Artrite reumatoide: previsibilidade em um mundo imprevisível

Transcrição

1 Artrite reumatoide: previsibilidade em um mundo imprevisível Simpósio Cimzia (certolizumabe pegol) realizado durante o Congresso Americano de Reumatologia - ACR 2011 Resposta rápida e sustentada. 1

2 Índice 3. Introdução 4. AR: compreender o presente para conhecer melhor o futuro? Dr. Iain McInnes 7. A resposta precoce como preditor dos resultados Dr. Edward Keystone Os dados e resultados apresentados neste material foram obtidos em uma conferência médica e as informações resumidas podem ser preliminares e sujeitas a mudanças. Esses dados foram incluídos apenas para capacitação do médico e a informação tem finalidade exclusivamente educativa. As opiniões emitidas nesta publicação são de seus autores e não refletem necessariamente as opiniões e recomendações do Laboratório. Resumo elaborado pela equipe médica da Europa Press a partir da presença no simpósio. EUROPA PRESS COPYRIGHT 2011 Produção editorial: Europa Press Desenho: Victoria Santamarina Tiragem: exemplares Empresa responsável: 5756_ATA_BRA_WC_v9 Jornalista responsável: Pedro S. Erramouspe Europa Press Comunicação

3 Introdução Durante o Congresso Americano de Reumatologia ACR 2011 foi realizado o Simpósio Previsibilidade em um mundo imprevisível. Neste simpósio os professores Michael Schiff, Edward Keystone, Vivian Bykerk e Ian McInnes propiciaram um momento único de reflexão ao abordarem o futuro do tratamento da Artrite Reumatoide. Nas próximas páginas temos a oportunidade de conhecer a opinião de dois dos ilustres palestrantes deste simpósio. O professor Ian McInnes com o tema Artrite Reumatoide: Compreendendo o presente para conhecer melhor o futuro e o professor Edward Keystone abordando o tema Resposta precoce como preditor dos resultados. As opiniões emitidas nesta publicação são de seus autores e não refletem necessariamente as opiniões e recomendações do Laboratório AstraZeneca. 3

4 AR: compreender o presente para conhecer melhor o futuro? Dr. Iain McInnes Professor de Medicina Experimental. Chefe da Divisão de Imunologia, Infecção e Inflamação. Universidade de Glasgow. Escócia, Reino Unido. Apesar da enorme complexidade do sistema imune, é possível identificar vias moleculares previsíveis que tenham sido selecionadas ao longo da evolução por sua capacidade de enfrentar os desafios de um ambiente imprevisível. Dentro dessas vias de biomarcadores, a definição deveria permitir delinear a patogenia da AR que começa muito antes do diagnóstico da doença desde o momento em que acaba a tolerância às próprias estruturas, passando pela inflamação inicialmente aguda e depois crônica, até chegar ao dano tissular. Esses biomarcadores que incluem mediadores imunes, produtos celulares e da matriz deveriam contribuir para a medicina personalizada, aperfeiçoando o diagnóstico, o prognóstico e a previsão de eficácia, tolerância e segurança dos tratamentos. A despeito da enorme importância dos critérios diagnósticos da AR, sabe-se bem que a doença tem um amplo espectro de diferentes fenótipos. Por sua vez, cada um dos fenótipos ocorre em pacientes com genética diferente, o que faz com que a eficácia e a tolerância/segurança dos tratamentos variem. (Quadro 1) Esses conceitos são fundamentais tanto para o desenvolvimento quanto para a prescrição de fármacos no tratamento da AR considerando-se o contexto de uma medicina personalizada. 1 Medicina personalizada: qual a sua consequência para a prescrição de fármacos? Doença X Doença X1 Doença X2 Doença X3 Alvo X1 Alvo X1 Alvo X1 Alvo X2 Alvo X2 Alvo X2 Alvo X3 Alvo X3 Alvo X3 Jorgensen JT. Drug Discov Today 2011;16(19-20): Como exemplo de medicina personalizada, podemos citar o desenvolvimento do tratamento direcionado para o câncer de mama, que começou com fármacos para os tumores positivos para receptores estrogênicos, que são comuns, e depois se ampliou para os tumores com mutações de BRCA, que representam 1% a 2% do total. No caso da AR devemos lembrar que um fenótipo de AR que represente 10% do total seria tão fre- 4

