipertensão transitória, com risco de desenvolver hipertensão crônica essencial posteriormente. Além disso, a hipertensão gestacional grave está associada a altas taxas de partos pré-termo e recém-nascidos pequenos para a idade gestacional que a pré-eclâmpsia leve ou a hipertensão gestacional leve, sendo o prognóstico das mulheres com hipertensão gestacional geralmente favorável, especialmente se não desenvolvem pré-eclâmpsia ou hipertensão grave (B) 14. Nas pacientes com hipertensão gestacional leve, as taxas de complicações perinatais são similares às de gestantes normotensas. Contudo, se a hipertensão gestacional estiver presente antes da 34ª semana de gravidez, o risco de complicações perinatais é elevado e aproximadamente 40% delas desenvolvem pré-eclâmpsia. Nas pacientes com hipertensão gestacional grave, a morbidade perinatal e materna é substancialmente elevada. Nessas pacientes, a morbidade é mais elevada que nas pacientes com pré-eclâmpsia leve e semelhante à das pacientes com pré-eclâmpsia grave, sugerindo que elas devem ser conduzidas como pacientes com pré-eclâmpsia grave (B) 14. Sendo assim, o tratamento farmacológico encontra-se reservado a um pequeno grupo de pacientes que desenvolvem hipertensão grave (A) 3,8,11. Hipertensão crônica Pacientes com hipertensão crônica devem ser acompanhadas desde antes da gestação, objetivando o adequado controle dos níveis pressóricos. A terapia anti-hipertensiva deve ser mantida naquelas que já vinham recebendo terapia anti-hipertensiva, sobretudo se houver algum fator de risco ou doença associada. Caso a droga administrada tenha contra-indicação na gravidez, como, por exemplo os inibidores da enzima conversora da angiotensia, a terapia deve ser substituída por outra droga mais bem tolerada pelo feto (D) 7. Contudo, em elevado número de pacientes, o diagnóstico e a decisão pelo início da terapia anti-hipertensiva são realizados durante a gravidez. Em geral, o início da terapia anti-hipertensiva está indicado nessa circunstância, quando a pressão arterial sistólica for maior que 160 mmhg e/ou a diastólica maior que 110 mmhg (A) 2,5,11. A recomendação é iniciar pela dose mínima eficaz da droga, progredindo-se até o nível máximo, visando a manter a pressão sistólica entre 130 e 149 mmhg e a diastólica entre 80 e 90 mmhg (D) 6. Em relação ao processo fisiopatológico, estudos sugerem que nas situações de hipertensão leve os vasos exibem lesões mínimas, com pouca ou nenhuma repercussão funcional, ao passo que casos graves determinariam mais limitação funcional, incluindo mais dificuldade de perfusão placentária.a hipertensão crônica leve encontra-se associada a 33% de partos prematuros e a 11% de neonatos pequenos para a idade gestacional (PIG). Em contraste, a hipertensão crônica grave associa-se a 62 a 70% de partos prematuros e a 40% de neonatos PIG (D) 15. Morte materna e hemorragia cerebral são raras nas gestantes com hipertensão leve a moderada e a eclâmpsia é pouco comum nesses casos (0,1%) (D) 4. Observa-se que gestantes com hipertensão crônica leve são de baixo risco para desenvolvimento de complicações relacionadas à gravidez. Por outro lado, gestantes com hipertensão crônica grave são de alto risco para o desenvolvimento de complicações, podendo ser candidatas à terapia anti-hipertensiva. Tendo em vista os possíveis riscos para a realização do tratamento anti-hipertensivo e o prognóstico da hipertensão leve semelhante ao das gestações de baixo risco, sugere-se que não é necessário instituir terapêutica farmacológica nesses casos (A) 3. O papel do tratamento da hipertensão crônica leve persiste por ser elucidado. Enquanto se tem um benefício para a mãe em 638 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb :47:23

5 baixar a pressão arterial, a diminuição da perfusão útero-placentária pode restringir o crescimento e o desenvolvimento fetal (D) 4. Há 30 anos, sete estudos que compararam as drogas anti-hipertensivas a nenhuma droga ou placebo nas gestantes com hipertensão crônica leve referiram altas taxas de perdas fetais no segundo trimestre, no grupo de gestantes não tratadas. Essas descobertas não foram confirmadas em estudos posteriores, nos quais a prevalência de prognóstico adverso nessas pacientes foi muito baixa (B) 14. Um estudo retrospectivo avaliou o curso de 298 mulheres gestantes com hipertensão crônica que descontinuaram a droga anti-hipertensiva ou reduziram a dose no início da gravidez. O tratamento não diminuiu a freqüência de pré-eclâmpsia superposta, parto prematuro, descolamento prematuro de placenta ou morte perinatal em relação ao grupo não tratado (D) 16. Muitos dos ensaios clínicos realizados nas pacientes com hipertensão leve com a finalidade de detectar um risco ou benefício do tratamento anti-hipertensivo foram realizados com baixo número de participantes, insuficiente para detectar redução significativa nas complicações obstétricas como a hemorragia cerebral. Em duas metanálises foi sugerido que as drogas anti-hipertensivas previnem a exacerbação da hipertensão crônica durante a gravidez (A) 3,8. Ressalta-se que esses estudos não foram metodologicamente uniformes e incluíram uma população heterogênea com hipertensão crônica e hipertensão gestacional, diferentes níveis de pressão arterial para o tratamento em diferentes idades gestacionais, na presença ou ausência de proteinúria e com múltiplos esquemas de tratamento (A) 3,8. Na metanálise de ensaios clínicos randomizados disponibilizada na biblioteca Cochrane comparando o uso de diversas drogas anti-hipertensivas com o não tratamento em casos de hipertensão leve e moderada, verificou-se que o maior benefício materno do uso de drogas anti-hipertensivas na gestação é a diminuição da progressão para hipertensão grave (RR 0,52; IC 95% 0,41-0,64; NNT=12) e a diminuição da necessidade de drogas anti-hipertensivas adicionais, não sendo encontrado nenhum outro benefício significativo justificando o uso de drogas (A) 3. Entretanto, existem circunstâncias como hipertensão leve de longa data (acima de 10 anos), hipertensão arterial secundária e gestantes com feto muito prematuro sem descompensação clínica materna ou fetal, nas quais o tratamento anti-hipertensivo pode trazer algum benefício para as gestantes (D) 15. Outra justificativa para a utilização das drogas anti-hipertensivas na hipertensão crônica leve a moderada durante a gravidez é a crença de que esse tratamento preveniria a progressão da doença para pré-eclâmpsia ou diminuiria o risco de parto pré-termo. Entretanto, apesar das evidências demonstrarem diminuição da incidência de hipertensão grave com a utilização de drogas anti-hipertensivas, não se encontrou diminuição significativa da admissão hospitalar, progressão da doença para pré-eclâmpsia ou parto prematuro (A) 3,8. Ressalta-se que as variáveis fetais são tão importantes quanto as maternas (A) 17. Nessas duas revisões sistemáticas, constatou-se pequena redução clinicamente importante para o risco de morte neonatal ou fetal, porém sem significância estatística, não havendo diferenças significativas para outras variáveis analisadas (A) 3,8. Em relação aos efeitos colaterais das drogas anti-hipertensivas, foram pouco analisados na maioria dos ensaios clínicos randomizados (A) 3,9. Devido à vasodilatação fisiológica que ocorre na gravidez, as drogas anti-hipertensivas podem ser reduzidas e em alguns casos retiradas, desde que se mantenha cuidadosa monitorização (D) 