Terapia Combinada em Homens com HPB em Risco de Progressão

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1 Terapia Combinada em Homens com HPB em Risco de Progressão Fernando Meyer CRM: PR Projeto Educação Médica em HPB

2 Terapia Combinada em Homens com HPB em Risco de Progressão Fernando Meyer CRM: PR Mestre e Doutor em Cirurgia (UFPR) Chefe do Serviço de Urologia do Hospital Universitário Cajuru (PUCPR) Professor Titular de Urologia (PUCPR) A hiperplasia prostática benigna (HPB), os sintomas do trato urinário inferior (STUI) e suas complicações representam importante problema de saúde em todo o mundo. 1 A HPB afeta mais de 50% dos homens acima de 50 anos e se aproxima de 90% naqueles com até 80 anos. 2-4 É estimado que um em cada quatro homens vá necessitar de cuidados médicos devido à HPB até os 80 anos. 5 Aproximadamente metade deles com esse diagnóstico apresenta sintomas leves, enquanto 34% e 9% sofrem sintomas moderados a gra ves, respectivamente. 6 Os STUI têm apresentação progressiva durante o envelhecimento, com aumento de sua prevalência, gravidade e maior insatisfação dos indivíduos. Essa condição afeta de 15-60% dos homens acima dos 40 anos e compromete 70% da população acima dos 80. O impacto socioeconômico dos STUI é de grande relevância não apenas por sua elevada prevalência, como também pelas condições associadas, como risco de quedas, depressão, piora da qualidade de vida e comprometimento das atividades diárias. 7 No passado, o objetivo primário do tratamento era aguardar até os sintomas se tornarem incômodos e severos o suficiente para indicar a cirurgia. Entretanto, a introdução dos alfabloqueadores seletivos e dos inibidores da 5-alfarredutase (5ARIs) na década de 1990 ofereceu uma estratégia alternativa ao tratamento cirúrgico, 8 uma vez que engloba a melhora dos STUI, a redução do risco de retenção urinária aguda (RUA) e de cirurgia relacionada à HPB e o aprimoramento da qualidade de vida. 9,10 Os receptores adrenérgicos localizados na musculatura lisa do colo vesical e da próstata são os alvos dos alfabloqueadores, os quais levam ao alívio rápido dos sintomas, embora ações centrais também contribuem com isso. 11,12 Essa classe de drogas não inibe o crescimento prostático e nem retarda a progressão natural da HPB Os 5ARIs inibem a conversão da testosterona à dihidrotestosterona e, pela redução do volume prostático (VP), fornecem melhora dos sintomas em longo prazo e redução do risco de complicações graves como RUA e necessidade de cirurgia. 11,16-18 Outra consideração importante a se fazer no que diz respeito ao tratamento medicamentoso é a opção do paciente. Homens com HPB mostram-se frequentemente preocupados com os riscos em longo prazo da doença do que com os sintomas imediatos; porém a maioria dos médicos acredita que os pacientes estão mais preocupados com o alívio dos sintomas. 19,20 O estudo CombAT (Combination of Avodart and Tansulosin) foi o primeiro a avaliar a satisfação do tratamento com a terapia combinada comparada às monoterapias por meio de um questionário específico e validado (PPSM-Patient Perception of Study Medication). Além disso, uma melhora sustentada da qualidade de vida, avaliada pela questão 8 do The International Prostate Symptom Score (IPSS) e pelo HPB Impact Index, foi demonstrada pela dutasterida quando comparada com a tansulosina. Esses achados de dois anos do estudo CombAT mostrou que a terapia combinada com 5ARIs e alfabloqueadores fornece melhora significativa na satisfação dos pacientes em comparação à monoterapia. 21 Estudos longitudinais de comunidade permitiram o melhor entendimento da história natural da HPB e dos STUI em homens. Uma coorte iniciada em 1990, conhecida como Olmsted County Study, seguiu homens por 12 anos e forneceu evidências importantes sobre esse assunto. 22 Esse estudo apresentou aumento de IPSS de 0,18 ponto ao ano e redução do fluxo máximo em 2,1% ao ano, ambos relacionados à idade. O volume prostático aumentou 1,9% ao ano com pouca influência da idade, sendo que próstatas maiores apresentaram taxas altas de crescimento. 23 Patrocinado pelo National Institutes of Health, o MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms Study) foi o primeiro e maior estudo placebo controlado a avaliar o efeito do tratamento medicamentoso no risco da progressão da 2

3 HPB. 24 Trata-se de um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego realizado em 17 centros dos Estados Unidos, com um seguimento médio de 4,5 anos. Foram incluídos homens a partir dos 50 anos com STUI moderados ou graves (IPSS 8-30) e fluxo urinário máximo de 4 a 15mL/s com volume urinado a partir de 125 ml. O VP e o PSA não foram considerados critérios de inclusão. Excluíram-se pacientes com tratamento prévio medicamentoso ou cirúrgico para HPB ou outras doenças do trato urinário inferior. 25 O objetivo primário do MTOPS foi determinar se o tratamento medicamentoso prolongado para HPB com finasterida 5 mg, doxazosina (4 ou 8 mg) ou a combinação de ambos previne sua progressão clínica, definida como piora dos sintomas, incidência de RUA, incontinência urinária, infecção urinária ou insuficiência renal. O objetivo secundário foi avaliar a história natural da HPB em uma coorte de homens bem definida. Como desfechos secundários foram avaliados os sintomas pelo IPSS, o fluxo máximo (Qmáx), o volume prostático, a função sexual e a qualidade de vida. 25 Nesse estudo, o risco de progressão clínica da HPB, quando comparada ao placebo, foi significativamente menor com o uso de doxazosina (39%), de finasterida (34%) e das duas drogas combinadas (66% de redução). A terapia combinada foi superior ao uso de doxazosina e finasterida isoladamente. 