5 quente como o total de casos de esclerose múltipla. Portanto, para que o desenvolvimento de fármacos específicos para esse fenótipo seja viável, a estratégia deveria ser considerá-lo como uma doença órfã. Portanto, apesar do uso de diversos marcadores aumentar a capacidade de diferenciação, permite diferenciar os pacientes que se beneficiariam de um tratamento daqueles que obteriam o mesmo benefício com placebo e, mais ainda, dos que se prejudicariam com o tratamento. Talvez, mais importante ainda seja poder prever o momento de reduzir a dose ou interromper o tratamento. 2 Sangue: a transcriptômica (CD8+T) pode funcionar: previsão de exacerbações em ANCA + vasculite Sobrevida sem exacerbação (%) Número de pacientes em risco McKinney E, et al. Nat Med 2010;16(5): ,2 p=0, , Tempo decorrido (dias) Os biomarcadores de ativação imune seriam úteis para definir as etapas precoces da doença antes do desenvolvimento da artrite clínica. Um biomarcador de transição para a cronicidade permitiria diferenciar os pacientes que apresentarão remissão daqueles que manifestarão a doença clinicamente. Os biomarcadores de atividade da doença deveriam detectar a capacidade de resposta a diversos tratamentos, enquanto que, depois de alcançada a remissão, os biomarcadores de ativação imune deveriam permitir diferenciar os pacientes com remissão sustentada dos que sofrerão recidiva. Na população, a presença de autoanticorpos é um marcador de prognóstico ruim, mas, em pacientes individuais, sua determinação tem valor limitado. Em pacientes com vasculite e anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA+), foi encontrado um padrão de expressão de RNA em células T CD8+ que permitiu prever quais pacientes desenvolveriam exacerbação da doença; esse mesmo padrão acabou se tornando preditor em pacientes com lúpus. Estes resultados indicaram que a transcriptômica pode funcionar. (Quadro 2) Em pacientes com AR, o uso de uma micromatriz de DNA complementar permitiu diferenciar os pacientes que responderam ao bloqueio com agentes anti-tnf dos que não responderam, com poder prognóstico: i) positivo de 100%; ii) negativo de 83%. Diferentemente da oncologia, em que a determinação de marcadores tissulares está assumindo importância cada vez maior, na AR a expressão sinovial de TNF não prevê de maneira muito precisa a resposta à terapia com inibidores de TNF a expressão explica apenas 17% da variação na resposta por isso, não é útil na prática. O uso de outros marcadores como anticorpos antipeptídeos citrulinados, ou do escore DAS28 basal, permite explicar os 29% de variação na resposta aos inibidores do TNF, o que ainda não é suficiente para ser usado na prática clínica. O uso de ferramentas de bioinformática baseadas no conceito de biologia de sistemas, pode vir a ser de grande valia, pois observou-se recentemente que o aumento da expressão de genes envolvidos nos sinais de interferon, na regulação positiva de IL-6 e no processamento e na apresentação antigênica, foi 5

6 preditivo de resposta de anticorpos à vacina trivalente contra a gripe. Em particular, identificaram-se dois genes cuja expressão foi preditiva do desenvolvimento de anticorpos protetores contra a gripe. Em vez de usar um grupo limitado de variáveis, como fisiológicas, genômicas, proteômicas etc., a biologia de sistemas as analisa em conjunto, tomando por base os achados em modelos animais. A medicina de sistemas, baseada no conceito de biologia de sistemas, é um novo campo que promete revolucionar a determinação de biomarcadores necessários para o desenvolvimento do enfoque personalizado da medicina em geral e da reumatologia em particular. REFERÊNCIAS Bucasas, KL., et al. J Infect Dis. 2011;203: Jorgensen, JT. Drug Discov Today. 2011;16(19-20): McKinney, EF., et al. Nat Med. 2010;

