MC 140/ SGA-07-BR-140-PB. Sibilância recorrente induzida por vírus

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1 MC 140/ SGA-07-BR-140-PB Sibilância recorrente induzida por vírus 1

2 ASMA E RINITE ALÉRGICA EM PEDIATRIA Coordenador: Dr. Dirceu Solé Sibilância recorrente induzida por vírus Dr. Dirceu Solé - CRM [ SP] Professor Titular e Livre Docente da Disciplina de Alergia e Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, UNIFESP-EPM. Vice-presidente da Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia. Dr. Gustavo F. Wandalsen - CRM [ SP] Doutorando em Medicina, Mestre em Pediatria e Responsável pelo Laboratório de Função Pulmonar em lactentes da Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, UNIFESP-EPM. Diretor Secretário Adjunto da Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia. Esta publicação é fornecida como um serviço de Merck Sharp & Dohme aos médicos. Os pontos de vista aqui expressos refletem a experiência e as opiniões dos autores. Antes de prescrever qualquer medicamento eventualmente citado nesta publicação, deve ser consultada a Circular aos Médicos (bula) emitida pelo fabricante. Proibida a reprodução total ou parcial desta publicação, por qualquer meio ou sistema, sem prévio consentimento da editora. copyright 2007 EPM - Editora de Projetos Médicos Ltda. Todos os direitos reservados à: EPM - Editora de Projetos Médicos Ltda. Rua Leandro Dupret, cj Vila Clementino CEP São Paulo/SP Telefax: (11) / epm@plugnet.com.br 2

3 CASOS CLÍNICOS asma e rinite alérgica em pediatria Sibilância recorrente induzida por vírus Dr. Dirceu Solé Dr. Gustavo F. Wandalsen 3

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5 Editorial Este é o segundo fascículo do programa de Educação Médica Continuada, baseado na apresentação de Casos Clínicos Comentados sobre asma e rinite, denominado Asma e Rinite Alérgica em Pediatria. Neste número, apresentamos dois pacientes que evoluíram de modo distinto após terem apresentado quadro de bronquiolite viral. O primeiro paciente, como ocorre com a maioria deles, permaneceu com hiper-reatividade transitória das vias aéreas, em muito similar à asma; e o segundo evoluiu para quadro mais grave de bronquiolite obliterante. Em ambos, são discutidas, além dos métodos diagnósticos mais atuais, as principais alternativas terapêuticas. A avaliação espirométrica realizada nos dois pacientes fornece subsídio muito importante e fundamental para a confirmação diagnóstica, e a avaliação funcional atual é ponto essencial para o estabelecimento de um plano terapêutico apropriado. À semelhança do primeiro número, complementa estes casos clínicos comentados uma sessão sobre perguntas mais freqüentemente realizadas sobre o tema apresentado. Nela, procuramos responder às dúvidas mais comumente apontadas em cursos e congressos, além das que, por ventura, possam ser originadas a partir de casos específicos e a nós encaminhadas. Esperamos que o seu aproveitamento seja muito bom e gostaríamos de lembrá-lo de que este projeto tem o apoio da Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia (ASBAI) e foi viabilizado graças ao patrocínio institucional do Laboratório Merck Sharp & Dohme. Prof. Dr. Dirceu Solé 5

6 Caso Clínico 1 L.R., masculino, 16 meses de vida, natural e procedente de São Caetano (SP), foi levado ao ambulatório há seis meses devido a episódios recorrentes de bronquite. Os pais contavam que os problemas respiratórios de L.R. se iniciaram aos quatro meses de vida quando foi internado. Nessa época, apresentou um quadro gripal (com febre, com tosse e com secreção nasal) que progrediu com: piora da tosse, cansaço e chiado no peito. Permaneceu internado por cinco dias, quando recebeu nebulizações com agente beta2 agonista, antibióticos e corticosteróide endovenoso, além de suplementação de oxigênio. Não houve necessidade de ser transferido à unidade de terapia intensiva ou de intubação traqueal. Nessa internação, foi realizada pesquisa de vírus em secreção de nasofaringe, com identificação de vírus respiratório sincicial. Após a alta, os pais contavam que L.R. apresentou melhora total dos sintomas. Aproximadamente um mês após a alta, depois de um novo quadro gripal, voltou a apresentar sintomas de tosse intensa, cansaço, chiado no peito e febre. Não houve necessidade de internação nessa ocasião, mas recebeu novamente antibióticos e corticosteróide oral por uma semana. Os pais foram informados que a criança apresentava início de pneumonia, mas que poderia ser tratada em casa. Episódios semelhantes voltaram a ocorrer, segundo os pais, em intervalos de, no máximo, dois meses e sempre associados a resfriados. Entre as exacerbações, L.R. permanecia bem, assintomático. Nas crises, entretanto, apresentava queda acentuada do estado geral e perda de apetite. L.R. necessitou procurar o serviço de urgência mais três vezes, não tendo sido mais internado. O menor recebeu antibióticos em todas as exacerbações. L.R. nasceu de parto normal, sem intercorrências, pesando 3 quilos e 6 gramas, medindo 50cm. Foi amamentado, exclusivamente, até os três meses de vida. Não tem história familiar de asma e de alergias. O pai é tabagista. No ingresso, apresentava-se entre os percentis 10 e 25 para peso e estatura, afebril, corado, eupnéico e acianótico. A freqüência cardíaca era de 122 batimentos por minuto; e a respiratória, de 34 incursões por minuto. As auscultas pulmonar e cardíaca eram normais. Não havia achados anormais nos demais segmentos. A saturação de oxigênio, em ar ambiente, era de 97%. Na investigação posterior, foram realizados os seguintes exames: Radiografia de tórax, que se revelou normal. Hemograma, que revelou anemia hipocrômica e microcítica. Leucócitos em número normal, sem eosinofilia. Cintilografia negativa para presença de refluxo gastroesofágico. IgE sérica específica (RAST) negativa para painel de alimentos (FX5: leite de vaca, clara de ovo, soja, amendoim, trigo, peixe) e mistura de ácaros (HX2: Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, poeira de casa, barata) classe II. Dosagem de sódio e cloro no suor dentro dos valores normais três amostras (iontoforese). PPD negativo. Avaliação de função pulmonar (figura 1) normal sem melhora significativa após inalação de agente beta2 agonista. 6