26 Quanto aos desfechos desfavoráveis, tanto a finasterida isolada quanto a terapia combinada levaram a reduções de risco para RUA em 68% e 81% e à necessidade de cirurgia em 64 e 67%, respectivamente. Já a doxazosina isolada não apresentou redução no risco para esses eventos ao final do seguimento, embora tenha retardado o tempo para sua ocorrência. Provavelmente, a redução do volume prostático decorrente do uso de finasterida seja o responsável pela diminuição de risco apresentada, ao passo que o efeito dinâmico do alfabloqueador no grupo da doxazosina não tenha sido suficiente para sobrepor o crescimento prostático progressivo nesses pacientes. A redução do IPSS foi significativa em todos os grupos em relação ao placebo, com efetividade superior da terapia combinada em relação às monoterapias. 11 O estudo de Crawford e col. analisou os dados do grupo placebo do MTOPS, os quais demonstraram que homens com VP maior que 31 ml, PSA 1,6 ng/dl ou maior, Qmáx menor que 10,6 ml/s, volume residual pós-miccional (VR) acima de 39 ml e idade acima de 62 anos apresentaram risco significativamente maior de progressão clínica geral da HPB, bem como ocorrência de RUA e necessidade de tratamento cirúrgico relacionada à HPB. Esses dados forneceram informações relevantes a respeito dos homens com risco de progressão de HPB e devem ser utilizados por médicos e pacientes no momento de decidir entre as opções terapêuticas apropriadas. 26 Uma publicação posterior do MTOPS trouxe uma análise secundária com estratificação para o volume prostático. Entre os pacientes incluídos nesse estudo, a média do VP foi de 36 ml e a mediana de 31 ml. Nessa análise, o risco de progressão da HPB para o grupo de terapia combinada foi menor em relação às monoterapias apenas para volumes prostáticos maiores de 25 ml. Quanto à redução do IPSS e ao aumento do fluxo urinário máximo, a terapia combinada foi superior às monoterapias em pacientes com próstatas maiores de 25 ml, ao passo que, nas demais, essa superioridade foi demonstrada apenas em relação à monote rapia com finasterida. Com referência à necessidade de tratamento cirúrgico, houve redução do risco apenas para a terapia combinada em relação à doxazosina em pacientes com próstatas maiores de 25 ml. Esses dados sugerem que a terapia combinada proporciona um melhor manejo da HPB em comparação às monoterapias nos pacientes com próstata maior que 25 ml. 27 Por fim, no estudo MTOPS, o grupo de pacientes que recebeu placebo mostrou 17% de progressão dos sintomas (aumento de quatro pontos no IPSS), dos quais 80% tiveram progressão relacionada à piora dos sintomas e 15% desenvolveram RUA. Cinco por cento dos indivíduos do grupo placebo necessitaram de terapia invasiva. 24 Assim, a piora dos STUI é considerada evento indicativo de progressão da doença em homens com sintomas sugestivos de HPB, identificando aqueles indivíduos com risco adicional de procedimento invasivo de desobstrução. O estudo CombAT foi desenhado para investigar a eficácia da combinação da dutasterida (5ARI) e da tansulosina (α-bloqueador) em relação às monoterapias quanto ao risco de RUA, à necessidade de cirurgia e à progressão clínica da HPB. Trata-se de um estudo prospectivo, randomizado, duplo- -cego e de grupos paralelos (sem grupo placebo), realizado em 35 países com seguimento de quatro anos. Foram incluídos homens a partir dos 50 anos com IPSS 12, volume prostático 30 ml, PSA 1,5 ng/ml e fluxo urinário máximo de 5 a 15 ml/s com volume urinado a partir de 125 ml. 28 O desfecho primário estabelecido pelo estudo foi o tempo para desenvolver RUA ou para realizar cirurgia relacionada à HPB. Foram avaliados como desfechos secundários o tempo para progressão clínica da HPB como no estudo MTOPS, os sintomas pelo IPSS e o Qmáx. Os critérios de inclusão foram desenhados para incluir pacientes com STUI por HPB com risco aumentado de progressão clínica por apresentar valor mínimo de volume prostático e PSA. Assim, os valores de volume prostático e PSA basais desses pacientes foram maiores que os reportados pelo estudo MTOPS (55 ml versus 36mL e 4 ng/ml 3

4 versus 2,4 ng/ml). 28 Nesse estudo, a terapia combinada reduziu significativamente o risco relativo de RUA e de necessidade de cirurgia para HPB em 66% quando comparado à tansulosina isolada, e não apresentou diferença em relação à dutasterida isolada. A partir de oito meses de tratamento, a incidência cumulativa desses eventos no grupo tratado com tansulosina foi maior que a dos demais grupos. Houve redução do IPSS significantemente maior no grupo da terapia combinada em relação ao uso de dutasterida a partir de três meses e quanto à tansulosina desde os nove meses, de forma duradoura até o fim do estudo. Referente ao Qmáx, houve aumento expressivo no grupo da terapia combinada em relação às monoterapias a partir dos seis meses. A terapia combinada reduziu significativamente o risco relativo de progressão clínica da HPB em relação às monoterapias, e os dados indicam que ela é uma excelente alternativa terapêutica para homens com STUI em razão do aumento prostático decorrente da HPB por conta de seus benefícios rápidos e prolongados e da redução do risco de progressão dessa enfermidade. 29 Uma publicação posterior do CombAT trouxe uma análise secundária com estratificação para idade, IPSS, volume prostático, PSA, Qmáx, IMC, tratamento prévio, raça e qualidade de vida. Independentemente do subgrupo, a incidência de RUA ou cirurgia para HPB foi maior nos homens tratados com tansulosina do que naqueles em uso de dutasterida ou com terapia combinada. Não houve diferença estatística entre terapia combinada e dutasterida, independentemente do volume prostático. 