7 A resposta precoce como preditor dos resultados Dr. Edward Keystone Professor de Medicina. Universidade de Toronto. Diretor do Centro Rebecca MacDonald de Artrite e Doenças Autoimunes. Hospital Mount Sinai. Toronto, Ontário, Canadá. As diretrizes de tratamento da AR estabelecidas pela EULAR de 2010 recomendam que o tratamento deve ser direcionado para atingir como meta a remissão ou redução da atividade da doença o mais rápido possível em todos os pacientes, e as diretrizes do ACR de 2011 afirmam que a estratégia de ajustar o tratamento para atingir a meta (treat to target) pode trazer melhores resultados do que o enfoque convencional da terapia da AR. O objetivo da terapia da AR é melhorar ao máximo a qualidade de vida relacionada à saúde a longo prazo, o que inclui controlar os sintomas, prevenir o dano estrutural e normalizar tanto a função multidimensional, quanto a participação do paciente (produtividade e atividades familiares, sociais e recreativas). A atividade inflamatória da AR causa manifestações extra-articulares e comorbidades, além de afetar diretamente a qualidade de vida, causando invalidez devido aos danos articulares. Todos esses fatores resultam em custos que representam um pesado ônus para toda a economia e a sociedade como um todo. No Canadá, a AR representa um custo direto e indireto de 5,7 bilhões de dólares anuais; uma vez que a população dos Estados Unidos é 10 vezes superior à canadense, os custos são aproximadamente 10 vezes maiores. A resposta precoce é importante, pois o controle da inflamação reduz os danos irreversíveis, evitando, assim, resultados ruins a longo prazo. Por esse motivo, a resposta precoce é um preditor para o sucesso terapêutico. Porém, a questão é: com que antecedência é possível predizer os desfechos a longo prazo? Até pouco tempo atrás, consideravam-se apenas as características basais para tentar predizer a evolução da AR. Sexo feminino, tabagismo, início da doença na juventude, doença com elevada atividade, taxas altas de hemossedimentação/proteína C reativa, pontuação HAQ elevada, fator reumatoide/anticorpos anti-ccp positivos e presença de erosões basais relacionam-se com menor probabilidade de remissão da doença. A análise retrospectiva dos resultados do estudo Camera mostrou que, em termos de atividade da doença, os exames radiográficos de pacientes com boa resposta ao metotrexato (MTX) após 24 semanas apresentaram danos significativamente menores depois de 5 anos, em comparação aos pacientes que obtiveram resposta moderada. Por sua vez, estes pacientes com resposta moderada mostraram dano significativamente menor que os do grupo que não respondeu ao tratamento em 24 semanas. 7

8 No estudo RAPID 1, que avaliou o tratamento com 200 mg de certolizumabe pegol a cada 2 semanas + MTX, os pacientes atingiram a resposta ACR20 na 12 a semana. Por outro lado, o platô de resposta ACR50 com certolizumabe pegol foi alcançado por volta da 14 a semana, mais precocemente do que acontece com outros agentes biológicos que, em geral, só atingem esse nível de resposta entre a 20 a e a 24 a semanas (embora existam alguns dados que sugerem que com adalimumabe a resposta ACR50 também possa ser mais precoce). O platô de resposta ACR70 ocorreu na 20 a semana com certolizumabe pegol, quando em geral ocorre ao redor da 24 a semana com outros agentes. (Quadro 1) mostraram progressão radiológica de 3,57 na pontuação total Sharp na 52 a semana, enquanto nos pacientes com resposta clínica na 12 a semana a progressão foi de 1,06 ponto. Com certolizumabe pegol, a progressão foi baixa, inclusive nos pacientes que não atingiram resposta clínica na 12 a semana, com 1,22 ponto de progressão radiológica na 52 a semana. No grupo com resposta clínica na 12 a semana, a progressão radiológica diminuiu 90%, com uma mudança de apenas 0,18 ponto na 52 a semana. (Quadro 2) RAPID 1: inibição da progressão radiográfica a longo prazo em pacientes com resposta precoce Análise post hoc: progressão média na mtss na 52 a semana em pacientes que responderam e pacientes que não responderam conforme o escore DAS28 (VHS) RAPID 1: taxas de respondedores ACR20/50/70 ao longo do tempo CZP 200 mg Q2W + MTX (n=393) placebo cada duas semanas + MTX (n=199) Endpoint primário Pacientes 40 - ACR20 (%) ACR ACR70 ACR ACR50 ACR Semanas 2 Participantes que responderam na 12 a semana pelo DAS28 ( 1,2) Participantes que não responderam na 12 a semana pelo DAS28 (<1,2) Alteração na mtss em relação ao início do estudo ,22 0,18 n=275 n=88 CZP 200 mg + MTX 1,06 3,57 n=49 n=129 placebo + MTX Adaptado de Keystone E, et al. Arthtitis Rheum. 2008:58(11); ACR20: p<0,001 vs. placebo da 1 a à 52 a semana: pico de resposta (64%) registrado na 12 a semana. ACR50: p<0,01 vs. placebo na 2 a semana 2: p<0,001 vs. placebo da 4 a à 52 a semana. ACR70: p 0,05 vs. placebo na 4 a semana: p 0,01placebo da 6 a à 8 a semana: p<0,001 vs. placebo da 10 a à 52 a semana *Nem todos os pacientes responderam em todo momento de avaliação. Resultados similares foram observados no estudo RAPID 2. Adaptado de Keystone E, et al. Arthtitis Rheum. 2008:58(11); CIMZIA (certolizumabe pegol) [informações de prescrição] Smolen J, et al. Ann Rheum Dis. 2009:68: Esses resultados indicaram que a resposta clínica com certolizumabe pegol na 12 a semana predisse a resposta clínica a longo prazo e também de inibição da progressão dos danos estruturais. Uma análise post hoc mostrou que, entre os pacientes que responderam ao tratamento na 12 a semana com melhora de ao menos 1,2 ponto no escore DAS28 (com hemossedimentação), 53,3%, 35,6% e 13,3% haviam alcançado respostas ACR20, ACR50 e ACR70, respectivamente, depois de 52 semanas de tratamento com certolizumabe pegol. Dentro do grupo de placebo + MTX, os pacientes que não atingiram resposta clínica na 12 a semana Nos pacientes que apresentaram resposta clínica já na 6 a semana de tratamento com certolizumabe pegol, as taxas de respostas ACR20, ACR50 e ACR70 na 52 a semana foram de 81%, 61% e 37,4%, respectivamente. (Quadro 3) Em pacientes que obtiveram resposta clínica na 12 a semana com certolizumabe pegol + MTX, 22% estavam em baixa atividade da doença (DAS28 3,2), e 8,9% dos pacientes estavam em remissão (DAS28 <2,6) na 52 a semana. 8