16. Assim, Blum et al., sugerem que a conduta na hipertensão crônica leve na gravidez é parar com o anti-hipertensivo e observar (D) 16. Pacientes que têm hipertensão diagnosticada há muitos anos e com lesão em órgãosalvo relacionada com a hipertensão, bem como aquelas em uso de várias drogas anti-hipertensivas, devem ter a medicação ajustada com base nos níveis atuais de pressão arterial (D) 16. Pascoal, tentando evitar a ocorrência de redução excessiva da pressão arterial, indica que, na hipertensão crônica, se a pressão diastólica no primeiro trimestre estiver entre 90 e 100 mmhg, é razoável aguardar a queda fisiológica da pressão no segundo trimestre, antes de iniciar anti-hipertensivos (D) 18. Se a pressão arterial for inferior a 90 mmhg já com a paciente em uso de antihipertensivos, a droga deve ser diminuída ou mesmo suspensa (D) 18. Nas pacientes com hipertensão crônica, o tratamento antihipertensivo deve ser instituído ou reiniciado quando a pressão arterial estiver repetidamente maior que 100 mmhg (D) 18. O ponto central das discussões sobre a indicação de tratamento anti-hipertensivo nas síndromes hipertensivas da gravidez é a possibilidade de diminuição da perfusão útero-placentária, ocasionando subseqüente redução do crescimento fetal. Em uma metanálise envolvendo 45 estudos randomizados, registrou-se aumento potencial de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, causado por tratamento com algum anti-hipertensivo. A análise demonstrou que, para cada diminuição de 10 mmhg na pressão arterial média, há redução de 145 gramas no peso do recém-nascido, sem, todavia, aumentar a morbidade perinatal (A) 17. Houve significante correlação linear entre a diminuição da pressão arterial média e o aumento da incidência de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional e a redução do peso ao nascer (A) 17. Vários estudos sugerem existir associação positiva entre o uso de drogas anti-hipertensivas na gravidez e o aumento da incidência de restrição de crescimento fetal (A) 12,17. Entretanto, essa hipótese FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :47:23

6 foi baseada mais por estudos observacionais, passíveis de erros. Na revisão sistemática disponível na Cochrane, houve tendência ao aumento do risco relativo para recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, sem significância estatística (RR 1,13; IC 95% 0,91 1,42) (A) 3. Entretanto, quando foi realizada revisão sistemática para avaliação dos β-bloqueadores orais, encontrou-se aumento do risco de desenvolver restrição de crescimento fetal com a utilização dessas drogas (RR 1,56; IC 95% 1,10-2,22) (A) 8, podendo ser esse efeito particular dos β-bloqueadores e não das drogas antihipertensivas em geral. Além disso, há poucos dados na literatura sobre o acompanhamento em longo prazo de mães e bebês. Encontram-se muitas dificuldades para determinar os riscos de complicações perinatais de acordo com o tipo de hipertensão e o seu tratamento ou não. A principal razão para essas dificuldades são os problemas metodológicos dos estudos publicados, dados de centros de cuidados terciários, definições variadas e sem uniformidade do prognóstico materno e fetal, além dos diversos fatores (incluindo a terapia anti-hipertensiva) que podem confundir a relação entre o crescimento fetal e a pressão arterial (D) 4. Nas pacientes com pré-eclâmpsia ou hipertensão grave, uma vez que a pressão arterial alta atinge certo nível, pode acarretar dano vascular, causando complicações como insuficiência renal e hemorragia cerebral, que não são específicas da gestação (C) 13. Assim, drogas anti-hipertensivas são obrigatórias quando a pressão sistólica for maior ou igual a 170 mmhg e/ou a diastólica maior ou igual a 110 mmhg (A) 11, sendo também necessárias na presença de níveis mais baixos, se existirem sinais e sintomas associados (A) 2,11. Freqüentemente, durante a investigação clínica e laboratorial da hipertensão crônica grave, descobrem-se outras doenças ou fatores de riscos associados que aumentam os riscos maternos e perinatais, como idade materna avançada, lúpus eritematoso sistêmico, doença renal crônica, diabetes mellitus, doença arterial coronária, coarctação da aorta, trombofilias, antecedente de pré-eclâmpsia grave ou eclâmpsia em gestação anterior e outras colagenoses. Assim, as pacientes com hipertensão grave que apresentam alto risco de desenvolver complicações durante a gravidez são candidatas à terapia anti-hipertensiva de manutenção (A) 2,5,11. Estudo sugere que a mortalidade materna nas síndromes hipertensivas da gravidez, particularmente na pré-eclâmpsia grave, é freqüentemente atribuída à hemorragia cerebral (D) 4. Há consenso de que esse risco diminui devido ao tratamento anti-hipertensivo que regula os níveis pressóricos agudos (A) 2,4,11. Reconhecendo esse risco específico, postula-se que o controle agudo da pressão sangüínea elevada seja a questão central da mulher com hipertensão grave, em particular na pré-eclâmpsia (A) 4,19. Assim, na tentativa de evitar encefalopatia hipertensiva e hemorragia cerebral, a terapia anti-hipertensiva em mulheres com hipertensão grave aguda objetiva manter a pressão sangüínea abaixo de níveis considerados perigosos (< 170/110 mmhg) (D) 15. Na revisão sistemática de Magee et al., 2003 (A) 19 comentada por von Dadelszen (D) 4, comparou-se a hidralazina a outras drogas anti-hipertensivas, analisando diversas variáveis maternas e perinatais na hipertensão grave a moderada. Os autores ressaltam que a população dos diversos estudos foi mista e incluíram-se pacientes com hipertensão induzida pela gestação com ou sem proteinúria. Ressaltou-se, ainda, que a hidralazina foi comparada a diversos agentes anti-hipertensivos, sendo que em apenas três estudos, dos 21 incluídos, as pacientes receberam anti-hipertensivos orais quando a pressão arterial não era estabilizada. Assim, observou-se que a hidralazina foi associada a pior prognóstico materno e perinatal em relação a outros anti-hipertensivos, particularmente labetolol e nifedipina. A hidralazina é uma droga com menos efetividade anti-hipertensiva do que a nifedipina e a isradipina, sem diferença quanto ao labetalol. Também foi associada à maior freqüência de efeitos adversos graves como hipotensão, descolamento prematuro da placenta, alteração da freqüência cardíaca fetal, incidência de cesarianas, oligúria materna, feto morto (tendência estatística) e baixo índice de Apgar no primeiro minuto. Entretanto, foi associada à menor freqüência de bradicardia neonatal que o labetolol. Em relação aos efeitos colaterais, a hidralazina foi menos tolerada que outros anti-hipertensivos. Esses resultados são biologicamente plausíveis, visto que a rápida ou excessiva queda na pressão arterial materna pode diminuir a perfusão placentária, com repercussão sobre a freqüência cardíaca fetal, e ocasionar descolamento prematuro da placenta, cesarianas e baixo índice de Apgar no primeiro minuto, com recuperação no quinto minuto após manobras de ressuscitação (A) 4,20. O resultado dessa metanálise não apóia as recentes recomendações, favorecendo o uso da hidralazina em detrimento de outros anti-hipertensivos (D) 2. Na revisão sistemática disponível na biblioteca Cochrane, não se encontrou boa evidência de que qualquer anti-hipertenviso de ação rápida seja melhor que outro, exceto ketanserina, que se associou a mais alto risco de hipertensão persistente (A) 11. Comparando essas duas revisões sistemáticas, observa-se que os critérios de inclusão e exclusão e os métodos dos revisores foram diferentes. Na revisão de Magee et al., 2003 (A) 19, não se verificou heterogeneidade importante entre os estudos, sendo analisados aqueles comparando a hidralazina a outros anti-hipertensivos, enquanto na revisão da biblioteca Cochrane (A) 11 as pesquisas incluídas foram pequenas, havendo 10 comparações com cinco subgrupos comparando hidralazina com outros anti-hipertensivos em relação a diversos desfechos. A revisão de Magee et al. (A) 19 teve a vantagem de não ser baseada na suposição de que dife- 640 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb :47:23