30 A incidência de progressão clínica foi maior em pacientes que receberam tansulosina em comparação à dutasterida ou terapia combinada em todos os subgrupos analisados, exceto para pacientes com volume prostático menor de 30 ml. A terapia combinada reduziu o risco relativo de progressão quando comparada à monoterapia com tansulosina ou dutasterida. 11 Esse estudo concluiu que homens com volume prostático 30 ml e PSA 1,5 ng/ml têm menor risco de adquirir RUA ou ser submetido à cirurgia de HPB e ter progressão clínica e deterioração sintomática com a terapia combinada ou dutasterida isolada do que com a monoterapia de tansulosina. Essas análises suportam o uso de terapia combinada de dutasterida e tansulosina em longo prazo em homens com STUI por HPB e próstatas aumentadas. Os autores sugeriram que a eficácia da tansulosina é menor em homens com próstatas maiores e que a dutasterida trouxe maior alívio sintomático para eles em virtude de seu efeito de redução do volume prostático. 30 Uma das conclusões relevantes do estudo CombAT é que, em um grupo de homens com STUI e próstatas mais volumosas, a terapia combinada e a dutasterida isolada foram significativamente melhores que o uso de tansulosina na prevenção da RUA e da cirurgia para HPB. Para todos os outros desfechos, a terapia combinada foi superior às monoterapias. 31 Outra situação que merece ser observada em relação ao tratamento medicamentoso diz respeito ao momento de início do uso dos 5ARIs, ou seja, se precoce ou tardio. Historicamente, os médicos têm usado os alfabloqueadores com o objetivo de aliviar os sintomas da HPB. Entretanto, o atraso no início dos 5ARIs pode estar associado à maior probabilidade de RUA e cirurgia. 3 Com base nessa hipótese, Naslund e col. realizaram um estudo retrospectivo observacional em aproximadamente 7 mil homens, dividindo-os em dois grupos: precoce (início dos 5ARIs dentro de 30 dias após o alfabloqueador) e tardio (início dos 5ARIs entre dias do começo do alfabloqueador). Os resultados desse estudo sugeriram que postergar o uso da terapia com os 5ARIs aumenta a probabilidade de progressão clínica. Entretanto, aqueles pacientes do grupo precoce, ou seja, que iniciaram os 5ARIs até 30 dias do início do alfabloqueador, tiveram incidência menor de RUA e cirurgia do que aqueles do grupo tardio. 2,3 Esses grandes estudos de progressão clínica da HPB demonstraram que os medicamentos disponíveis para o tratamento dessa afecção podem influenciar de maneira diferente a evolução da doença e o desfecho de complicações como a RUA e a necessidade de cirurgia. Esses estudos suportam as recomendações dos principais guidelines internacionais e nacionais, que recomedam a terapia combinada nos pacientes com risco de progressão por período não inferior a um ano. Em resumo, o manejo dos STUI associados à HPB deve, atualmente, estar focado nos fatores de progressão clínica da doença a fim de identificar aqueles homens que se beneficiarão da terapia combinada, reduzindo, assim, o risco de complicações em longo prazo. Referências 1. Fourcade RO, Lacoin F, Rouprêt M, Slama A, Le Fur C, Michel E et al. Outcomes and general health-related quality of life among patients medically treated in general daily practice for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. World J Urol 2012,30: Naslund M, Eaddy MT, Hogue SL, Kruep EJ, Shah MB. Impact of delaying 5-alpha reductase inhibitor therapy in me on alpha-blocker therapy to treat BPH: assessment of acute urinary retention and prostate-related surgery. Curr Med Res Opin 2009;25:

5 3. Naslund MJ, Issa MM, Grogg AL et al. Clinical and economic outcomes in patients treated for enlarged prostate. Am J Manag Care 2006;12 (4 Suppl):S Montorsi F, Mercadante D. Diagnosis of PBH and treatment of LUTS among GPs: a European survey. Int J Clin Pract 2013;67(2): McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1998;338: Robert G, Descazeaud A, Azzouzi R, Saussine C, Haillot O, Dumonceau O et al. Impact of lower urinary tract symptoms on discomfort in men aged between 50 and 80 years. Urol Int 2010; 84(4): Parsons JK, Wilt TJ, Wang PY, Barrett-Connor E, Bauer DC, Marshall LM et al. Progression of Lower Urinary Tract Symptoms in Older Men: A Community Based Study. Journal of Urology. 2010;183(5): Emberton M, Fitzpatrick JM, Rees J. Risk stratification for benign prostatic hyperplasia (BPH) treatment. BJU Int 2011;107: American Urological Association. Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). Linthicum, MD: American Urological Association Education and Research, Inc, Madersbacher S, Alivizatos G, Nordling J, Sanz CR, Emberton M, de la Rosette JJ. EAU 2004 guidelines on assessment, therapy and follow-up of men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction (BPH guidelines). Eur Urol 2004;46: McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349: Roehrborn CG. Alfuzosin 10mg once daily prevents overall clinical progression of benign prostatic hyperplasia but not acute urinary retention: results of a 2-year placebo-controlled study. BJU Int 2006;97: Boyle P, Roehrborn CG, Harkaway R et al. 5-Alpha reductase inhibition provides superior benefits to alpha blockade by preventing AUR and BPHrelated surgery. Eur Urol 2004;45:620-6, discussion Marberger M, Harkaway R, de la Rosette J. Optimising the medical management of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2004;45: Barkin J, Guimaraes M, Jacobi G et al. Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following initial combination therapy with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride. Eur Urol 2003;44: Debruyne F, Barkin J, van Erps P et al. Efficacy and safety of long-term treatment with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2004;46(4):488-94; discussion Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002;60: Roehrborn CG, Lukkarinen O, Mark S et al. Long-term sustained improvement in symptoms of benign prostatic hyperplasia with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride: results of 4-year studies. BJU Int 2005;96: Springer Health do Brasil Ltda. Rua Arizona, o andar São Paulo SP Tel.: Fax: GSKBZZ0834 / GSK4BQ Watson V, Ryan M, Brown CT et al. Eliciting preferences for drug treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2004;172: Kaplan S, Naslund M. Public, patient, and professional atitudes towards the diagnosis and treatment of enlarged prostate: a landmark national US survey. Int J Clin Pract 2006;60: Emberton M. Medical treatment of benign prostatic hyperplasia: physician and patient preferences and satisfaction. Int J Clin Pract 2010;64: Chute CG, Panser LA, Gurman CJ, Oesterling JE, Guess HA, Jacobsen SJ, Lieber MM. The prevalence of prostatism: a population-based survey of urinary symptoms. J Urol 1993;150: Fitzpatrick JM. The natural history of benign prostatic hyperplasia. Bju International. 2006;97: McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL, Dixon CM, Kusek JW et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349: Bautista OM, Kusek JW, Nyberg LM, McConnell JD, Bain RP, Miller G et al. Study design of the Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) trial. Control Clin Trials 2003;24(2): Crawford ED, Shandra SW, McConnell JD, Slawin KM, Lieber MC, Smith JA et al. Baseline factors as predictors of clinical progression of benign prostatic hyperplasia in men treated with placebo. J Urol 2006;175: Kaplan SA, McConnell JD, Roehrborn CG, Meehan AG, Lee MW, Noble WR, Kusek JW, Nyberg LM Jr; Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. Combination therapy with doxazosin and finasteride for benign prostatic hyperplasia in patients with lower urinary tract symptoms and a baseline total prostate volume of 25 ml or greater. J Urol. 2006;175(1):217-20; discussion Siami P, Roehrborn CG, Barkin J, Damiao R, Wyczolkowski M, Duggan A, Major-Walker K, Morrill BB; CombAT study group. Combination therapy with dutasteride and tamsulosin in men with moderate-to-severe benign prostatic hyperplasia and prostate enlargement: the CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) trial rationale and study design. Contemp Clin Trials Nov;28(6): Epub 2007 Aug Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damião R, Major-Walker K, Nandy I, Morrill BB, Gagnier RP, Montorsi F; CombAT Study Group. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol Jan;57(1): Epub 2009 Sep Roehrborn CG, Barkin J, Siami P, Tubaro A, Wilson TH, Morrill BB, Gagnier RP. Clinical outcomes after combined therapy with dutasteride plus tamsulosin or either monotherapy in men with benign prostatic hyperplasia (BPH) by baseline characteristics: 4-year results from the randomized, double-blind Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) trial. BJU Int Mar;107(6): Lepor H. Medical treatment of benign prostatic hyperplasia. Rev Urol. 2011;13(1): Atendendo ao ritmo acelerado no domínio das ciências médicas, recomenda-se a verificação dos diagnósticos e dosagens indicados nesta publicação. É de responsabilidade do médico provedor do atendimento ou de outro profissional de atendimento à saúde estar baseado na experiência independente própria e do conhecimento do paciente e estabelecer as dosagens dos medicamentos, bem como o melhor tratamento para o paciente. Os conceitos e opiniões expressos no conteúdo deste material não necessariamente refletem os da Springer Health do Brasil Ltda Springer Health do Brasil Ltda. inscience Communications é uma marca de Springer Healthcare. 5

6 Combodart ( dutasterida + cloridrato de tansulosina) APRESENTAÇÃO: é apresentado em embalagens contendo 7, 30 ou 90 cápsulas duras de liberação prolongada.cada cápsula contêm dutasterida 0,5 mg, e cloridrato de tansulosina 0,4 mg. Manter o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30 C) INDICAÇÕES: Combodart trata e previne a progressão de Hiperplasia Prostática Benigna (HPB), através do alívio dos sintomas, reduzindo o tamanho (volume) da próstata, melhorando o fluxo urinário e reduzindo o risco de retenção urinária aguda (RUA) e a necessidade de cirurgia relacionada à HPB. CONTRA-INDICAÇÕES: o uso de Combodart é contraindicado em MULHERES E CRIANÇAS. Combodart é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à dutasterida, outros inibidores de 5-alfa redutase, cloridrato de tansulosina ou qualquer componente da fórmula. O médico deverá ser informado sobre problemas hepáticos. POSOLOGIA: Combodart em homens adultos, incluíndo idosos, a dose recomendada é de uma cápsula (0,5 mg/0,4 mg) por via oral, ingerida inteira,sem ser mastigada ou aberta, uma vez ao dia aproximadamente 30 minutos após a mesma refeição todos os dias. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Não ingerir as cápsulas mastigadas ou abertas, pois o contato com o conteúdo da cápsula pode irritar a mucosa orofaringeal. A dutasterida é absorvida através da pele, portanto, MULHERES E CRIANÇAS devem evitar o contato com cápsulas que estejam vazando. Se ocorrer o contato com cápsulas que estejam vazando, a área de contato deve ser lavada imediatamente com água e sabão. O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de dutasterida não foi estudado. Uma vez que dutasterida é extensivamente metabolizada e tem meia-vida de 3 a 5 semanas, deve-se ter cautela ao administrar dutasterida a pacientes com doença hepática. Fertilidade: Dutasterida Os efeitos da dutasterida 0,5 mg/dia (n=27 dutasterida, n=23 placebo) no líquido seminal foram avaliados em voluntários normais entre 18 e 52 anos, durante 52 semanas de tratamento e nas 24 semanas posteriores ao fim do tratamento. Nas 52 semanas, a média de redução em relação a contagem inicial dos espermatozóides, volume de sêmen e motilidade dos espermatozóides, foi de 23%, 26% e 18%, respectivamente, no grupo tratado com dutasterida, quando ajustado para o grupo placebo. A concentração e a morfologia dos espermatozóides permaneceu inalterada. Após as 24 semanas pós-tratamento, a média de alteração na contagem total de espermatozóides foi 23% inferior à contagem inicial. Embora os valores médios para todos os parâmetros seminais tenham permanecido dentro dos intervalos normais durante todo o período avaliado e não tenham atingido o critério pré-definido para ser considerado uma mudança significativa (30%), 2 indivíduos do grupo que recebeu dutasterida apresentaram redução na contagem de espermatozóides maior que 90% em comparação aos valores iniciais, com uma recuperação parcial durante as 24 semanas subseqüentes ao tratamento. Não é conhecida a importância clínica do efeito da dutasterida nas características seminais vinculadas à fertilidade do paciente.tansulosina:os efeitos do cloridrato de tansulosina sobre as contagens ou a função de espermatozoides não foram avaliados. Falência Cardíaca: Em dois estudos de 4 anos de uso concomitante de dutasterida com um alfa-bloqueador, a incidência de falência cardíaca (um grupo de doenças composto de eventos relatados, primariamente insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva) foi mais elevado no grupo que utilizou dutasterida concomitante com um alfa-bloqueador principalmente tansulosina, do que entre os indivíduos que não recebiam a combinação. Nesses dois estudos a incidência de eventos adversos cardiovasculares foi 1% e variável nentre os estudos. Não se observou desequilibrio na incidência total de eventos adversos cardiovascularesem nenhum dos ensaios. Não foi estabelecida uma relação causal entre o uso de dutasterida (isolada ou em combinação com alfa-bloqueador) e a ocorrência de falência cardíaca. Câncer de próstata e tumores de alto grau: Em comparação de quatro anos entre placebo e Avodart em homens com idade entre 50 e 75 anos, com biópsia anterior negativa de câncer de próstata e PSA basal entre 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (estudo REDUCE), participantes tiveram dados de biópsia e próstata por agulha disponíveis para análise para determinação dos escores de Gleason. Havia indivíduos diagnosticados com câncer de próstata no estudo. A maioria dos cânceres de próstata detectáveis por biópsia em ambos os grupos de tratamento foi diagnosticada como de baixo grau (Gleason 5-6). Não houve diferença na incidência de cânceres com escore de Gleason 7-10 (p=0,81). Houve uma maior incidencia de cânceres com escores de Gleason 8-10 no grupo de Avodart (n=29; 0,9%), em comparação com o grupo placebo (n=19; 0,6%) (p=0,15). Não se estabeleceu relação causal entre Avodart e câncer de próstata de grau elevado. A significância clínica do desequilíbrio numérico é desconhecida. Os homens que usam Avodart devem ser avaliados regularmente quanto ao risco de câncer de próstata, inclusive com exame de PSA. Efeitos sobre o PSA e detecção do câncer de próstata: O exame retal digital, bem como outras avaliações para o câncer da próstata, devem ser conduzidos em pacientes com HPB, antes de iniciar o tratamento com dutasterida e periodicamente, a partir de então. A concentração sérica de antígeno específico da próstata (PSA) é um importante componente do processo de investigação para detectar o câncer de próstata. A dutasterida causa uma redução nos níveis séricos de PSA de aproximadamente 50%, após 6 meses, em pacientes com HPB, mesmo na presença de câncer de próstata. Os pacientes que recebem dutasterida-tansulosina devem ter um novo PSA basal estabelecido após 6 meses de tratamento com dutasterida. Recomenda-se monitorar os valores de PSA regularmente a partir de então. Qualquer aumento confirmado do menor nível de PSA durante a terapia com dutasterida-tansulosina pode sinalizar presença de câncer de próstata (em especial de alto grau) ou não cooperação com a terapia com dutasterida-tansulosina e deve ser cuidadosamente avaliado, mesmo se esses valores ainda estiverem dentro da faixa de normalidade para homens que não estão recebendo inibidor de 5-alfarredutase. Na interpretação do valor do PSA (antígeno prostático específico) em paciente que usa Combodart, os valores prévios do PSA devem ser analisados a título de comparação. O tratamento com Combodart não interfere no uso de PSA como ferramenta para auxiliar o diagnóstico de câncer de próstata após um valor basal ter sido estabelecido. Os níveis séricos totais do PSA retornam aos valores basais no período de 6 meses após a descontinuação do tratamento. A proporção entre o PSA livre e o PSA total permanece constante mesmo sob a influência de dutasterida. Se os médicos escolherem o percentual do PSA livre como auxiliar na detecção de câncer de próstata em homens sob tratamento com dutasterida-tamsulosina, nenhum ajuste do valor será necessário. Câncer de mama em homens: Câncer de mama foi relatado em homens que tomaram dutasterida em estudos clínicos (ver Resultados de Eficácia) e durante o período pós-comercialização. Os pacientes devem ser orientados a relatar prontamente quaisquer alterações no tecido mamário, tais como nódulos ou secreção no mamilo. Não está claro se há uma relação causal entre a ocorrência de câncer de mama masculino e o uso a longo prazo de dutasterida.

