Prêmio UNIVISA Projeto: Revisão dos critérios para as mudanças pós-registro de medicamentos sintéticos.

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1 Prêmio UNIVISA 2015 Projeto: Revisão dos critérios para as mudanças pós-registro de medicamentos sintéticos. Título: Revisão das mudanças pós-registro de medicamentos sintéticos, incluindo a reclassificação da mudança, revisão de documentos apresentados para a autoridade sanitária e procedimentos de protocolo diferenciados por classificação de complexidade da mudança pós-registro e responsabilização das empresas farmacêuticas. Autores: GT de Revisão da RDC n 48/2009: Claudiosvam Martins Alves Sousa Patricia Fernandes Nantes de Castilho Rejane Rocha França Gerência Geral de Medicamentos/ GGMED Ricardo Ferreira Borges Superintendência de Medicamentos e Produtos Biológicos SUMED/ANVISA Meiruze Sousa Freitas 05/03/2015 Data da elaboração do Projeto: 1

2 Título Revisão das mudanças pós-registro de medicamentos sintéticos, incluindo a reclassificação da mudança, revisão de documentos apresentados para a autoridade sanitária e procedimentos de protocolo diferenciados por classificação de complexidade da mudança pós-registro e responsabilização das empresas farmacêuticas. Eixo Temático Escolhido: I Gestão Sanitária - Autorização e Registro Sanitário e Regulação Sanitária e Controle e Monitoramento Sanitário. Introdução Os produtos sujeitos à vigilância sanitária, incluindo os medicamentos, não podem ser comercializados antes de serem registrados pela autoridade sanitária competente. A concessão do registro sanitário está sujeita a comprovação de que o medicamento é seguro e eficaz para o uso a que se propõe e possui identidade, atividade, qualidade, pureza e inocuidade necessárias, além de outras exigências regulamentares específicas. Qualquer modificação de fórmula, alteração de elementos de composição ou de seus quantitativos, adição, subtração ou inovação introduzida na elaboração do medicamento, ou qualquer mudança nas características originais inicialmente registradas, são chamadas de modificações pós-registro e dependem de autorização prévia e expressa do órgão competente do Ministério da Saúde, atribuição atualmente creditada à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A realização de modificações das características originais registradas de um medicamento no decorrer do seu ciclo de vida, por solicitação das empresas detentoras do seu registro, é motivada por diversas razões. Cita-se, como exemplo, razões econômicas, necessidade de redução de custos de produção, racionalização e/ou melhorias de processos produtivos, ampliação do parque fabril, fusões, incorporações, transferências de marcas entre empresas e as adequações relacionadas. Essas modificações também podem estar relacionadas ao surgimento de novas informações sobre a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos, decorrentes do contínuo avanço tecnológico na obtenção de fármacos, excipientes e na produção dos medicamentos. Nesse cenário, são freqüentes as solicitações de alterações ou inclusões de novos locais de fabricação de fármaco ou do medicamento, mudanças na composição do medicamento ou nas quantidades dos excipientes, alterações de processos produtivos e equipamentos, aumento ou redução do tamanho do lote de produção, alterações de prazo de validade e de cuidados de conservação, alterações de embalagem e rotulagem, dos métodos analíticos e especificações, além de novas apresentações, concentrações, via de administração, entre outras. Uma mudança pós-registro pode afetar a qualidade, segurança e eficácia do medicamento, sendo que o impacto no produto está associado tanto às características do mesmo, quanto ao grau de complexidade da mudança. Uma mesma mudança, como por exemplo, a mudança na quantidade de 2