7 rentes anti-hipertensivos causam diferentes desfechos maternos e fetais, resultando em maior poder estatístico (D) 4. Diante dessas revisões (A) 12,19,vê-se que os dados de literatura são insuficientes para concluir que o uso de drogas anti-hipertensivas prolonga a gravidez nos casos de pré-eclâmpsia grave e que há evidências insuficientes sobre qual a melhor droga (A) 11,15,19. Apesar disso, a recomendação corrente e corroborada pelos consensos é usar a hidralazina como droga de primeira linha para o tratamento agudo da hipertensão (D) 2. O objetivo do tratamento é prevenir a morbidade e a mortalidade materna. Entretanto, os médicos se mostram incertos a respeito de alguns fatores como o nível clínico de pressão sangüínea aceitável, o tempo durante o qual o tratamento deverá ser realizado, a estratégia de monitorização da paciente, os critérios para adicionar uma terapia de segunda linha e a indicação do parto. Na tentativa de responder a esses questionamentos, buscando nos principais bancos de dados, não se encontraram ensaios clínicos randomizados placebo-controlados avaliando o tratamento de manutenção da hipertensão grave na gravidez. Entretanto, há consenso de que as drogas anti-hipertensivas devam ser administradas na hipertensão grave aguda, com a paciente hospitalizada (A) 11. De maneira geral, os pesquisadores recomendam que a seleção da droga anti-hipertensiva a ser escolhida durante a gravidez depende da experiência e da familiaridade do médico com a droga em particular e o seu conhecimento dos efeitos adversos maternos e fetais (D) 15. Exceções são o diazóxido, que se encontra associado a mais alto risco de hipotensão e aumento da incidência de cesarianas, e a ketanserina, por não ser uma boa opção (A) 11. Pré-eclâmpsia De forma semelhante às gestantes com hipertensão crônica, não têm sido observados benefícios da terapia anti-hipertensiva na pré-eclâmpsia (A) 3,8.Entretanto, nas pacientes com pré-eclâmpsia grave que se inicia em idade gestacional precoce, sendo a conduta conservadora indicada, o tratamento agudo dos picos hipertensivos deve ser realizado por reduzir a morbidade materna e neonatal (A) 11. Essa terapia anti-hipertensiva tem importante papel adiando o parto e melhorando o prognóstico materno e fetal. Esta tática não altera o curso natural da doença, mas previne complicações neonatais, decorrentes principalmente da prematuridade (D) 7. Postula-se que o impacto negativo do tratamento antihipertensivo sobre o fluxo útero-placentário pode exacerbar a insuficiência placentária, que é um problema comum associado à pré-eclâmpsia, resultando em sofrimento fetal. Outros autores ainda sugerem que o uso de drogas anti-hipertensivas poderá mascarar a progressão da pré-eclâmpsia na forma grave, expondo a mulher a mudanças imprevistas (D) 18. Magee et al (A) 20 conduziram uma metanálise de ensaios clínicos avaliando o papel dos anti-hipertensivos orais na pré-eclâmpsia leve. Analisaram-se pacientes, percebendose melhora significante do prognóstico materno, baixa taxa da síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido e alta taxa de bradicardia neonatal. Abalos et al., 2007 (A) 3, em metanálise avaliando o tratamento da hipertensão leve na gravidez, incluíramse 24 ensaios clínicos com gestantes, descrevendo redução pela metade do risco de desenvolver hipertensão grave quando utilizaram drogas anti-hipertensivas com NNT de 12. Esse efeito foi fortemente consistente mesmo quando os ensaios clínicos foram divididos segundo a classe de drogas, a idade gestacional, a presença de proteinúria e o uso ou não de placebo. Ressalta-se que esses estudos também incluíram hipertensão gestacional leve a moderada e que não houve aumento do risco de desenvolver pré-ecâmpsia nem diferença significante do risco de óbito fetal (apesar da tendência à redução do risco com o uso da droga), morte neonatal, parto prematuro ou recém-nascidos pequenos para a idade gestacional. Entretanto, houve tendência a aumento do risco de pequenos para a idade gestacional no grupo do tratamento (13%) (A) 3. Esse efeito pode estar associado à diminuição da perfusão placentária ou resultar de um efeito droga-dependente. Não existe consenso em todo o mundo acerca dos valores de pressão arterial a partir dos quais deve ser iniciado o tratamento oral na pré-eclâmpsia. Os americanos recomendam que o uso de anti-hipertensivos deva ser iniciado quando a pressão diastólica encontra-se maior ou igual a 105 mmhg (D) 2. No Canadá, recomendase limite de 95 mmhg para a pressão diastólica, mantendo-a entre mmhg (D) 21. Por outro lado, os australianos recomendam limite de 90 mmhg e manutenção entre mmhg (D) 22. Consensos para o tratamento anti-hipertensivo na gestação O American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) assinala que não há evidências de melhora no prognóstico materno e fetal com o tratamento de drogas anti-hipertensivas na hipertensão crônica leve a moderada durante a gestação, mesmo nas pacientes que fazem uso de drogas antes da gravidez. Sua recomendação é que o tratamento seja interrompido durante a gravidez ou não iniciado até que a pressão sistólica esteja entre mmhg e a diastólica entre mmhg, a não ser que a mãe tenha alguma doença renal ou cardiovascular. O ACOG FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :47:23

8 recomenda como droga de primeira linha a α-metildopa e o labetalol para o tratamento de hipertensão grave (D) 5. O National High Blood Pressure Education Program 2 (D) apresenta recomendações iguais às do ACOG (D) 5. No entanto, o Canadian Hypertension Society preconiza que o tratamento antihipertensivo deva ser iniciado em todas as síndromes hipertensivas da gravidez, independentemente do nível pressórico (D) 21. O British Medical Journal reitera que as evidências sugerem a não existência de benefícios no tratamento da hipertensão crônica leve a moderada, exceto na redução da progressão para hipertensão grave (D) 15. Drogas anti-hipertensivas utilizadas na gravidez A principal finalidade do tratamento anti-hipertensivo durante a gravidez é a sua eficácia em reduzir os níveis pressóricos com segurança para a mãe e o feto (D) 7. Entretanto, o controle medicamentoso da hipertensão arterial quase sempre é realizado pelo interesse materno e nem sempre sob o ponto de vista fetal, tanto pelos eventuais riscos farmacológicos ao organismo fetal, quanto pelo fato de que a perfusão placentária depende basicamente da pressão de perfusão no compartimento materno. Deve-se lembrar ainda do potencial teratogênico, incluindo o impacto dessas medicações sobre o feto e da possibilidade de as drogas causarem hipotensão no recém-nascido, já que todas as drogas anti-hipertensivas ultrapassam a barreira placentária, não sendo