7 Hipotensão: Como ocorre com outros bloqueadores adrenérgicos alfa-1, pode sobrevir hipotensão ortostática nos pacientes tratados com tansulosina, o que, em raros casos, pode resultar em síncope. Os pacientes que iniciam o tratamento com dutasterida-tansulosina devem ser alertados para sentar ou deitar ao primeiro sinal de hipotensão ortostática (tontura e vertigem) até que os sintomas desapareçam. Recomenda-se cautelaquando bloqueadores alfa adrenérgicos, incluindo tamsulosina, são co-administrados com inibidores da PDE5. Bloqueadores alfa adrenérgicos e inibidores de PDE5 são drogas vasodilatadoras que podem abaixar a pressão arterial, portanto o uso concomitante das referidas drogas pode potencialmente causar hipotensão sintomática. Síndrome intraoperatória da íris flácida: A síndrome intraoperatória da íris flácida (IFIS, variante da síndrome da pupila pequena) foi observada durante a cirurgia de catarata em alguns pacientes tratados com bloqueadores adrenérgicos alfa-1, inclusive tansulosina. A IFIS pode levar a maiores complicações de procedimento durante a cirurgia. Durante a avaliação pré-operatória, os cirurgiões de catarata e as equipes oftalmológicas devem considerar se os pacientes com indicação de cirurgia de catarata estão sendo ou foram tratados com dutasterida-tansulosina, de modo a garantir que as medidas apropriadas sejam tomadas para tratar a IFIS, caso ocorra durante a cirurgia. A descontinuação de tansulosina por 1 a 2 semanas antes da cirurgia da catarata é considerada empiricamente benéfica, mas o benefício e a duração da suspensão da terapia antes dessa cirurgia ainda não foram estabelecidos. GRAVIDEZ: O uso de dutasterida não foi estudado em mulheres porém dados pré-clínicos sugerem que a supressão dos níveis sanguíneos de DHT circulantes podem comprometer o desenvolvimento normal da genitália externa em um feto masculino de uma mulher exposta à droga. A administração de dose acima das terapêutica de cloridrato de tansulosina em ratas e coelhas prenhas não apresentou evidências de dano ao feto. Categoria C de risco de gravidez. Foi encontrado dutasterida no sémen de homens que tomaram este medicamento. Deve-se orientar o paciente quanto ao uso de preservativos durante o sexo, principalmente se a sua parceira está grávida ou pode ficar grávida. O paciente deve evitar expor a sua parceira ao seu sêmen, pois a dutasterida pode afetar o desenvolvimento normal de um bebê do sexo masculino. LACTAÇÃO: A possibilidade da excreção de Combodart no leite materno é desconhecida. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: Dutasterida: Estudos de metabolismo in vitro mostram que dutasterida é metabolizada pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 humano. Portanto, as concentrações sanguíneas de dutasterida podem aumentar, na presença de inibidores de CYP3A4 (ex: Verapamil e Diltiazem). In vitro, dutasterida não é metabolizada pelas isoenzimas humanas do citocromo P450 CYP1A2, CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e CYP2D6. A dutasterida não inibe as enzimas metabolizadoras de drogas do citocromo P450 in vitro, nem induz as isoenzimas do citocromo P450 CYP1A, CYP2B e CYP3A em ratos e cães, in vivo. Estudos in vitro demonstram que a dutasterida não desloca varfarina, acenocoumarol, femprocumona, diazepam ou fenitoína das proteínas plasmáticas, nem esses modelos de compostos deslocam a dutasterida. Os compostos que foram testados para interações medicamentosas no homem incluem tansulosina, terazosina, varfarina, digoxina e colestiramina, e nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada. Embora estudos de interações específicas não tenham sido conduzidos com outros compostos, aproximadamente 90% dos participantes de estudos de Fase III de grande porte que receberam dutasterida estavam tomando outras medicações concomitantemente. Nenhuma interação adversa clinicamente significativa foi observada em estudos clínicos, quando a dutasterida foi coadministrada com anti-hiperlipidêmicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio, corticosteróides, diuréticos, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs), inibidores de fosfodiesterase Tipo V e antibióticos da classe das quinolonas. Tansulosina: Existe o risco teórico de aumento dos efeitos hipotensivos quando o cloridrato de tansulosina é coadministrado com fármacos que podem reduzir a pressão arterial, inclusive agentes anestésicos, inibidores de PDE5 e outros bloqueadores alfa-1-adrenérgicos. Dutasterida e tansulosina não devem ser usadas em combinação com outros bloqueadores alfa-1-adrenérgicos.a administração concomitante de cloridrato de tansulosina (0,4 mg) e cimetidina (400 mg a cada seis horas durante seis dias) resultou em diminuição do clearance (26%) e aumento da ASC (44%) do cloridrato de tansulosina. Recomenda-se cautela quando dutasterida-tansulosina forem usados em combinação com cimetidina. Não existem ainda estudos definitivos sobre as interações medicamentosas entre cloridrato de tansulosina e varfarina. Os resultados de estudos limitados in vitro e in vivo são inconclusivos. Recomenda-se cautela quando houver administração concomitante de varfarina e cloridrato de tansulosina. A administração concomitante de cloridrato de tansulosina e cetoconazol (um forte inibidor de CYP3A4) resultou num aumento da Cmax e da ASC do cloridrato de tansulosina por um fator de 2,2 e 2,8, respectivamente. A administração concomitante de cloridrato