RHEAPOL L 100 COPOLÍMERO DO ÁCIDO METACRÍLICO TIPO A

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1 RHEAPOL L 100 COPOLÍMERO DO ÁCIDO METACRÍLICO TIPO A Polímero filmogênico, derivado dos polimetacrilatos, empregado na obtenção de revestimento entérico. DCB: Indicações: Prevenir a degradação de fármacos ácido-sensíveis à faixa de ph encontrada no estômago, normalmente variável entre o ph 1,0 a 3,0 (ex. enzimas digestivas, pantoprazol pó, eritromicina base, etc). Reduzir os efeitos adversos de alguns fármacos, principalmente a irritação da mucosa gástrica e náusea (ex. antiinflamatórios não esteroidais, bisacodil, dietilestilbestrol, etc). Evitar que o fármaco sofra diluições antes de atingir o intestino (ex. mesalazina, sulfassalazina, etc). Para se retardar a liberação do fármaco(ex. quinidina, teofilina, fluoreto de sódio e alcalóides ergot, etc.). Para que o fármaco possa produzir seu efeito máximo no duodeno e jejuno. Para permitir que o fármaco seja liberado em partes distantes do aparelho digestivo tal como no cólon (ex. fermentos lácteos liofilizados, antiinflamatórios intestinais); Para mascarar odores e sabores indesejáveis Para aumentar a estabilidade do medicamento. Mecanismo de repetição de dose em comprimidos com camadas sucessivas de revestimento entérico. Propriedades: As formas farmacêuticas de liberação entérica são formas orais sólidas (ex. grânulos, pellets, cápsulas ou comprimidos) de liberação modificada (liberação retardada) que resistem sem alteração, à ação do suco gástrico e que devem desagregar rapidamente no suco intestinal. São também chamadas formas gastroresistentes ou entéricas. O revestimento entérico das formas farmacêuticas é normalmente realizado com polímeros filmogênicos gastroresistentes, como: polímeros de base celulósica (ex. acetoftalato de celulose), derivados de polivinila, polimetacrilatos e outros copolímeros. A Farmacopéia Americana descreve os polimetacrilatos como copolímeros do ácido metacrílico completamente polimerizados como acrílico ou como éster metacrílico. Os polimetacrilatos são polímeros sintéticos catiônicos e aniônicos de dimetilaminoetilmetacrilatos, ácido metacrílico e ésteres do ácido metacrílico em várias proporções. Diferentes tipos de polimetacrilatos estão disponíveis comercialmente na forma de pós, dispersões aquosas ou como soluções orgânicas para diversas aplicações em formulações farmacêuticas. Os polimetacrilatos são utilizados principalmente em formas sólidas orais como agentes formadores de filme para o recobrimento de comprimidos, cápsulas duras e também na obtenção de granulados. Dependendo do tipo de polímero utilizado, o filme formado apresenta características específicas e diferenciadas solubilidades. Isto permite a obtenção de diferentes perfis de liberação de fármacos, como de liberação entérica ou prolongada. Por exemplo, alguns copolímeros do ácido metacrílico formam filmes solúveis no fluido gástrico, em ph abaixo de 5,0. Em contrapartida, outros copolímeros do

2 ácido metacrílico são utilizados como agentes de revestimento entérico, pelo fato de serem resistentes e insolúveis na faixa de ph encontrada no fluido gástrico. O Rheapol L 100 é nome comercial do copolímero do ácido metacrílico do tipo A com monografia presente na farmacopéia americana e européia. Trata-se de um copolímero aniônico baseado no ácido metacrílico e metacrilato de metila com a proporção 1:1 de grupos carboxilas livres em relação aos grupos ésteres, com peso molecular aproximado de daltons. Fórmula estrutural do copolímero do ácido metacrílico / metacrilato de metila 1:1 (Tipo A). O copolímero do ácido metacrílico/metacrilato de metila (1:1) Rheapol L 100 é insolúvel em ácidos diluídos e no fluido gástrico e solúvel em soluções e fluido digestivo com ph acima de 6,0. É solúvel em álcool isopropílico, acetona, etanol ou misturas