9 3 RAPID 1: resposta clínica ao tratamento com CZP + MTX na 52 a semana conforme a resposta alcançada na 6 a ou 12 a semana Pacientes (%) Pacientes que responderam na 12 a semana (n=45) Melhora pelo escore DAS28(VHS) 1,2 na 12 a semana Pacientes que responderam na 6 a semana (n=195) Melhora pelo escore DAS28(VHS) 1,2 na 6 a e 12 a semanas Análise post hoc *p<0,01 participantes que responderam na a semana 53,3 35,6 13,3 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 Respostas na 52 a semana Adaptado de Keystone E, et al. Arthtitis Rheum. 2008:58(11); A resposta clínica na 6 a semana foi associada a uma considerável redução da atividade da doença a longo prazo, uma vez que, em aproximadamente o dobro de pacientes desse grupo a doença apresentava baixa atividade (42%) ou estava em remissão (24,4%) na 52 a semana. Com respeito às variáveis mencionadas pelos pacientes, a dor diminuiu significativamente no grupo que atingiu resposta clínica na 6 a semana em comparação com os pacientes do grupo com resposta clínica na 12 a semana desde o início do tratamento e de forma sustentada durante todo o ano de tratamento. (Quadro 4) Em relação à fadiga, deu-se o mesmo, com uma redução significativamente maior no grupo que atingiu resposta na 6 a semana ao longo do período de tratamento; a função física também melhorou de forma significante nos pacientes com resposta clínica na 6 a semana, e a diferença se manteve durante todo o tratamento. Na 12 a semana de tratamento, 87% dos pacientes tratados com certolizumabe pegol obtiveram resposta clínica (redução de pelo menos 1,2 ponto do escore DAS28). Dos 13% restantes, apenas 1% apresentava doença de baixa atividade na 52 a semana de tratamento ,4 Isto é, a falta de resposta clínica na 12 a semana permitiu predizer que o paciente não responderia ao tratamento. 4 Melhora da dor em pacientes que responderam ao tratamento com CZP + MTX na 6 a e na 12 a semana Análise post hoc RAPID 1: Escala Visual Análoga de Dor (EVA) Semanas Alteração média ajustada em relação ao início do estudo UCB. Dados em arquivo. MCID -34,3-44,8 Pacientes que responderam na 12 a semana (n=87) Pacientes que responderam na 6 a semana (n=176) *p 0,001 vs. participantes que responderam na 12a semana *p 0,05 vs. participantes que responderam na 12 a semana Análise post hoc Os pacientes do grupo CZP 200 mg + metotrexato (MTX) foram divididos em 2 subgrupos: pacientes que responderam na 6a semana, definidos como aqueles que tiveram uma resposta ACR20 na 6 a semana e resposta confirmada na 12 a semana (n=178), e pacientes que responderam na 12a semana, definidos como aqueles que tiveram uma resposta ACR20 na 12 a semana, porém, não na 6a semana (n=87). Uma análise mais detalhada mostrou que, nos pacientes que não conseguiram uma redução maior que 0,3 ponto pelo escore DAS28 na 12 a semana de tratamento com certolizumabe pegol, a probabilidade de conseguir baixa atividade da doença durante o ano era 0 (zero). Mesmo usando como critério de resposta clínica uma redução de no mínimo 1,2 ponto do escore DAS28 na 6 a semana, a probabilidade de atingir baixa atividade da doença após um ano nos pacientes sem esse nível de resposta foi de apenas 7,5%. Ou seja, nesse estudo realizado com pacientes cuja atividade basal da AR era bastante elevada, a falta de resposta clínica substancial na 6 a semana permitiu predizer quais pacientes evoluiriam satisfatoriamente com o tratamento a longo prazo. Dependendo da gravidade da doença e do nível de resposta, é possível encontrar um período de tempo apropriado para se predizer a resposta terapêutica 9