de tansulosina e paroxetina (potente inibidor do CYP2D6) resultou num aumento da Cmax e da ASC do cloridrato de tansulosina por um fator de 1,3 e 1,6, respectivamente. Espera-se um aumento similar na exposição em metabolizadores fracos de CYP2D6, em comparação com metabolizadores extensos quando co-administrado com um forte inibidor de CYP3A4. Os efeitos da co-administração de ambos os inibidores de CYP3A4 e CYP2D6 com cloridrato de tansulosina não foram avaliados clinicamente, no entanto, há um potencial para o aumento significativo da exposição da tansulosina. REAÇÕES ADVERSAS: Não foram realizados estudos clínicos com dutasterida-tansulosina; contudo, informações sobre sua coadministração estão disponíveis no estudo CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), uma comparação entre dutasterida 0,5mg e tansulosina 0,4mg uma vez ao dia durante quatro anos, sob a forma de coadministração ou como monoterapia. Informações sobre o perfil de eventos adversos dos componentes individuais (dutasterida e tansulosina) também são fornecidas. Coadministração de dutasterida e tansulosina: Os seguintes eventos adversos, considerados pelo pesquisador como relacionados ao fármaco (com incidência acumulativa igual ou superior a 1%) foram relatados durante o estudo CombAT. Durante o uso isolado de dutasterida, a incidência dos eventos foi de 5 a 1% para impotência*; de 4 a 0% para diminuição da libido*, de 1 a 1% para distúrbios de ejaculação* (Estes eventos adversos sexuais estão associados com o tratamento com dutasterida (incluindo a monoterapia e combinação com tansulosina). Estes eventos adversos podem persistir após a descontinuação do tratamento. O papel da dutasterida neste persistência é desconhecida; de 2 a < 1% para distúrbios da mama (incluindo aumento da sensibilidade e tamanho da mama); e < 1% de vertigem. Durante uso concomitante de Avodart com tansulosina (0,5 mg dutasterida com 0,4 mg tansulosina uma vez ao dia), observou-se incidência de 6 a < 1% de impotência*; de 5 a 0% de diminuição da libido*; de 9 a < 1% de distúrbios de ejaculação* (Estes eventos adversos sexuais estão associados com o tratamento com dutasterida (incluindo a monoterapia

8 e combinação com tansulosina). Estes eventos adversos podem persistir após a descontinuação do tratamento. O papel da dutasterida neste persistência é desconhecida; de 2 a < 1% de distúrbio da mama (incluindo aumento da sensibilidade e tamanho da mama); e de 1 a < 1% de vertigem. Durante uso isolado de tansulosina foi observado de 3 a 1% de impotência; de 2 a < 1% de diminuição da libido; de 3 a < 1% de distúrios de ejaculação; de < 1% a 0% de distúrbio de mama (incluindo aumento da sensibilidade e tamanho da mama); e 1 a < 0% de vertigem. Dutasterida em monoterapia: (dutasterida/cloridrato Em três estudos de fase III controlados com placebo de com de tratamento tansulosina) de com dutasterida tansulosina) (n=2167) comparado ao placebo (n=2158), os eventos adversos considerados pelo pesquisador como relacionados ao fármaco, após um ou dois anos de tratamento foram similares, em tipo e frequência, aos observados no grupo de monoterapia com dutasterida no estudo CombAT. Cápsulas Não há evidência Cápsulas de alteração no perfil de eventos adversos após mais dois anos de uma fase de extensão aberta desses estudos. Em dados pós-comercialização de dutasterida monoterapia foram relatados casos muito raros de reação alérgica, incluindo rash, prurido, urticária, edema localizado, angioedema, depressão, dor e inchaço nos testículos. Foram relatados também casos raros de alopécia (principalmente perda de pelos corporais) e hipertricose. Tansulosina em monoterapia: As reações adversas e as categorias de frequência referidas são baseadas em informações disponíveis de domínio público. Reações comuns: anormalidades na ejaculação, Tontura. Reações incomuns: palpitações, constipação, diarreia, vômitos, astenia, rinite, erupções cutâneas, prurido, urticária e hipotensão postural. Reações raras: síncope e angioedema. Reações muito raras: priapismo e Sindrome de Steven-Johnson. Durante a vigilância pós- -comercialização, relatos de Sindrome da íris flácida intraoperatória, uma variante da síndrome da pupila pequena, durante a cirurgia de catarata foram associados ao tratamento com bloqueador alfa 1 adrenérgico, incluindo tamsulosina.foram também relatados fibrilação atrial, arritmia, taquicardia, e dispnéia Para associados Para pacientes ao uso de pacientes tamsulosina. A frequência com desses HPB com eventos e papel HPB da tamsulosina na causa desses sintomas não pode ser determinada precisamente. SUPERDOSAGEM: Não há dados disponíveis quanto superdosagem com Combodart. As afirmações a seguir refletem e informações e sintomas de e cada sintomas componente do moderados Combodart moderados individualmente. a Doses a únicas a dutasterida de até 40 mg/dia (80 vezes a dose terapêutica) por 7 dias foram administradas a voluntários, sem problemas de segurança significativos. Não há antídoto específico para dutasterida, portanto, graves, em casos graves, de suspeita que de superdosagem, apresentem que tratamento sintomático e de suporte deve ser administrado conforme apropriado. Suporte cardiovascular deve ser dado em caso de hipotensão aguda após superdosagem com cloridrato de tansulosina. Normalização dos batimentos cardíacos e restauração da pressão arterial pode ser alcançado colocando o paciente deitado, caso isso seja inadequado a