contendo até 40% de água. As soluções de revestimento com Rheapol L100 são normalmente compostas por mistura contendo os solventes citados, acrescidos de um agente plastificante. O agente plastificante interage com os polímeros filmógenos, alterando suas propriedades físicas e mecânicas com aumento da mobilidade das cadeias poliméricas. Estas alterações melhoram a formação do filme, facilitando a sua distribuição no substrato e aumentam a flexibilidade com redução da quebra do filme durante o preparo. Os principais agentes plastificantes compatíveis com o copolímero do ácido metacrílico/metacrilato de metila (1:1) são os polietilenoglicóis (ex. PEG 400, PEG 600), triacetina, citrato de trietila e dibutilftalato. Contra-indicações: Dose Usual / Posologia: A partir de 7%. Precauções: Reações Adversas: Interações Medicamentosas: Informações Farmacotécnicas: No contexto da farmácia magistral, o Rheapol L100 pode ser empregado para obtenção de formas entéricas através da obtenção de granulados gastroresistentes ou do revestimento de cápsulas duras por imersão em solução de

3 revestimento ou pela vaporização desta com auxílio de uma máquina de revestimento. A seguir, relacionamos alguns métodos magistrais de revestimento aplicáveis: I. Procedimento de preparo de granulado gastroresistente com o Rheapol L 100 Solução de revestimento para obtenção de granulado gastrorresistente Rheapol L100*... 20% (p/v) PEG 400**... 5% (p/v) Água destilada... 3% (v/v) Álcool isopropílico qsp mL **Carbowax 400, Macrogol 400 Procedimento de preparo da solução: 1. Dissolver o copolímero do Rheapol L100 em quantidade suficiente de álcool isopropílico. 2. Adicionar os ingredientes restantes e misturar. 3. Ajustar para o volume final com o álcool isopropílico. Esta solução deverá ser preparada próxima à data de utilização e armazenada em frasco âmbar bem vedado até o momento de uso. Condições prévias necessárias 1. Manter a umidade relativa e temperatura adequada: UR: 60%, T= 25± 5º C). Procedimento de preparo do granulado gastrorresistente 1.Pesar o ingrediente ativo ou a mistura de pós a ser revestida. 2.Utilizar 20mL da solução de revestimento para cada 20gramas do ingrediente ativo, procedendo da maneira descrita nos próximos passos deste procedimento. 3.Tamisar previamente o ingrediente ativo. Em seguida, adicionar uma quantidade suficiente da solução de revestimento sobre o ingrediente ativo (usar cerca da metade do volume a ser empregado da solução revestimento) e proceder com a malaxagem até obter uma massa úmida homogênea (no ponto de granulação). 4.Granular, forçando a passagem da massa por um tamis com abertura de malha entre 1 a 1,4mm. Recolher o granulado em uma bandeja forrada com papel impermeável ( papel manteiga ). Espalhar o granulado em camada fina para facilitar a secagem. Secar o granulado em uma estufa aberta em temperatura não superior a 40º C durante alguns minutos. 5.Malaxar o granulado obtido no passo anterior com o restante da solução de revestimento, passando novamente a mistura pelo mesmo tamis. Deixar secar novamente na mesma condição anterior. 6.Comprovar o revestimento entérico através do teste de desintegração*. Caso o granulado não cumpra o teste, malaxar com uma quantidade extra da solução e granular novamente. Verificar novamente a eficácia do revestimento entérico com um novo teste de desintegração*. 7.Calcular o fator de correção do granulado com a seguinte fórmula: Fc = Peso final do granulado obtido Peso inicial do ingrediente ativo Exemplo: Após o revestimento de 20g de um fármaco obteve-se 24g de granulado seco. Qual o fator de correção? Fc = 24 = 1,2 20 Nota: Para encapsulação do granulado, empregar o método volumétrico com a utilização de proveta, preenchendo o volume restante da cápsula com granulado inerte (ex. com lactose) obtido da mesma forma empregada no procedimento anterior.