isentas de riscos (D) 7. Apesar dessas incertezas, as drogas anti-hipertensivas são amplamente utilizadas pelo mundo, independentemente das características do quadro hipertensivo. Existem várias controvérsias em relação à escolha do melhor agente medicamentoso utilizado para o tratamento da hipertensão durante a gravidez. Os principais medicamentos utilizados por via oral são α-metildopa, ß-bloqueador (propranolol) e bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina e nicardipina), enquanto nas emergências hipertensivas são utilizadas medicações intravenosas como hidralazina, nitroglicerina e nitroprussiato de sódio (Quadro 2) (A) 7,17. Quadro 2 - Terapia anti-hipertensiva utilizada durante a gravidez Medicação Classe Via Dose Comentário Contra-indicações FDA Tratamento de manutenção da hipertensão α-metildopa Clonidina Inibidor α-adrenérgico central Inibidor α-adrenérgico central Oral Oral Propranolol β-bloqueadores Oral Nifedipina Bloqueador dos canais de cálcio Oral 750 a mg/dia (2 a 4 doses) 0,075 a 0,9 mg/dia (1 a 3 doses) 40 a 160 mg/dia (1 a 3 doses) 30 a 120 mg/dia (3 doses) Droga com mais experiência, comumente utilizada - B - - C Usado com precaução no diabetes, segurança similar à α-metildopa Bom efeito hipotensor Exacerba asma e insuficiência cardíaca Precaução quando utilizado com o sulfato de Magnésio Furosemida Diurético de alça Oral Variável Associado à diminuição da expansão do volume - C plasmático Hidralazina Vasodilatador Oral 75 a 200 mg/dia (3 a 4 doses) - - C I-ECA Antagonistas da angiotensina Inibidores da enzima conversora da angiotensina (I-ECA) Antagonistas do receptor da angiotensina Hidralazina Vasodilatador IV Nitroprussiato de sódio Oral - Contra-indicado na gestação - Oral - Contra-indicado na gestação - Tratamento da hipertensão aguda 5mg em bólus repetir em 30 minutos Vasodilatador IV 0,1 μg/kg/min C C C (1º trimestre) D (2º trimestre) C (1º trimestre) D (2º trimestre) - - C Risco de toxidade ao cianeto para a mãe e feto - C B: estudos em animais têm falhado em mostrar riscos para o feto e não há estudos bem controlados e adequados nas gestantes; C: estudos em animais têm mostrado efeitos adversos sobre o feto e não há estudos adequados e bem controlados em humanos, mas, devido aos benefícios potenciais, essas drogas podem ser utilizadas em gestantes, a despeito dos riscos potenciais; D: estudos em humanos evidenciam risco potencial para o concepto, incluindo efeitos teratogênicos, porém a droga pode ser utilizada se os benefícios superarem os riscos e não houver droga com perfil mais seguro para o tratamento. IV: intravenoso. 642 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb :47:23

9 Alfa-metildopa A α-metildopa é um agente α-agonista central que diminui a resistência vascular sem diminuir o débito cardíaco (D) 7, sendo considerada a droga anti-hipertensiva mais segura, eficaz e de primeira linha para tratamento da hipertensão na gravidez, principalmente por ser o anti-hipertensivo mais utilizado e estudado (A) 3. A α-metildopa age primariamente sobre o sistema nervoso central e apresenta ação periférica, estimulando os α 2 -receptores e diminuindo o tônus simpático e a pressão arterial sangüínea. A freqüência cardíaca materna, o débito cardíaco e o fluxo sangüíneo renal são relativamente não afetados. A dose inicialmente utilizada é de 750 mg/dia, com dose máxima de 3 g/dia.apresenta rápida absorção e meia-vida curta, com efeito máximo após quatro a oito horas e a duração de uma única dose pode ser até de 24 horas. Assim, é razoável a utilização de dose única ou duas doses diárias, sendo rotineiramente administrada duas a quatro vezes ao dia, não devendo ser utilizada para tratamento da hipertensão aguda (D) 7. Reduz o risco de desenvolver picos hipertensivos, porém não afeta a incidência de restrição de crescimento fetal (RCF), prematuridade, cesarianas e morte perinatal (A) 3. Mesmo a α-metildopa não é totalmente isenta de risco. Em um ensaio clínico, 20% das pacientes necessitaram mudar a α-metildopa devido aos efeitos colaterais (B) 23, sendo os β-bloqueadores uma alternativa para esses casos (A) 8. Já foi descrito que a α-metildopa encontra-se associada à redução da circunferência cefálica, embora esta seja considerada uma diferença clinicamente não importante,sem efeitos relevantes ao longo do tempo (estudo de 7,5 anos) (B) 24. É o agente anti-hipertensivo mais freqüentemente utilizado na gestação, provavelmente por manter mais estável o fluxo úteroplacentário e a hemodinâmica fetal (A) 12. A α-metildopa vem sendo prescrita para gestantes desde 1968, podendo ser utilizada no primeiro trimestre da gestação. Pode produzir sedação leve e transitória, depressão e diminuição da libido. Ocasionalmente, pode causar boca seca, hiperprolactinemia com ginecomastia, galactorréia e hepatotoxidade. Até 20% das pacientes que recebem a droga por um ano ou mais podem apresentar o teste de Coombs positivo. Outros efeitos incomuns são leucopenia, trombocitopenia, síndrome lúpus-símile, miocardite, erupção cutânea, pancreatite, hipotensão postural, anemia hemolítica, tremores neonatais e diarréia. Como já discutido, o tratamento anti-hipertensivo reduz o risco de hipertensão grave, mas não existem evidências de que reduza a mortalidade perinatal ou o desenvolvimento da pré-eclâmpsia (A) 3. Abalos et al. realizaram revisão sistemática e relataram que a α-metildopa foi a droga anti-hipertensiva mais testada, usada em 14 ensaios clínicos envolvendo participantes, apresentando eficácia para redução dos níveis pressóricos em relação a outras drogas e risco mais alto de mortalidade neonatal quando comparada a outros agentes estudados (A) 3. Entretanto, ressalta-se que esse achado pode se dever a erro estatístico, porque os estudos eram pequenos e com metodologias diferentes (D) 16. β-bloqueadores Os ß-bloqueadores orais diminuem o risco de picos hipertensivos (RR 0,37; IC 95% 0,26-0,53; 11 trials, n = gestantes) e a necessidade de drogas anti-hipertensivas adicionais (RR 0,44; IC 95% 0,31-0,62; 7 ECR, n = 856 gestantes). Entretanto, têm sido associados ao aumento da incidência de neonatos PIG (RR 1,36; IC 95% 1,02-1,82; 12 trials, n = gestantes). Também se verificou diminuição das admissões hospitalares maternas e da síndrome de desconforto respiratório do recém-nascido, quando foram usados β-bloqueadores, e aumento da freqüência de bradicardia neonatal (A) 8. Em relação ao atenolol, têm sido observados melhores resultados que outros ß-bloqueadores, como menor freqüência de picos hipertensivos e parto prematuro. Entretanto, essa droga associa-se ao baixo peso ao nascer quando iniciada no primeiro trimestre da gestação (A) 3,8. O labetolol, agente α e β-bloqueador adrenérgico, pode ser utilizado com eficácia e segurança similares às da α-metildopa (A) 8. Assim, não está claro que haja mais benefícios do que risco para essas drogas, quando utilizadas para o tratamento da préeclâmpsia. Tem-se observado que os agentes ß-bloqueadores diminuem os riscos de desenvolver a crises hipertensivas, porém com aumento da incidência de RCF (A) 8. Diuréticos Os diuréticos são classicamente contra-indicados na préeclâmpsia, em decorrência do volume plasmático encontrar-se reduzido nessa condição. Com a utilização de diuréticos, pode haver redução ainda maior do volume plasmático, aumentando os potenciais efeitos da insuficiência placentária (A) 25. Uma metanálise envolvendo nove estudos randomizados com gestantes hipertensas recebendo diuréticos revelou tendência à redução do desenvolvimento de edema e hipertensão. Houve poucas diferenças, sem significância estatística, quanto à sobrevida pós-natal e à incidência de efeitos colaterais (A) 25. Assim, os diuréticos podem ser utilizados durante a gestação com precaução, particularmente após a segunda metade da gravidez (A) 25. FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :47:23