administração de expansores risco de volume de risco e de, se necessário, progressão de vasopressores progressão 1,2 1,2 1,2 deverão ser usados e a funçao renal deverá ser monitorada e ajustada conforme necessário. Dados de laboratório indicam que 94% a 99% do cloridrato de tansulosina ligam-se à proteína; portanto, é pouco provável que a diálise apresente benefícios na retirada da tansulosina do organismo. USO ADULTO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.MS.: A bula completa do medicamento e outras informações estão à disposição, sob solicitação, ao Serviço de Informação Médica ( ou sim.brasil@gsk,com).glaxo SmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8464, Jacarepaguá, Rio de Janeiro/RJ. CEP mcombodart_cap.dura.lib.prol_gds11.ipi09.l0165 BR/DUTT/0014/14, Fevereiro Dose Dose única única diária diária Apresentação: cápsulas 30 cápsulas (0,5mg (0,5mg dutasterida dutasterida + + 0,4mg + 0,4mg INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA Combodart é contraindicado em mulheres e crianças; pacientes com hipersensibilidade a dutasterida, outros inibidores de 5α-redutase, tansulosina, ou qualquer um dos seus excipientes. Devem ser adotadas precauções para evitar a exposição durante a gravidez. Certos cloridrato medicamentos cloridrato podem de interagir tansulosina) de com 1,2 1,2 1,2 Combodart e as informações completas de prescrição deverão ser consultadas. Os eventos adversos associados com Combodart incluem eventos adversos de natureza sexual (impotência, diminuição da libido, distúrbios de ejaculação), hipersensibilidade, aumento da mama e tonturas. Câncer de mama masculino, insufi ciência cardíaca congestiva e câncer de próstata de alto grau foram relatados durante ensaios clínicos e relatório pós comercialização, embora uma relação causal com o Combodart não tenha sido estabelecida. Para maiores informações a bula completa deve ser consultada. Combodart Combodart é é CONTRAINDICADO é para para uso uso em para em uso MULHERES em MULHERES E E CRIANÇAS. E CRIANÇAS INTERAÇÕES: INTERAÇÕES: dutasterida dutasterida e e tansulosina e tansulosina NÃO NÃO DEVEM NÃO SER DEVEM SER USADAS SER USADAS em em em combinação combinação COM COM outros COM outros BLOQUEADORES BLOQUEADORES ALFA-1-ADRENÉRGICOS. BR/URO/0006/14 ( ) MAR/13 Referências: Material Referências: 1. de ROEHRBORN, distribuição 1. ROEHRBORN, Referências: CG. exclusiva et CG. al. The 1. et para ROEHRBORN, al. effects The profissionais effects combination CG. combination et de al. therapy The saúde therapy effects with habilitados dutasteride of with combination dutasteride and a prescrever tamsulosin therapy and tamsulosin with on ou dutasteride clinical dispensar on clinical outcomes and outcomes tamsulosin medicamentos. men with on men symptomatic clinical with As symptomatic outcomes opniões benign in benign men emitidas prostatic with prostatic symptomatic hyperplasia: durante hyperplasia: este 4-year benign evento 4-year results prostatic results from são hyperplasia: the de from CombAT inteira the 4-year CombAT Study. responsabilidade results Eur Study. Urol, from Eur 57: the Urol, CombAT dos 57: Study. Eur Urol , , COMBODART 2. COMBODART , (dutasterida (dutasterida 2. + COMBODART tansulosina). + tansulosina). Bula (dutasterida do Bula produto. do + produto. tansulosina). Bula do produto. autores e palestrantes. Mais informações à disposição, sob solicitação ao Serviço de Informação Médica ( ou Para notificar eventos adversos ocorridos Material durante Material de distribuição o de uso distribuição de exclusiva medicamentos Material exclusiva para de profissionais para distribuição da profissionais GlaxoSmithKline, de exclusiva saúde habilitados saúde para profissionais habilitados entre a prescrever em a de prescrever contato saúde ou dispensar habilitados diretamente ou dispensar medicamentos. a prescrever medicamentos. com o As Departamento ou opniões dispensar As opniões emitidas medicamentos. de emitidas durante Farmacovigilância durante este As opniões evento este evento são emitidas de são inteira empresa durante de inteira este pelo responsabilidade evento são dos de farmacovigilancia@gsk.com autores inteira dos autores responsabilidade e palestrantes. e palestrantes. Mais dos informações autores Mais ou informações através e palestrantes. à do à Mais informaçõ disposição, representante disposição, sob solicitação sob do solicitação grupo ao disposição, Serviço de ao Serviço empresas de Informação sob de solicitação Informação GSK. Médica ao Médica Serviço ( (0800 de Informação ou Médica ou ( ou Para notificar Para notificar eventos eventos adversos adversos Para ocorridos notificar ocorridos durante eventos durante o uso adversos de o uso medicamentos ocorridos de medicamentos durante da o da uso GlaxoSmithKline, de medicamentos entre em entre da contato GlaxoSmithKline, em contato diretamente diretamente com entre em com contato diretamente o Departamento o Departamento de de Farmacovigilância o Departamento da empresa da de empresa Farmacovigilância pelo pelo da farmacovigilancia@gsk.com empresa pelo ou farmacovigilancia@gsk.com através ou através do representante do representante do ou grupo através do de grupo empresas do representante de empresas GSK. GSK. do grupo de empresas GSK. Estrada Estrada dos dos Bandeirantes, Estrada 8464 dos 8464 Bandeirantes, Jacarepaguá 8464 Jacarepaguá Rio de Rio Janeiro de Janeiro RJ Rio CEP RJ de CEP Janeiro RJ CEP CNPJ: CNPJ: / CNPJ: /