4 II. Obtenção de cápsulas entéricas pelo método de imersão na solução de revestimento Solução de revestimento para obtenção de cápsulas entéricas por imersão RHEAPOL L ,5% (p/v) PEG 400*... 3,4% (p/v) Acetona:Álcool isopropílico (60:40) qsp mL * Pode ser substituído por Citrato de trietila na concentração de 6,25 % (v/v) Procedimento de preparo da solução: 1. Dissolver o copolímero do ácido metacrílico em cerca de 90mL da mistura acetona/álcool isopropílico (60:40). Para evitar a evaporação dos solventes, o recipiente de preparo deverá permanecer coberto com um filme plástico durante a agitação. 2. Adicionar o agente plastificante (citrato de trietila ou o PEG 400) e misturar. 3. Ajustar para o volume final com a mistura de acetona/álcool isopropílico (60:40). Esta solução deverá ser preparada próxima à data de utilização e armazenada em frasco âmbar bem vedado até o momento de uso. Procedimento de revestimento: 1. Durante o processo de revestimento, manter a umidade relativa e temperatura ambiente apropriadas (UR: 60%, T= 25± 5º C). 2. Revestir preferencialmente cápsulas de cor branca opaca, uma vez que o aspecto do revestimento de cápsulas coloridas e incolores não são satisfatórios. Encapsular previamente a mistura de pós contendo o ingrediente ativo antes de iniciar o processo de revestimento. 3. As cápsulas a serem revestidas deverão estar previamente seladas, ou seja, após o seu preenchimento com a mistura de pós a tampa de ser selada ao corpo da cápsula através do uso de uma solução hidroalcoólica a 50%(v/v). Esta solução deve ser aplicada na junção dos hemi-receptáculos (junção da tampa com o corpo) das cápsulas com auxílio de um cotonete umedecido com a mesma. 4. Com auxílio de uma pinça ou suporte imergir a região do corpo das cápsulas, uma a uma, na solução de revestimento durante uns poucos segundos (cerca de 2 segundos). 5. Após a imersão, remova cuidadosamente o excesso da solução de revestimento na cápsula com auxílio de um tecido limpo e secar imediatamente a cápsula imersa com um secador de ar em uma temperatura não elevada (<36º C). 6. Repetir este processo no mínimo 3 vezes, assegurando que as camadas de revestimento superpostas estejam recobrindo completamente o corpo das cápsulas, incluindo sua parte média (junção). 7. Em seguida, repetir o processo de imersão e secagem conforme descrito nos passos 4, 5 e 6 (no mínimo mais 3 imersões alternadas com posterior secagem), porém desta vez imergindo a região da tampa cápsula e incluindo também a região média (junção). Assegurar que as camadas de revestimento obtidas anteriormente se sobreponham na região da junção da tampa e corpo da cápsula, garantindo desta forma que a cápsula fique completamente revestida. III. Obtenção de cápsulas entéricas por vaporização da solução de revestimento em máquina de revestimento entérico Solução de revestimento entérico para vaporização em máquina de revestimento entérico RHEAPOL L % (p/v) Polietilenoglicol 400*... 1,9mL Acetona / Álcool absoluto (1:1) qsp mL *Carbowax 400, Macrogol 400. Procedimento de preparo da solução: 1. Dissolver o copolímero do ácido metacrílico em cerca de 90mL da mistura 1:1 de acetona/álcool. Para evitar a evaporação dos solventes, o recipiente de preparo deverá permanecer coberto com um filme plástico durante a agitação.

5 2. Adicionar o polietilenogliol (agente plastificante) e misturar. 3. Ajustar para o volume final com a mistura 1:1 de acetona/álcool absoluto. Esta solução deverá ser preparada próxima à data de utilização e armazenada em frasco âmbar bem vedado até o momento de uso. Procedimento de revestimento: 1. Pesar previamente as cápsulas vazias que serão utilizadas no preparo do lote a ser manipulado. Anotar o peso total obtido para fins de cálculos necessários à determinação da quantidade de polímero a ser aplicado. 2. Calcular a quantidade do copolímero do ácido metacrílico tipo A (Rheapol L100) a ser aplicado, em termos de substância seca do polímero, conforme o cálculo abaixo: Q = PV x 38% Onde: Q = quantidade total de polímero a ser aplicada para revestir as cápsulas, expresso em substância seca do polímero (g). Exemplo: Se considerássemos o peso de 60 cápsulas vazias n o. 1 fosse 4,56g, seria necessária a aplicação de 1,73g do copolímero do ácido metacrílico tipo A (4,56 x 38% = 1,73g) para cada lote de 60 cápsulas. O valor calculado será posteriormente somado ao peso das cápsulas cheias (preenchidas com a mistura) 3. Preencher previamente ao revestimento as cápsulas vazias (anteriormente pesadas) com a mistura de pós contendo o ingrediente ativo e excipientes. Realizar o encapsulamento segundo o método clássico. 