10 a longo prazo. Ao tratar uma população com AR de moderada a grave com terapia anti-tnf: A resposta precoce (dentro das primeiras 12 semanas aproximadamente) implica maior probabilidade de alcançar as metas terapêuticas. A demora para a obtenção da resposta tem impacto negativo sobre os resultados clínicos e radiológicos. Concluindo, não se trata apenas de alcançar a meta terapêutica, mas também de considerar o momento em que isso acontece. REFERÊNCIAS Adaptado de Keystone, E., et al. Arthritis Rheum. 2008;58: Adaptado de Keystone, E., et al. J Rheumatol. 2011;38: CIMZIA (certolizumabe pegol) [informações de prescrição] Smolen, JS., et al. Ann Rheum Dis. 2010;69: UCB. Dados em arquivo. 10

11 CIMZIA (certolizumabe pegol) é um antagonista do fator de necrose tumoral (TNF). O certolizumabe pegol possui alta afinidade pelo TNF-α (fator de necrose tumoral α) humano e liga-se com KD de 90pM. O TNF-α é uma citocina chave pró-inflamatória com ação central no processo inflamatório. O certolizumabe pegol neutraliza seletivamente o TNF-α (IC 90 de 4ng/mL para inibição do TNF-α humano na análise in vitro da citoxicidade do fibrossarcoma murino L929), mas não neutraliza a linfotoxina α (TNF-β). Indicações: Doença de Crohn - CIMZIA é indicado para a redução dos sinais e sintomas da doença de Crohn e manutenção da resposta clínica em pacientes adultos com doença ativa de moderada a grave que tiveram resposta inadequada a terapia convencional. Artrite Reumatoide - CIMZIA é indicado para a redução dos sinais e sintomas e inibição da progressão de danos articulares estruturais em adultos com artrite reumatoide ativa de moderada a grave, em pacientes com resposta anterior inadequada à terapia com fármacos antirreumáticos não biológicos modificadores do curso da doença (DMARDs). CIMZIA deve ser utilizado preferencialmente de forma concomitante a fármacos antirreumáticos não biológicos modificadores do curso da doença (DMARDs) ou como monoterapia. Contraindicações: Hipersensibilidade ao certolizumabe pegol ou a qualquer outro componente da formulação. Tuberculose ativa ou outras infecções graves como sepse, abscessos e infecções oportunistas. Cuidados e Advertências: Advertências: Infecções graves: Infecções graves e algumas vezes fatais causadas por bactérias, micobactérias, fungos invasivos, vírus e patógenos foram relatadas em pacientes tratados com antagonistas TNF, incluindo CIMZIA. O tratamento com CIMZIA não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas, incluindo infecções crônicas ou localizadas. Descontinuar a administração de CIMZIA se o paciente desenvolver infecções graves. Deve-se ter cautela na utilização de CIMZIA em pacientes com histórico de infecções recorrentes, terapia concomitante com imunossupressores ou condições subjacentes que podem predispor o paciente a infecções ou pacientes que residem e/ou viajam para regiões onde a tuberculose e micoses (histoplamose entre outros) são endêmicos. Tuberculose: Como observado com outros antagonistas TNF, casos de reativação de infecções ou de nova tuberculose (incluindo pulmonar, extrapulmonar e disseminada) foram relatadas em pacientes recebendo CIMZIA, incluindo óbitos. Os pacientes devem ser avaliados sob fatores de risco para tuberculose e testados para infecções de tuberculose latentes antes do início do tratamento com CIMZIA. Se diagnosticada tuberculose ativa, o tratamento com CIMZIA não deve ser iniciado. Iniciar o tratamento para infecção de tuberculose latente antes do início do tratamento com CIMZIA. Considerar profilaxia antituberculose antes de iniciar o tratamento com CIMZIA em pacientes com histórico de tuberculose latente ou ativa em que