7 Pre Post % Pred % Change FVC, ml % -1.3% FEV 0.5, ml % 3.7% FEV 0.5/FVC % 5.3% FEF 25, ml/sec % -2.6% FEF 50, ml/sec % 6.4% FEF 75, ml/sec % 15.1% FEF 85, ml/sec % 17.4% FEF 25-75, ml/sec % 13.6% Pre Post % Pred % Change TLC, ml % -6% FVC, ml % 2.6% ERV, ml % 24.4% FRCpleth, ml % -11.3% RV, ml % -19.6% RV/TLC % -15.4% FRC/TLC % Figura 1: Relatório do exame de avaliação de função pulmonar de lactente com sibilância recorrente após bronquiolite. A curva azul refere-se aos valores basais; e a vermelha, aos após broncodilatador. Evolução Antes de ser encaminhado ao serviço, L.R. havia sido tratado com corticosteróide inalado de modo irregular e sem controle dos episódios agudos. Após a avaliação inicial e a exclusão de outros diagnósticos diferenciais, tendo-se o diagnóstico de possível asma induzida por vírus, foi introduzido antagonista de receptor de leucotrieno cisteínico (montelucaste, 4mg/dia). O lactente apresentou melhora clínica, com redução do número e da intensidade das crises. Atualmente, no quinto mês de uso da medicação, está assintomático há mais de dois meses. Nesses cinco meses, apresentou um episódio de sibilância, de leve intensidade, sem necessidade de procurar serviço de urgência e de uso de corticosteróide oral. Comentários L.R. apresentava quadro de sibilância de repetição, caracterizado por crises mensais associadas a infecções virais e iniciado após bronquiolite viral pelo vírus respiratório sincicial. Apesar de esporádicas, as crises eram graves, com necessidade de atendimento em serviço de urgência e uso de corticosteróide oral. L.R. apresentava, porém, período intercrise totalmente assintomático. Esse fenótipo de sibilância recorrente deflagrado por infecção viral é muito comum, sendo, provavelmente, o mais freqüente entre lactentes. A classificação de gravidade da asma, nestes pacientes desta faixa etária, não é abordada pela maioria dos Consensos no Manejo da Asma. Segundo o National Asthma Education and Prevention Program, nosso paciente seria classificado, como asmático leve persistente e, por isso, necessitaria de tratamento contínuo. O tratamento desses lactentes ainda não está completamente padronizado. Já se demonstrou que os corticosteróides inalados não são efetivos no controle e na prevenção das exacerbações desse grupo de crianças, seja quando administrados de forma contínua, seja quando, de forma intermitente. Entre as particularidades dessas crianças, está a produção aumentada de leucotrienos cisteínicos durante as infecções virais. Os leucotrienos cisteínicos são mediadores inflamatórios envolvidos no broncoespasmo e inflamação eosinofílica, além de agravar a hiper-reatividade brônquica. O uso de antagonista de seu receptor neste paciente, à semelhança do documentado por estudo multicêntrico internacional em crianças com asma exacerbada por infecções virais das vias aéreas, possibilitou a diminuição dos sintomas respiratórios assim como das exacerbações posteriores. 7