10 Bloqueadores dos canais de cálcio Entre os anti-hipertensivos utilizados em obstetrícia, destacamse os bloqueadores de canal de cálcio. Esta classe de drogas vem sendo alvo de vários estudos visando à redução dos níveis tensionais durante a gravidez. Neste contexto, a nifedipina vem merecendo mais atenção, sendo atualmente objeto de estudo durante a gestação (D) 26. Os principais efeitos adversos são cefaléia, vertigem, rubor, calor facial, edema periférico, sudorese, náuseas e taquicardia reflexa (D) 26. Estudos em animais expostos aos bloqueadores dos canais de cálcio demonstraram aumento da incidência de anomalias em membros e dígitos, provavelmente por redução do fluxo útero-placentário, sem comprovação em gestantes humanas, incluindo o primeiro trimestre da gestação (D) 26.Relatos de casos têm sugerido que o uso associado da nifedipina e do sulfato de magnésio pode causar hipotensão grave e bloqueio neuromuscular, sendo prudente a monitorização nestes casos. Entretanto, no estudo Magpie, 30% (n=1.469) das gestantes receberam nifedipina e sulfato de magnésio, sendo comparada a pacientes que receberam nifedipina e placebo, não tendo sido encontrada associação com efeitos adversos relacionados ao sulfato de magnésio (A) 27. A nifedipina pode ser utilizada durante a gestação e, quando comparada à α-metildopa, ambas apresentam efeito anti-hipertensivo similar, mas sem melhorar o tempo de gestação (D) 26. Inibidores da enzima conversora da angiotensina Os inibidores da enzima conversora da angiotensina são contra-indicados na gestação, por ultrapassarem a barreira fetoplacentária e causarem lesão renal, culminando com oligo-hidrâmnio, hipoplasia pulmonar e deformidades esqueléticas (D) 7. Entretanto, nenhuma medicação anti-hipertensiva é especificamente aprovada pela US Food and Drug Administration (FDA) para uso na gestação. Deve-se lembrar que a FDA classifica as drogas baseada em dados de segurança na gravidez. As medicações mais usadas na gestação de acordo com a classificação da FDA encontram-se sumarizadas no Quadro 2 (D) 7. Considerações finais O aumento da pressão arterial sangüínea representa provavelmente uma conseqüência e não a causa da pré-eclâmpsia, ou seja, a hipertensão tenta vencer a resistência vascular uterina causada pela má-adaptação placentária, mantendo adequado fluxo sangüíneo para o feto. Desta forma, o tratamento anti-hipertensivo pode ter efeitos deletérios nessas pacientes, porque, além dos efeitos relacionados às diversas drogas, pode reduzir o fluxo útero-placentário e acarretar maior freqüência de RCF. O tratamento medicamentoso nas gestantes com síndromes hipertensivas deve, portanto, ser utilizado de forma cautelosa, sempre se considerando os efeitos para o concepto. Nas gestantes com hipertensão arterial crônica grave, o tratamento hipotensor deve ser mantido ou reduzido, exceto se a medicação utilizada antes da gestação tiver contra-indicação formal para uso na gravidez. As gestantes com hipertensão que apresentam alto risco de desenvolver complicações durante a gravidez, ou seja, associação com outras doenças maternas, como colagenoses, também são candidatas à terapia antihipertensiva. Nas pacientes com pré-eclâmpsia leve e/ou hipertensão gestacional, a terapia anti-hipertensiva de manutenção não deve ser instituída, mesmo naquelas com hipertensão crônica leve. No entanto, na pré-eclâmpsia grave essa terapêutica de manutenção permanece incerta, sendo consenso o tratamento agudo dos picos hipertensivos. Quanto aos possíveis medicamentos, atualmente não se sabe qual a melhor droga a ser iniciada para o tratamento anti-hipertensivo, recomendando-se apenas que seja utilizada a menor dose possível. Acredita-se que a α-metildopa seja a droga anti-hipertensiva mais segura, eficaz e de primeira linha para tratamento da hipertensão na gravidez, principalmente por ser o anti-hipertensivo mais utilizado e estudado. Para o tratamento da emergência hipertensiva, apesar de a hidralazina ser a droga mais utilizada em diversos centros do mundo, as suas vantagens farmacológicas em relação a outras drogas hipotensoras não se encontram claras, podendo também ser utilizada a nifedipina com segurança e eficácia para a mãe e o feto. Diante de tantas incertezas, ressalta-se a necessidade urgente de ensaios clínicos randomizados para determinar se o tratamento anti-hipertensivo na gravidez apresenta mais benefícios que riscos para as mães e seus fetos, em todas as formas clínicas das síndromes hipertensivas. Até que esses ensaios clínicos estejam disponíveis, obstetras e clínicos devem basear a decisão de iniciar ou não tratamento anti-hipertensivo na gravidez considerando, além das recomendações das diretrizes e dos consensos regionais, sua experiência clínica individual e as características e expectativas das pacientes. 644 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb :47:24

11 Leituras suplementares WHO. International Collaborative Study of Hypertensive Disorders of Pregnancy. Geographic variation in the incidence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158:80-3. National High Blood Pressure Education Program. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183:S1-22. Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ. Antihypertensive drugs therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. (Cochrane Review). The Cochrane Library. Issue 2, Oxford: Update Software. von Dadelszen P, Magee LA. Antihypertensive medications in management of gestational hypertension-preeclampsia. Clin Obstet Gynecol. 2005; 48: Gilstrap LC, Ramin SM. ACGO Practice Bulletin No. 29: Chronic hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol. 2001; 98: Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Seventh Report of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA. 2003; 289: Yankowitz J. Pharmacologic treatment of hypertensive disorders during pregnancy. J Perinat Neonat Nurs. 2004; 18: Magee LA, Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review). The Cochrane Library. Issue 2, Oxford: Update Software. SBU. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care. Moderately elevated blood pressure. J Intern Med. 1995; 238: Duley L. Pre-eclampsia and the hypertensive disorders of pregnancy. Br Med Bulletin. 2003; 67: Blum N, Kamens C, Mayo H. What treatments are safe and effective for mild to moderate hypertension in pregnancy? The J Family Practice. 2004; 53: von Dadelszen P, Magee LA. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: an updated metaregression analysis. J Obstet Gynaecol Can. 2002; 24: Pascoal IF. Hipertensão e gravidez. Rev Bras Hipertens. 2002; 9: Magee LA, Cham C, Waterman EJ, Ohlsson A, von Dadelszen P. Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ. 