um tratamento adequado não pode ser confirmado. Se tuberculose ativa é diagnosticada, o tratamento com CIMZIA deve ser interrompido e iniciar o tratamento apropriado antituberculose de acordo com as recomendações locais. Reativação do vírus da Hepatite B: O uso de antagonistas TNF, incluindo CIMZIA, pode aumentar o risco de reativação do vírus da hepatite B (HBV) nos pacientes que são portadores crônicos deste vírus. Em pacientes que desenvolvam reativação do HBV, o tratamento com CIMZIA deve ser descontinuado e uma terapia antiviral eficaz deve ser iniciada com tratamento de suporte adequado. Malignidades: O potencial papel dos antagonistas TNF no desenvolvimento de malignidades não é conhecido. Com o conhecimento atual, a possibilidade do risco de desenvolvimento de linfoma ou outra malignidade em pacientes tratados com antagonistas TNF não pode ser excluída. CIMZIA não é indicado para uso em pacientes pediátricos. Insuficiência Cardíaca Congestiva: Casos de agravamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e novos casos de ICC foram relatados com antagonistas TNF, incluindo CIMZIA. Deve-se ter cautela na utilização de CIMZIA em pacientes portadores de insuficiência cardíaca e monitorá-los cuidadosamente. Reações de hipersensibilidade: Os sintomas relatados a seguir e que podem ser compatíveis com reações de hipersensibilidade foram raramente relatados após a administração do CIMZIA: angioedema, dispneia, hipotensão, rash, doença do soro e urticária. Se alguma destas reações ocorrer, o tratamento deve ser descontinuado e deve-se estabelecer tratamento adequado. Reações neurológicas: Deve-se ter cautela ao considerar o uso de CIMZIA em pacientes com doenças desmielinizantes do sistema nervoso central recentes ou pré-existentes. Reações hematológicas: Embora nenhum grupo de alto risco tenha sido identificado, deve-se ter cautela em pacientes sendo tratados com CIMZIA que estejam em curso ou tenham histórico de alterações hematológicas significativas. Uso com drogas biológicas antirreumáticas modificadoras da doença: Uso de CIMZIA associado com outros fármacos biológicos antirreumáticos modificadores do curso da doença não é recomendado. Autoimunidade: Tratamento com CIMZIA pode resultar na formação de autoanticorpos e, raramente, no desenvolvimento da síndrome semelhante ao lupus. Se um paciente desenvolver sintomas sugestivos de síndrome semelhante ao lupus durante o tratamento com CIMZIA, este deve ser descontinuado. Imunizações: Não administrar vacinas vivas ou atenuadas durante o tratamento com CIMZIA. Imunossupressão: O impacto do tratamento com CIMZIA no desenvolvimento e curso de malignidades, assim como de infecções ativas e/ou crônicas, não é completamente esclarecido. GRAVIDEZ Categoria de risco na gravidez: B. Não existem dados adequados sobre o uso de certolizumabe pegol em mulheres grávidas. Lactação: Existe informação insuficiente/limitada sobre a excreção do certolizumabe pegol no leite humano ou animal. Fertilidade: Efeitos na motilidade dos espermatozoides e a tendência na redução da contagem de esperma em roedores machos foi observada, aparentemente não ocorreu efeito na fertilidade. A relevância clínica deste achado é desconhecida. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Não foram realizados estudos para verificar os efeitos do certolizumabe pegol sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Interações medicamentosas: O tratamento concomitante com metotrexato, corticosteroides, anti-inflamatórios não-esteroidais, analgésicos, análogos do ácido 5-aminosalicílico ou anti-infecciosos não exerceu efeito na farmacocinética do CIMZIA. Testes laboratoriais: O certolizumabe pegol pode causar resultados erroneamente elevados no teste de TTPA em pacientes sem anomalias de coagulação. Não há evidência de que o tratamento com CIMZIA tenha efeito na coagulação in vivo. Reações adversas: As reações adversas mais graves observadas em estudos clínicos de CIMZIA para o tratamento de doença de Crohn e artrite reumatoide foram infecções graves, malignidades e insuficiência cardíaca. Em ensaios controlados, antes da comercialização, de todas as populações de pacientes, agruparam-se as reações adversas mais comuns ( 8%), que foram infecções respiratórias superiores (18%), rash cutâneo (9%) e infecções do trato urinário (8%). Posologia: Doença de Crohn: A dose recomendada de CIMZIA em pacientes adultos com doença de Crohn é de 400 mg (administradas como duas injeções de 200 mg por via subcutânea) inicialmente e nas semanas 2 e 4, seguido de 400 mg a cada quatro semanas. Artrite Reumatoide: A dose recomendada de CIMZIA para pacientes adultos com artrite reumatoide é 400 mg (administradas como duas injeções de 200 mg cada por via subcutânea) inicialmente e nas semanas 2 e 4, seguido de 200 mg a cada duas semanas. Como dose de manutenção, pode ser considerada a dose de 400 mg de CIMZIA a cada quatro semanas. Superdose: A dose máxima tolerada de certolizumabe pegol não foi estabelecida. Doses subcutâneas de até 800 mg e doses intravenosas de 20 mg/kg foram administradas sem evidências de reações adversas graves. Em casos de superdosagem é recomendado que o paciente seja monitorado cuidadosamente para quaisquer efeitos ou reações adversas e deve-se instituir imediatamente tratamento sintomático apropriado. Apresentações: Solução injetável em seringa preenchida, contendo 200 mg/ml de certolizumabe pegol em cada seringa. Embalagens com 2 seringas preenchidas + 2 lenços umedecidos em álcool. USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS. VIA SUBCUTÂNEA. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto. (CIM002b) AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia - SP - CEP Tel.: CIMZIA. MS Interações medicamentosas: Um alto risco de infecções graves foi observado na combinação de antagonistas TNF com abatacepte e rituximabe. Portanto, o uso de CIMZIA associado com outros fármacos biológicos antirreumáticos modificadores do curso da doença não é recomendado. Contraindicações: Hipersensibilidade ao certolizumabe pegol ou a qualquer outro componente da formulação. Tuberculose ativa ou outras infecções graves como sepse, abscessos e infecções oportunistas. CIMZIA é uma marca registrada UCB Pharma, S.A. ou suas afiliadas. Fabricado por Vetter Pharma-Fertigung GmH & Co. KG (Alemanha). Embalado por UCB Pharma S.A. (Bélgica). Importado por Astrazeneca do Brasil Ltda. 11

12 Rápida resposta. Rápida decisão. Semana 1 Semana 6 Semana 12 Cimzia (certolizumabe pegol): Promove resposta rápida e sustentada 1 O pico da resposta ACR 20 ocorre na semana 12, permanecendo sustentado até a semana 52 1 Cimzia - 2 seringas com 200mg/ml Seringa Ergonômica: Pacientes com artrite reumatoide consideram a seringa ergonômica mais fácil para autoadministração em comparação à seringa convencional 2 CIM.11.K Produzido em Janeiro/2012 Seringa adaptada e desenhada em parceria com a Referências bibliográficas: 1. Keystone E, van der Heijde D, Mason D Jr, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58: Sheikhzadeh A; Yoon J; Formosa D; et al. The effect of a new syringe design on the ability of rheumatoid arthritis patients to inject a biological medication. Appl Ergon xxx (2011); 1-8. doi: /j.apergo A bula do produto encontra-se no interior desta publicação. Resposta rápida e sustentada. 1