3 determinado excipiente, pode ter maior impacto em um comprimido de liberação modificada do que teria em um comprimido de liberação imediata ou uma solução injetável. Da mesma forma, uma mudança na embalagem primária de uma solução injetável pode produzir impacto mais importante em parâmetros críticos de qualidade do que produziria em um comprimido de liberação modificada. Assim, dependendo da forma farmacêutica ou da complexidade da mudança, diferentes provas técnicas podem ser requeridas pela autoridade sanitária para a comprovação da manutenção dos parâmetros de qualidade, segurança e eficácia do produto. A Resolução Específica (RE) nº 477, de 19 de março de 2002 foi a primeira regulamentação elaborada e publicada pela Anvisa relacionada às mudanças pós-registro de medicamentos. No ano seguinte, foi publicada a RE nº 893, de 29 de maio de 2003, que determinou a publicação do Guia para Realização de Alterações, Inclusões, Notificações e Cancelamento Pós-registro de Medicamentos. Essa norma não estabelecia a classificação da mudança por complexidade e todas as mudanças pós-registro deveriam aguardar manifestação da Anvisa para implementação. No período de 2006 a 2008, foram publicadas instruções normativas que visavam a classificação de alguns tipos de alteração pós-registro por complexidade. A operacionalização dessas instruções normativas possibilitou uma primeira avaliação da capacidade de representantes do setor produtivo em avaliarem a possibilidade de implementação de alterações pós-registro sem necessidade de manifestação prévia pela ANVISA. Também em 2009 foi publicada a RDC n 48, que dispõe sobre a realização de alteração, inclusão, suspensão, reativação, e cancelamento pós-registro de medicamentos específicos, genéricos, similares e novos. Esta norma revogou a RE nº 893/2003 e trouxe avanços, pois permitiu a classificação das mudanças pós-registro baseadas no risco/complexidade. Foram criados novos fluxos de análise técnica, possibilitando que algumas solicitações fossem implementadas sem necessidade de que a ANVISA realizasse a análise previamente à aprovação, conferindo maior celeridade e previsibilidade para a implementação de algumas mudanças pós-registro. Paralelamente à revisão da RE 893/2003, a Diretoria Colegiada, objetivando a diminuição do passivo existente, resolveu pela publicação da Instrução Normativa - IN nº 6. Essa IN permitiu a imediata implementação pelas empresas de alterações pós-registro ao determinar a anuência de petições, para as quais não houvesse sido exarada exigência ou fosse necessária a apresentação de estudos de Bioequivalência e Biodisponibilidade, estudos clínicos e equivalência farmacêutica, Nesse contexto, e considerando a possibilidade de impacto negativo no medicamento quando da implementação dessas mudanças, a Anvisa instituiu procedimentos de auditorias de modo a possibilitar verificação in loco, na indústria farmacêutica, das petições anuídas. Nessas auditorias foi evidenciada a dificuldade das empresas no atendimento pleno de todas as normativas sanitárias, o que muitas vezes interferia na manutenção dos parâmetros de qualidade, segurança e eficácia do medicamento. Apesar do avanço proporcionado pela publicação da RDC 48/2009 ainda era patente a necessidade de uma sistemática de trabalho que possibilitasse um menor tempo de espera na 3

4 implementação de mudanças, ao mesmo tempo em que permitisse ao órgão regulador um controle eficiente das implementações realizadas pelas empresas. Assim, foi dado início em 2012 a mais uma revisão da norma de pós-registro de medicamentos que teve como desafio elaborar um documento coerente com os principais guias internacionais, que atendesse a realidade nacional e que minimizasse os vácuos regulatórios ainda existentes, permitindo, ainda, uma mudança de paradigmas estabelecendo como foco a responsabilidade compartilhada mediante responsabilização do setor produtivo. Objetivo Geral: Estabelecer processos de trabalho que permitam uma avaliação robusta das alterações pósregistro, pautada no que é solicitado atualmente pelas principais agências reguladoras, European Medicines Agency (EMA), Health Canada, Food and Drug Administration (FDA) e OMS, garantindo a segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, ao mesmo tempo em que possibilitem que as empresas implementem as alterações de uma forma mais célere, tanto pelo aumento do escopo das mudanças pós-registro de implementação imediata, quanto pela diminuição dos tempos de fila atualmente praticados. Objetivos específicos: Reclassificar as mudanças pós-registro por complexidade, estabelecendo as condições que devem ser atendidas para essa classificação; Revisar os documentos/provas que devem ser apresentados pelas empresas para cada mudança pós-registro, em consonância com os guias internacionais; Implantar de forma sistematizada a responsabilidade compartilhada do setor produtivo, incluindo o PATE (parecer de analise técnica da empresa) como documento obrigatório para todas as petições. Metodologia de Ação (Descrição das ações/atividades a serem realizadas) Esse trabalho foi construído por meio de uma análise exploratória descritiva, utilizando como ferramentas de busca e pesquisa bases documentais, experiências extraídas dos processos de fiscalização e controle decorrentes do poder de polícia inerentes à vigilância sanitária. Com base na avaliação dos documentos internacionais relacionados ao pós-registro de medicamentos, das perguntas frequentes realizadas pelo sistema de atendimento da Anvisa (SAT), relatórios de auditorias pós-registro, dados de deferimento e indeferimentos com ou sem exigência realizados nos últimos 5 anos e premissa de responsabilidade compartilhada com o setor regulado foi elaborada uma proposta de revisão dos critérios de pós-registro de medicamentos. Considerando o contexto de demanda crescente de modificações pós-registro, de ordem econômica e técnica, foram avaliadas as possibilidades de aumentar o número de petições que poderiam 4

5 ser auto-avaliáveis pelo próprio setor produtivo, ou seja, de implementação imediata, desde que atendidos os critérios estabelecidos na proposta para cada mudança pós-registro. As diversas perguntas feitas pelas empresas por meio do sistema de atendimento da Anvisa também demonstraram a necessidade de regulamentação de alguns assuntos novos como, inclusão ou alteração de sulco em comprimido, mudanças relacionadas a marcação de comprimidos, incluindo uso de tinta, alterações de embalagem sem contato com o medicamento, inclusão de material inerte, entre outras situações. Devido aos inúmeros questionamentos recebidos, também foi constatado que tanto o setor produtivo quanto a Anvisa tinham dificuldades para categorizar algumas mudanças como moderada, quando estas poderiam se enquadrar como menor, moderada ou maior. Portanto, nesta nova proposta optou-se por categorizar as mudanças, na maior parte dos casos, em menor e maior. Com relação aos aspectos técnicos, a complexidade da mudança pode estar relacionada aos documentos que devem ser apresentados ou a forma farmacêutica do medicamento. Quanto maior a possibilidade de impacto na qualidade, segurança e eficácia de um medicamento maior serão os requisitos que devem ser cumpridos. Para todos os casos em que seja exigido um estudo clínico, incluindo o de Bioequivalência, a empresa deverá aguardar a manifestação da Anvisa para implementar a mudança. Também são consideradas mudanças maiores e que, portanto, devem aguardar a manifestação da Anvisa, a maior parte das mudanças de medicamentos de liberação modificada ou estéril. Neste caso, a classificação não se relaciona diretamente com a prova, mas com a complexidade da forma farmacêutica e risco sanitário inerente. Após avaliação dos guias internacionais, pôde-se observar a importância que é conferida aos dados em escala industrial para as mudanças auto-avaliáveis. Assim, faz parte da proposta a inclusão da validação de processo produtivo e estudos de estabilidade realizados em lotes industriais. Essa mudança é significativa, pois praticamente todos os dados que são apresentados para a Anvisa tanto na présubmissão de um registro, quanto em todas as mudanças pós-registro são de lotes pilotos, que são em geral, de escalas até 10 vezes menor que o lote industrial, ou seja, os estudos que hoje são apresentados não representam de fato o que será consumido pela população. Com essa mudança de abordagem, as empresas realizarão os estudos nos tamanhos e condições do que será efetivamente produzido e vendido. Ainda no que se refere a critérios técnicos, faz parte da proposta a reavaliação das mudanças pósregistro que necessitam de apresentação de estudo de bioequivalência, estudo in vivo que demonstra que o produto teste (após a mudança pós-registro) e medicamento referência, mantêm equivalente taxa de absorção. Mudanças maiores de tamanho de lote, alteração de local de fabricação de medicamento de liberação modificada, alteração maior de composição de todas as formas farmacêuticas são exemplos de alterações que não exigiam e passarão a exigir esse estudo. Assim, pretende-se incluir e alterar os documentos atualmente exigidos e conferir ao setor regulado maior responsabilidade na classificação da mudança. Além disso, é necessário estabelecer um fluxo de acompanhamento por parte da Anvisa quanto à capacidade de as empresas executarem essa classificação, bem como de apresentarem todos os documentos e provas necessários para implementar 5