2003; 327: Magee LA, Ornstein MB, von Dadelszen P. Clinical review: management of mild to moderate pregnancy hypertension. BMJ. 1999; 318: Rey E, LeLorier J, Burgess E, Lange IR, Leduc L. Report of Canadian Hypertesion Society Consensus Conference: 3. Pharmacologic treatment of hypertensive disorders in pregnancy. CMAJ Nov 1; 157(9): Brown MA, Hague WM, Higgins J, Lowe S. The detection, investigation and management of hypertension in pregnancy: executive summary. Consensus statement from the Australaian Society for the study of hypertension in pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2000; 40: Lamming GD, Pipkin FB, Symonds EM. Comparison of labetolol and metyldopa in the treatment of moderate and severe hypertension. Clin Exp Hypertens. 1980; 2: Mulrow C, Lau J, Cornell J, Brand M. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly (Cochrane Review). The Cochrane Library. Issue 2, Oxford: Update Software. 11. Duley L, Henderson-Smart DJ. Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy (Cochrane Review). The Cochrane Library. Issue 2, Oxford: Update Software. 12. Günenç O, Çiçek N, Gorkemli H, Celik C, Acar A, Akyrek C. The effect of methyldopa treatment on uterine, umbilical and fetal middle cerebral artery blood flows in preeclamptic patients. Arch Gynecol Obstet. 2002; 266: Ferrão MHL, Pereira ACL, Gersgorin HCTS, Paula TAA, Corrêa RRM, Castro ECC. Efetividade do tratamento de gestantes hipertensas. Rev Assoc Med Bras. 2006; 52: Cockburn J, Moar VA, Ounsted M, Redman CWG. Final report of study on hypertension during pregnancy: the effects of specific treatment on the growth and development of the children. Lancet. 1982; 1: Collins R, Yusuf S, Peto R. Overview of randomized trials of diuretics in pregnancy. BMJ. 1985; 290: Souza ASR, Amorim MMR, Costa A. Efeitos da nifedipina no tratamento anti-hipertensivo da pré-eclâmpsia. Acta Med Port. 2008; 21. In press. 27. The Magpie Trial Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulfate? The Magpie Trial: a randomized, placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 359: Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, Macpherson C, Hauth J, Lindheimer MD, et al. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe gestational hypertension than in mild pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :47:24

12 AVADEN Gestodeno / Estradiol. Apresentação: Cartucho contendo 1 blíster de 28 comprimidos revestidos (16cp. na cor bege e 12cp. na cor azul). Composição: Cada comprimido bege e azul contêm, respectivamente, 1mg de estradiol e 1mg de estradiol / 0,025mg de gestodeno. Indicações: Terapia de reposição hormonal (TRH) para o tratamento de sinais e sintomas da defi ciência estrogênica devidos à menopausa e para prevenção da osteoporose na pós-menopausa. Contra- Indicações: Gravidez e lactação; sangramento vaginal irregular não diagnosticado; diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignidades dependentes de hormônios sexuais, inclusive câncer de mama; presença ou história de tumor hepático; distúrbios graves da função hepática; tromboembolismo arterial agudo; diagnóstico ou história de trombose venosa profunda ou distúrbios tromboembólicos; hipertrigliceridemia grave; hipersensibilidade conhecida a componentes do produto. Precauções e advertências: Avaden não deve ser usado como contraceptivo. A TRH não é indicada para uso durante a gravidez ou lactação. Antes de iniciar ou retomar a TRH, deve-se avaliar a história clínica completa da paciente e realizar exames clínicos - considerando as informações contidas nos itens Precauções e advertências e Contraindicações da bula original de Avaden - e estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente. A freqüência e a natureza destas avaliações devem basear-se nas condutas médicas estabelecidas e ser adaptadas a cada paciente, mas devem, em geral, incluir pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical. Se alguma das condições ou fatores de risco relacionados nos itens a seguir surgir ou agravar-se, a análise da relação risco-benefício deve ser feita individualmente, pelo médico, antes de iniciar ou continuar a TRH: tromboembolismo em geral; patologia maligna ou benigna da mama; sangramento uterino anormal; neoplasia endometrial, neoplasia hepático; doença da vesícula biliar; enxaqueca ou cefaléias; hipertensão; distúrbios da função hepática; hiperbilirrubinemia; icterícia; dislipidemia; intolerância à glicose ou diabetes mellitus; miomas uterinos; endometriose; prolactinoma; cloasma; epilepsia; porfi ria; otosclerose; lupus eritematoso sistêmico; coréia menor. Reações Adversas: Além dos efeitos citados no item Precauções e advertências, as seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes com utilização de diferentes formulações orais para TRH: 1) Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: mudanças no padrão de sangramento vaginal, dismenorréia, alterações na secreção vaginal, síndrome semelhante à pré-menstrual, dor ou aumento do tamanho ou da sensibilidade das mamas; 2) Distúrbios gastrointestinais: dispepsia, distensão abdominal, fl atulência, náusea, vômito, dor abdominal; 3) Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele: erupção cutânea e outros distúrbios da pele; 4) Distúrbios do sistema nervoso: cefaléia, enxaqueca, tontura, sintomas de ansiedade / depressivos, fadiga; 5) Outros: palpitações, hipertensão, edema, cãibra muscular, dores nas pernas, alterações no peso corporal, aumento do apetite, alterações da libido, distúrbios visuais, intolerância a lentes de contato, reações de hipersensibilidade; 6) Alterações em exames laboratoriais: o uso de esteróides sexuais pode infl uenciar parâmetros bioquímicos, tais como parâmetros hepáticos e da tiróide, funções adrenal e renal, níveis plasmáticos de proteínas de ligação, como as globulinas de ligação aos corticosteróides e as frações lipídicas/ lipoprotéicas, parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e da fi brinólise. Interações medicamentosas: A contracepção hormonal deve ser interrompida quando for iniciada a TRH e a paciente deve ser orientada a adotar medidas contraceptivas não-hormonais,se necessário. Tratamentos de longa duração com fármacos indutores de enzimas hepáticas como, por exemplo, vários anticonvulsivantes e antimicrobianos podem aumentar a depuração de hormônios sexuais e reduzir a efi cácia clínica (hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina e rifampicina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina). Em casos raros, níveis reduzidos de estradiol foram observados com o uso concomitante de certos antibióticos (penicilinas e tetraciclinas). Substâncias que apresentam conjugação intensa como, por exemplo, o paracetamol podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção. Em casos individuais, as necessidades de hipoglicemiantes orais ou insulina podem ser alteradas como resultado do efeito sobre a tolerância à glicose. A ingestão aguda de álcool durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis circulantes de estradiol. Posologia: Se a paciente ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado no primeiro dia da menstruação. Pacientes que apresentam períodos menstruais muito pouco freqüentes ou que estão na pós-menopausa podem iniciar o tratamento com Avaden a qualquer momento, desde que a existência de gravidez tenha sido excluída (ver o item Precauções e advertências ). Cada cartela contém tratamento para 28 dias. Ingerir um comprimido bege diariamente, nos primeiros 16 dias, seguido da ingestão diária de um comprimido azul durante os 12 dias seguintes. O tratamento é contínuo, isto é, deve-se ingerir um comprimido diariamente, sem intervalo entre o término de uma cartela e início de outra. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Rg.MS Este texto é o resumo da bula registrada no Ministério da Saúde. Para informações sobre precauções, motivos para interrupção, interações medicamentosas, hipersensibilidade e superdosagem, dentre outras, consulte a bula do produto, outros de nossos impressos mais detalhados ou telefone para o SAC ( ). BI 70CCT/DEZ 06. Femina_outubro_2008.indb :47:24