4. Após o encapsulamento da mistura de pós (ingrediente(s) ativo(s) + excipientes), selar a junção dos hemireceptáculos de cada cápsula (junção da tampa com o corpo) aplicando uma solução hidroalcólica 50% (v/v) com auxílio de um cotonete. Esta solução deverá ser aplicada no interior da tampa da cápsula antes e após o travamento e em seguida aplica-se na junção externa dos hemireceptáculos. O cotonete deve ser apenas umedecido e não excessivamente molhado na solução hidroalcoólica. 5. Após a selagem, pesar as cápsulas cheias. Anotar o valor total do peso das cápsulas preenchidas e seladas para fins de cálculos. Somar o peso das cheias seladas ao valor correspondente aos 38% do peso das cápsulas vazias anteriormente calculado no passo 2 deste procedimento (valor de Q). Fazer os cálculos conforme a fórmula abaixo: PT = Q + PP Onde: PT = peso teórico das cápsulas revestidas. Q = (PV x 38%) PV = peso das cápsulas vazias. PP = peso das cápsulas preenchidas e seladas. Exemplo: Continuando com o mesmo exemplo citado no passo 2, supondo que o peso das cápsulas preenchidas e seladas seja igual a 16,6g (PP = 16,6g) Qual seria o peso final das cápsulas após o revestimento (peso teórico das cápsulas revestidas = PT)? Q = 4,56 x 38% = 1,73g PT = 1,73g + 16,6g PT = 18,33g (peso teórico final das cápsulas após o revestimento)

6 6. Em seguida, verter as cápsulas para o interior do tambor da máquina de revestimento. Direcionar corretamente o fluxo de ar do secador, evitando que o mesmo cause a projeção das cápsulas para fora do tambor. Para isto, o fluxo de ar deverá ser direcionado para a lateral do interior do tambor. 7. Preencher o reservatório do frasco spray com a solução de revestimento. 8. Programar a máquina de revestimento para iniciar o processo de revestimento: iniciando com um fluxo de ar em temperatura não superior a 36 o C durante cerca de 5 a 15 segundos e em seguida com a vaporização da solução de revestimento durante cerca de 10 a 15 segundos, seguida novamente do fluxo de ar durante 5 a 15 segundos. Este procedimento deverá ser repetido diversas vezes, alternando a vaporização com sucessiva secagem com fluxo de ar (1 fluxo de ar, 1 vaporização, 1 fluxo de ar por cada ciclo). Durante este processo, a máquina deverá ser desligada e as cápsulas retiradas para verificar se o peso final teórico foi atingido (PT). Enquanto o peso teórico não for atingido, o processo deverá ser repetido até se alcançar um peso próximo do teórico. Nota: Durante o processo de revestimento, a solução de revestimento deverá somente ser vaporizada com o tambor da máquina em rotação, evitando assim que haja adesão entre as cápsulas e conseqüente comprometimento da integridade do filme polimérico de revestimento. Ainda como forma de reduzir a adesão, eventualmente pode ser necessário que durante o procedimento o operador revolva periodicamente as cápsulas com as mãos (com luvas). Cápsulas que permanecerem aderidas umas as outras deverão ser descartadas no final do processo. Durante o processo de revestimento, manter a umidade relativa e temperatura ambiente apropriadas (UR: 60%, T= 25± 5º C). Revestir preferencialmente cápsulas de cor branca opaca, uma vez que o aspecto do revestimento de cápsulas coloridas e incolores não são satisfatórios. O revestimento das cápsulas com a utilização de máquina de revestimento tipo drageadora proporciona uma maior eficiência, rapidez e reprodutibilidade entre lotes. Além disso, as características organolépticas finais da cápsula revestida é superior ao obtido pelo método de imersão. Referências Bibliográficas: 1. BAUER et al. Coated Pharmaceutical Dosage Forms. 1 st ed. Boca Raton, Florida: Medpharm Scientific Publishers, Rowe, R.C.; Sheskley, P.J. & Weller, P.J. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4 th ed. London: Pharmaceutical Press, Procedimiento Normalizado de Trabajo de Elaboración de cápsulas gastrorresistentes. Guía de Calidad en Formulación Magistral. Muy Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Valencia, Ferreira, A. O. Guia Prático da Farmácia Magistral. 3 a ed. São Paulo: Pharmabooks, USP 31 The United States Pharmacopoeia The National formulary NF21. Rockville:United States Pharmacopeial Convention, Informações mais completas e referências científicas disponíveis sob consulta. Entre em contato conosco através do [email protected] ITF Rheapol L 100 V.02 março/2009