6 uma mudança sem a análise prévia da Anvisa. Isso é importante e necessário, visto os dados encontrados em diversas auditorias pós-registro realizadas nas empresas. Para os casos de implementação imediata, quando for constatada a implementação da modificação pós-registro sem que tenham sido atendidas as condições e apresentados os documentos previstos na resolução e normas complementares haverá suspensão da empresa para a realização do procedimento simplificado de mudança pós-registro no escopo de implementação imediata. Dessa forma, as empresas que não realizarem todas as provas e apresentarem os documentos exigidos pela normativa sanitária ou que implementarem as mudanças pós-registro com provas sabidamente reprovadas não poderão se beneficiar do procedimento simplificado, no qual possibilita a implementação imediata de petições definidas na proposta. Assim, todas as petições de pós-registro sob a sua titularidade dependerão da análise prévia da ANVISA para serem efetivadas. Muitas mudanças que hoje aguardam a manifestação da ANVISA, poderão ser de implementação imediata, conforme procedimento simplificado, especialmente as mudanças relacionadas a local de fabricação de medicamento de liberação imediata, modificações de produção, de equipamentos, de tamanho de lote, de composição para as formas farmacêuticas líquidas, semi-sólidas, suspensões, alterações de embalagem, alterações relacionadas a metodologia e especificação do controle de qualidade, etc. Destaca-se também nesta proposta a criação do Parecer de Análise Técnica da Empresa (PATE). Esse parecer consistirá de uma avaliação crítica prévia dos dados e provas relacionadas à mudança requerida e deverá fazer parte da petição a ser submetida. Espera-se que no parecer a empresa declare, com base na avaliação dos dados, que todos os testes necessários foram conduzidos de acordo com a legislação vigente aplicável, que os resultados atenderam aos critérios de aprovação estabelecidos e mantêm-se inalterados todos os parâmetros de qualidade, segurança e eficácia do medicamento. Esse documento será um dos instrumentos de responsabilização da empresa peticionante. Deverá ser assinado pelos principais responsáveis da empresa: Técnico; da Garantia da Qualidade, Clínico, Desenvolvimento do Produto e Regulatório. Por fim, ressalta-se que a análise das decisões favoráveis e desfavoráveis por classificação de complexidade atualmente utilizada (maior, menor e moderada) demonstrou que para mudanças menores as empresas têm uma maior expertise e que tem um índice de aprovação razoável (70%), sendo adequada a manutenção de proposta de auto-avaliacão para essas mudanças. Por outro lado, merece atenção as mudanças hoje consideradas moderadas e que passarão a ser de implementação imediata, uma vez que o índice de aprovação sem exigência é de 60%. Resumidamente, a proposta de pós-registro de medicamentos quer estabelecer uma mudança de paradigma e conceder ao setor regulado e Anvisa a responsabilidade compartilhada para as mudanças consideradas de menor complexidade. Neste caso, o fabricante avaliará o impacto da mudança, produzirá os documentos necessários para a correta avaliação e, em conjunto com o seu corpo técnico e gerencial, produzirá um parecer completo que concluirá pela implementação da mudança pós-registro. Compete a Anvisa, em primeira instância, conceder esse benefício à empresa, e, em segunda, monitorar o mercado 6

7 e, quando da constatação de irregularidades, suspender a empresa de realizar o procedimento da autoavaliação por um período determinado. Recursos (financeiros, humanos e materiais) Os recursos que foram utilizados para elaboração da proposta são humanos. Importante destacar que as pessoas que elaboraram a nova proposta são exclusivamente do quadro da Anvisa. Para a execução desse projeto será necessário à publicação da nova proposta de resolução. Além disso, para monitoramento das empresas serão necessários recursos humanos e financeiros para fins de realização de auditorias pós-registro. Cronograma de execução A proposta de revisão dos critérios de pós-registro de medicamentos está em fase de consulta pública. Espera-se que nova norma esteja vigente até