13 PRIMOGYNA valerato de estradiol. Apresentação: Cartucho contendo 1 blíster com 28 drágeas de 1 mg. Composição: Cada drágea bege (1 mg) contém 1 mg de valerato de estradiol. Excipientes: lactose, amido, povidona, talco, estearato de magnésio, sacarose, macrogol, carbonato de cálcio, glicerol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e cera montanglicol. Indicações: Terapia de reposição hormonal (TRH) para o tratamento dos sintomas da menopausa em mulheres com útero intacto ou histerectomizadas. Contra-Indicações: A TRH não deve ser iniciada na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo. Se alguma dessas condições surgir durante a terapia, deve-se descontinuar imediatamente o uso do produto. -gravidez e lactação; - sangramento vaginal não-diagnosticado; - diagnóstico ou suspeita de câncer de mama; - diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas dependentes de esteróides sexuais; - presença ou história de tumor hepático (benigno ou maligno); - doença hepática grave; - tromboembolismo arterial agudo (ex.: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral); - presença ou história de trombose venosa profunda ou distúrbios tromboembólicos; - hipertrigliceridemia grave; - hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do produto. Precauções e advertências: Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em Contra-indicações e Advertências ; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso da TRH. A freqüência e a natureza destas avaliações devem basear-se nas condutas médicas estabelecidas e ser adaptadas a cada usuária, mas, em geral, devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical. Caso alguma das condições ou fatores de risco, relacionados abaixo, surgir ou agravar-se, a análise da relação risco-benefício deve ser feita individualmente, antes de iniciar ou continuar a TRH. Tromboembolismo venoso: Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugerem um aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV) como, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada, em conjunto com a paciente, quando se prescrever TRH para mulheres que apresentem fator de risco para TEV. Fatores de risco geralmente reconhecidos incluem história pessoal ou familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau em idade relativamente precoce pode indicar predisposição genética) e obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível infl uência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV. O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia eletiva ou pós-traumática ou traumatismo extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH. Deve-se interromper imediatamente o tratamento se ocorrerem sintomas ou suspeita de um evento trombótico. Tromboembolismo arterial: Dois grandes estudos clínicos com estrógenos conjugados combinados (CEE) e acetato de medroxiprogesterona (MPA), em esquema de administração contínua, mostraram um possível aumento no risco de cardiopatia coronariana (CHD) no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este período. Um grande estudo clínico com CEE isoladamente demonstrou potencial redução nas taxas de CHD em mulheres com idade entre anos e nenhum benefício geral no total da população estudada. Em dois grandes estudos clínicos utilizando CEE isoladamente ou combinado com MPA foi verifi cado, como resultado secundário, um aumento de 30-40% no risco de acidente vascular cerebral. Não há certeza se estes achados também se aplicam a outros produtos utilizados na TRH ou para formas não-orais de administração. Câncer endometrial: A exposição prolongada a estrogênios isoladamente aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma endometriais. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno na terapia elimina esse aumento no risco. Câncer de mama: Estudos observacionais e estudos clínicos relatam um aumento no risco de se ter câncer de mama diagnosticado em mulheres que usaram TRH por muitos anos. Este resultado pode ser devido ao diagnóstico precoce, aos efeitos da promoção do crescimento de tumores preexistentes ou a combinação de ambos. A estimativa para risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama fornecido em mais de 50 estudos epidemiológicos variou, na maioria dos estudos, entre 1 e 2. O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser mais baixo, ou possivelmente neutro, com a utilização de produtos contendo somente estrógenos. Dois grandes estudos randomizados com CEE isolado ou combinado continuamente com MPA mostraram um risco estimado de 0,77 (95% CI: 0,59-1,01) ou 1,24 (95% CI: 1,01-1,54) após 6 anos de uso de TRH. Não há certeza se o aumento do risco também se aplica a outros produtos utilizados na TRH. Aumentos similares no diagnóstico de câncer de mama são observados com o atraso da menopausa natural e em casos de ingestão de álcool ou adiposidade. Este risco elevado desaparece nos primeiros anos após ter cessado a TRH. A maioria dos estudos relata que os tumores diagnosticados em usuárias atuais ou recentes de TRH tendem a ser melhor diferenciados do que aqueles verifi cados em não-usuárias. Dados referentes a difusão para além da mama não são conclusivos. A TRH aumenta a densidade de imagens mamográfi cas, o que pode afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos. É importante que o aumento do risco de diagnóstico de câncer de mama seja discutido com a paciente e avaliado em relação aos benefícios da terapia de reposição hormonal. Câncer ovariano: Um estudo epidemiológico encontrou um pequeno aumento no risco de câncer ovariano em mulheres que usaram por longo período (mais que 10 anos) a terapia de reposição estrogênica (TRE), enquanto em uma meta-análise de 15 estudos não foi encontrado aumento no risco em mulheres que usavam TRE. Portanto a infl uência da TRE no câncer ovariano não está clara. Tumor hepático: Após o uso de hormônios como o contido em Primogyna (valerato de estradiol) foram observadas, em casos raros, alterações hepáticas benignas e, mais raramente, alterações malignas que, em casos isolados, podem ocasionar hemorragias intra-abdominais com risco de vida para a paciente. Se ocorrerem dores no abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intraabdominal, deve-se incluir tumor hepático nas considerações diagnóstico-diferenciais. Doença da vesícula biliar: É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios. Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia estrogênica. Demência: Há evidências limitadas, a partir de estudos clínicos que utilizaram produtos contendo CEE, de que o tratamento hormonal pode aumentar o risco de provável demência quando iniciado em mulheres de 65 anos ou mais. O risco pode ser diminuído quando o tratamento é iniciado no começo da menopausa, como observado em outros estudos. Não há certeza se estes achados também se aplicam a outros produtos utilizados em TRH. Outras condições: Deve-se descontinuar imediatamente o tratamento caso ocorra, pela primeira vez, enxaqueca ou cefaléias com intensidade e freqüência fora do habitual, ou se houver outros sintomas que Femina_outubro_2008.indb :47:24

14 sejam possíveis sinais prodrômicos de oclusão cerebrovascular. Não foi estabelecida uma associação entre a TRH e o desenvolvimento de hipertensão clínica. Foram relatados discretos aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos clinicamente relevantes são raros. Entretanto, se em casos individuais ocorrer desenvolvimento de hipertensão clinicamente signifi cativa e persistente durante a TRH, deve-se considerar a interrupção do tratamento. Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias como a síndrome de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de rigorosa supervisão, sendo que a função hepática deve ser monitorada periodicamente. Em caso de alteração nos indicadores da função hepática, deve-se interromper a TRH. No caso de recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático, os quais tenham surgido inicialmente durante uma gravidez ou durante o uso anterior de esteróides sexuais, deve-se descontinuar imediatamente o tratamento. Mulheres com níveis de triglicérides moderadamente elevados necessitam de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento adicional no nível de triglicérides ocasionando risco de pancreatite aguda. Embora a TRH possa ter efeito na resistência insulínica periférica e na tolerância à glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime terapêutico para pacientes diabéticas que estiverem usando TRH, entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas. Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal de forma freqüente ou persistente, recomenda-se uma avaliação endometrial. Miomas uterinos podem aumentar de tamanho sob a infl uência de estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser interrompido. Se ocorrer reativação da endometriose durante a TRH, recomenda-se a interrupção do tratamento. Havendo suspeita de prolactinoma, deve-se excluir esta possibilidade antes de iniciar o tratamento. Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com história de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta, enquanto estiverem em tratamento. A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o uso de TRH. Embora não exista evidência conclusiva da associação com a TRH, as mulheres que apresentarem alguma das condições abaixo e que estiverem sob terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente monitoradas. - epilepsia; - doença benigna da mama; - asma; - enxaqueca; - porfi ria; - otosclerose; - lupo eritematoso sistêmico; - coréia menor. Gravidez e lactação: Não é indicado o uso de TRH durante a gravidez ou lactação. Estudos epidemiológicos extensivos realizados com hormônios esteróides utilizados para contracepção e para terapia de reposição hormonal não revelaram aumento no risco de malformação congênita em crianças cujas mães utilizaram hormônios sexuais antes da gravidez ou efeitos teratogênicos quando hormônios sexuais foram administrados de forma inadvertida durante a fase inicial da gestação. Pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas com o leite materno. Reações Adversas: Além dos efeitos citados no item Precauções e advertências, as seguintes reações adversas foram relatadas em usuárias de diferentes medicamentos utilizados em TRH, administrados por via oral. Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: Mudanças no padrão de sangramento vaginal e sangramento ou fluxo anormais, sangramento de escape, gotejamento (as irregularidades no sangramento geralmente desaparecem com a continuação do tratamento), dismenorréia, alterações na secreção vaginal, síndrome semelhante à pré-menstrual; dor nas mamas, aumento do tamanho ou da sensibilidade das mamas. Distúrbios gastrointestinais: Dispepsia, distensão abdominal, náusea, vômito, dor abdominal. Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele: Erupção cutânea e vários distúrbios da pele, incluindo prurido, eczema, urticária, acne, hirsutismo, queda de cabelo, eritema nodoso. Distúrbios do sistema nervoso: Cefaléia, enxaqueca, tontura, sintomas depressivos e de ansiedade, fadiga. Outros: Palpitações, edema, cãibra muscular, alterações no peso corpóreo, alterações na libido, aumento do apetite, distúrbios visuais, intolerância a lentes de contato, reações de hipersensibilidade. Interações medicamentosas: A contracepção hormonal deve ser interrompida quando se inicia a TRH e, se necessário, a paciente deve ser orientada a utilizar métodos contraceptivos não-hormonais. Interações com outros medicamentos: Tratamentos de longa duração com fármacos indutores de enzimas hepáticas como, por exemplo, vários anticonvulsivantes e antimicrobianos podem aumentar a depuração de hormônios sexuais e reduzir a efi cácia clínica. Tais propriedades indutoras de enzimas hepáticas foram estabelecidas para hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina e rifampicina, assim como suspeita-se da existência dessas propriedades também para oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina. A indução enzimática máxima geralmente não ocorre antes da segunda ou terceira semana, mas pode ser mantida por, no mínimo, quatro semanas após ter cessada a terapia com algum desses fármacos. Em casos raros, níveis reduzidos de estradiol foram observados com o uso concomitante de certos antibióticos como, por exemplo, penicilinas e tetraciclinas. Substâncias que passam por conjugação extensa como, por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção. Em casos individuais, as necessidades de hipoglicemiantes orais ou insulina podem ser alteradas como resultado do efeito sobre a tolerância à glicose. Interações com álcool: A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis circulantes de estradiol. Posologia: Se a paciente apresentar útero intacto e ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado dentro dos primeiros cinco dias da menstruação, com um regime combinado de Primogyna (valerato de estradiol) e um progestógeno. Se, entretanto, os períodos menstruais forem muito pouco freqüentes ou se a paciente estiver na pósmenopausa, o tratamento pode ser iniciado em qualquer tempo, desde que seja excluída a existência de gravidez. Deve ser ingerida uma drágea diária, continuamente, sem intervalo entre o término de um blíster e o início de outro, e de preferência no mesmo horário. Para mulheres com útero intacto, recomenda-se o uso de um progestógeno apropriado durante dias a cada 4 semanas (TRH combinada seqüencial) ou conjuntamente com cada drágea de Primogyna (valerato de estradiol) (TRH combinada contínua). A usuária deve ser adequadamente orientada sobre o esquema combinado de administração, de modo a garantir a correta adesão ao tratamento combinado. Se houver esquecimento da ingestão da drágea no horário habitual, deve-se ingeri-la durante as próximas 12 a 24 horas para que não ocorra sangramento irregular. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Rg.MS Este texto é o resumo da bula registrada no Ministério da Saúde. Para informações sobre precauções, motivos para interrupção, interações medicamentosas, hipersensibilidade e superdosagem, dentre outras, consulte a bula do produto, outros de nossos impressos mais detalhados ou telefone para o SAC ( ). BI 64 CCT/SET 06. Femina_outubro_2008.indb :47:24