julho de O monitoramento das empresas farmacêuticas quanto o cumprimentos das normativas vigentes deve ser contínuo. Resultados Esperados Espera-se que a publicação da norma proveniente da revisão da RDC 48/2009 resulte em uma simplificação dos procedimentos de pós-registro e em uma maior agilidade administrativa, incluindo a racionalização da análise das petições de alta complexidade. Além disso, é importante que haja o monitoramento efetivo das empresas farmacêuticas quanto ao cumprimento de todas as provas e documentos necessários para a implementação da mudança pós-registro, em especial para as petições de menor complexidade que poderão ter sua implementação imediata. Segundo os dados de dezembro de 2014, tem-se na fila para análise das categorias de genéricos, similares e novos 5968 petições de pós-registro. Dessas, 1750 petições não estão no escopo da RDC n 48/2009 e também não estarão na próxima norma, pois são assuntos abordados por normativas específicas. Assim, espera-se impacto dessa proposta em até 4218 petições. Apesar de o trabalho de revisão não estar concluído, o trabalho existente permite apontar que haverá mudanças significativas quanto ao tempo de espera na análise das petições de pós-registro, principalmente nos casos em que a norma vigente exige que a empresa aguarde a manifestação da Anvisa e passará segundo a nova proposta a ser uma petição auto-avaliável. Podem-se citar como exemplo as petições de alteração ou inclusão de local de fabricação do medicamento de liberação convencional. Hoje são 188 petições na fila, que passarão necessariamente a ser de implementação imediata. Embora possam não ser expressivas numericamente quando comparadas ao total de 4218, estas podem se destacar do ponto de vista econômico, pois podem exigir altos investimentos e a espera 7

8 para esse tipo de modificação pós-registro pode acarretar prejuízos para o setor produtivo. Além disso, podem representar a internalização da produção nacional. Das 4218 petições que aguardam manifestação da Anvisa, 2966 poderão passar a ser de implementação imediata, desde que quando reclassificadas pela nova proposta sejam consideradas de menor impacto. Dentre essas mudanças haverá certamente alterações relacionadas a fabricantes de fármaco, composição, produção, equipamentos, tamanho de lote, metodologia e especificação de controle de qualidade e embalagem. Todas as mudanças citadas conferem ao produto farmacêutico sob muitos aspectos melhorias, por razões econômicas ou técnicas. Assim, conferir agilidade de implementação dessas mudanças traz ao setor produtivo a possibilidade de programar a introdução de novas tecnologias no seu medicamento na velocidade esperada pela empresa. Sabidamente 691 petições continuarão aguardando análise em consideração a sua complexidade. Na maior parte das vezes, essas petições exigem documentos mais complexos, ou são mudanças que exigem um novo número de registro e, dessa forma, tem que aguardar a posição da Anvisa necessariamente. Fato é que se as petições de menor complexidade forem auto-avaliáveis, poderá haver maior rapidez quanto ao início da avaliação das mudanças mais complexas, visto que a força de trabalho da Anvisa será otimizada. Com relação à atualização dos documentos técnicos solicitados para cada petição pós-registro, haverá incremento da qualidade, uma vez que os dados e resultados serão equivalentes ao que é efetivamente consumido, uma vez que as análises se darão nos lotes industriais. Atualmente, as empresas encaminham todos os documentos previstos e a Anvisa valida se os documentos apresentados podem ser aprovados. Com a inserção do PATE como parte do dossiê a ser elaborado pela solicitante da mudança pós-registro, espera-se que a empresa, em conjunto com seus profissionais habilitados, realize em primeira instância uma avaliação crítica da documentação que será submetida à autoridade sanitária, demonstrando que o produto mantém as suas características originais. Espera-se também que, com a implementação das ações de responsabilidade compartilhada, haja investimentos nas empresas que ainda apresentam dificuldades em atender a todos os critérios sanitários, possibilitando que essas empresas possam cumprir futuramente com os parâmetros necessários para a realização de mudanças menores sem a autorização prévia da Anvisa, conferindo a sua empresa maior agilidade e previsibilidade de implementação de melhorias. A Anvisa também se beneficia com essa proposta quanto a agilidade, previsibilidade de ações, desburocratização de procedimentos e simplificação de processos. Importante destacar que haverá monitoramento dessa simplificação e verificação de quais empresas podem realizar a auto-avaliação para as mudanças menores. Assim espera-se que a previsibilidade e agilidade administrativa sejam vinculantes ao monitoramento efetivo desta ação. Algumas vezes, a mudança pós-registro se faz por necessidade técnica, outras econômicas, como já dito. Quando a necessidade é técnica pode-se ser em razão de uma não conformidade no controle de qualidade, melhoria de desempenho do produto ou até mesmo uma inclusão de uma população alvo de um tratamento. Dessa forma, as mudanças pós-registro podem conferir ao produto mais qualidade ou 8

9 função diferente a que se propunha, na inclusão de nova indicação, por exemplo. Conferir agilidade a esse processo pode garantir produtos de maior qualidade e algumas vezes com menor custo para as pessoas que utilizam esses medicamentos. Principais Fatores de Sucesso e Insucesso (ou Riscos Positivos e Negativos), incluindo uma breve discussão de como mitigar os fatores de insucesso. O sucesso dessa proposta depende de um conjunto de ações interligadas, tanto por parte da Anvisa quanto do setor regulado. Inicialmente é importante que haja um arcabouço legal robusto, eficiente, e completo, incluindo todos os critérios técnicos e documentos efetivamente necessários para cada mudança, de modo a garantir a manutenção de medicamentos seguros, eficazes e de qualidade. Ao mesmo tempo, este pode ser racionalizado quanto à forma, visando a agilidade para a implementação da mudança pós-registro que atenda aos anseios e necessidades do setor produtivo e da população que utiliza esses medicamentos. Em conjunto, é necessário o acompanhamento mediante a realização de auditorias nas empresas, com a finalidade de verificar o cumprimento das normativas sanitárias. No entanto, somente o monitoramento das empresas por meio do programa de auditorias não é suficiente para coibir irregularidades por parte de algumas empresas. Essa afirmação é baseada na experiência já relatada neste documento. Assim, entende-se que deve haver uma mudança de visão e de responsabilidade por parte do setor regulado para que o procedimento simplificado de pós-registro de medicamentos possa ser consolidado. Dentro da visão citada, destaca-se como fator de sucesso a iniciativa da Anvisa em proporcionar ao setor produtivo a possibilidade de auto-avaliação de uma mudança pós-registro de menor impacto, com a prerrogativa de suspensão da empresa desse benefício nos casos de constatação de irregularidades. Essa ação não é punitiva, trata-se da responsabilidade da Anvisa no processo de responsabilização compartilhada. Também se pode incluir como fator de sucesso a elaboração do PATE, documento que será emitido pela própria empresa, assinado por diversos profissionais responsáveis, e fomentará a sistematização da auto-avaliação pelo regulado no que tange ao impacto das alterações pós-registro frente aos parâmetros de qualidade, eficácia e segurança do medicamento. Será um documento importante no momento da análise pela Anvisa, visto que a empresa já deverá ter avaliado as provas e documentos apresentados e concluído pela satisfatoriedade dos mesmos, bem como a justificativa para a classificação da mudança e sua consequente aprovação. Com relação aos fatores de insucesso, é possível que, considerando o histórico de avaliação das alterações pós registro já submetidas, os representantes do setor produtivo poderão realizar a implementação de mudanças pós-registro sem a realização de provas necessárias ou ainda com avaliação deficiente das mesmas, sendo o PATE o instrumento que servirá ao mesmo tempo de fator direcionador e punitivo nas situações em que houver não conformidades. A necessidade de cooperação 9

10 das atividades de avaliação de registro, fiscalização e inspeção de boas práticas é outro desafio que pode comprometer o resultado inicial da abordagem pretendida. No entanto, a coordenação dessas atividades é um fator necessário para que a qualidade dos medicamentos seja obtida através do reforço do compliance regulatório e das atividades de garantia da qualidade por parte do setor produtivo. 10