8 Caso Clínico 2 E.R.S., masculino 20 meses de idade, natural e procedente de São Paulo, encaminhado ao serviço por apresentar episódios recorrentes de tosse, chiado no peito e cansaço. Seus pais relataram que tais sintomas apareceram aos dois meses de idade, após pneumonia, que o levou à internação por oito dias. O quadro inicial foi caracterizado pelo aparecimento de febre e de tosse, evoluindo com dispnéia intensa. Após a alta, a criança apresentou tosse praticamente contínua e, mensalmente, episódios de cansaço, chiado no peito e piora da tosse, sempre relacionados a resfriados. Seus pais relataram que estes episódios duravam entre cinco e 10 dias, sendo tratados com inalações com agente beta2 agonista e com corticosteróide oral. Em quatro ocasiões, recebeu o diagnóstico de pneumonia, sendo tratado com antibióticos. Foi internado mais duas vezes, por outras pneumonias. Os pais contam que, nessas duas ocasiões, o menor necessitou suplementação de oxigênio. Em várias crises, apresentava vômitos. Desde os quatro meses de idade, o menor recebeu corticosteróide inalado, em diferentes doses. No momento do encaminhamento, estava recebendo 400μg de budesonida inalada, administrada por aerossol dosimetrado e espaçador valvulado. E.R.S. é filho único, nascido de parto normal a termo, com 3 quilos e 820 gramas, sem complicações perinatais. E.R.S. foi amamentado, exclusivamente, ao seio materno até a primeira internação, com dois meses de idade. Seus pais são sadios e não relatam passado de alergias ou de doenças crônicas. Não há tabagistas na família. No ingresso, apresentava-se entre os percentis 2,5 e 10 para peso e estatura, afebril, com freqüência cardíaca de 114 batimentos/minuto e respiratória de 42 incursões/minuto com retração subcostal. À ausculta pulmonar, apresentava sibilos expiratórios e estertores subcrepitantes difusos. A ausculta cardíaca não mostrou alterações. A otoscopia e o exame da orofaringe estavam normais. Não havia sinais de baqueteamento digital, e a saturação de oxigênio (em ar ambiente) era de 94%. Os exames complementares realizados foram: Radiografia de tórax do primeiro episódio (três meses idade) evidenciava atelectasia do lobo médio e hiperinsuflação bilateral. Radiografias posteriores mostravam resolução da atelectasia. Hiperinsuflação pôde ser evidenciada em várias radiografias e opacificação heterogênea na base direita na radiografia, com nove meses. Hemogramas em várias datas, mostrando discreta anemia hipocrômica e microcítica desde os oito meses de idade. Número de plaquetas acima dos limites inferiores. Leucócitos em número normal ou aumentado, sem neutropenia ou eosinofilia. IgE sérica (RAST) negativa para painel de alimentos (FX5) e inalantes (HX2) aos 12 meses de idade. Dosagem de sódio e cloro no suor dentro dos valores normais três amostras (iontoforese). 8

9 Tomografia computadorizada de tórax com presença de padrão em mosaico, caracterizado por áreas de aumento de atenuação pulmonar associada à pequena redução do calibre vascular e por áreas de aprisionamento aéreo em inspiração (Figura 1). Prova de função pulmonar com distúrbio obstrutivo moderado (diminuição dos fluxos expiratórios distais: FEF75, FEF85 e FEF25-75) e sinais de aprisionamento aéreo (aumento do Figura 1: Tomografia de tórax de criança com bronquiolite obliterante evidenciando padrão de perfusão em mosaico caracterizado por opacidade heterogênea bilateral com áreas de aprisionamento aéreo. volume da capacidade residual funcional [FRC] à custa do aumento do volume residual [RV]), sem resposta significativa após 400μg de salbutamol (Figura 2). Comentários Esse caso apresenta muitas características classicamente encontradas na bronquiolite obliterante. A história clínica é sugestiva pela presença de sintomas contínuos de tosse, com exacerbações freqüentes associadas a infecções virais, desencadeados após quadro agudo e grave de infecção respiratória. O diagnóstico pôde ser firmado pelas alterações típicas observadas na tomografia de tórax e pela ausência de achados sugestivos de outras pneumopatias crônicas da infância. A bronquiolite obliterante é uma síndrome clínica composta de obstrução crônica ao fluxo aéreo e lesões inflamatórias das pequenas vias aéreas, e, na infância, ocorre, principalmente, após bronquiolite viral. Infelizmente, não houve pesquisa do agente etiológico no caso relatado. Os achados tomográficos de áreas de hiperaeração e de áreas de atenuação vascular, caracterizando padrão em mosaico, são típicos, mas não patognomônicos dessa doença. Bronquiectasias Pre Post % Pred % Change FVC, ml % 6.2% FEV 0.5, ml % 2.1% FEV 0.5/FVC % -4.5% FEF 25, ml/sec % -4.4% FEF 50, ml/sec % -8.9% FEF 75, ml/sec % -0.8% FEF 85, ml/sec % -1.3% FEF 25-75, ml/sec % -3.3% Pre Post % Pred % Change TLC, ml % 3.9% FVC, ml % 1.7% ERV, ml % 4.9% FRCpleth, ml % 6.6% RV, ml % 6.9% RV/TLC % 4.9% FRC/TLC % Figura 2: Relatório do exame de avaliação de função pulmonar de lactente com bronquiolite obliterante. A curva azul refere-se aos valores basais; e a vermelha, aos após broncodilatador. 9

10 e atelectasias também podem ser encontradas. Vários estudos já demonstraram que a tomografia de tórax é muito superior à radiografia simples no diagnóstico de bronquiolite obliterante. A evolução clínica subseqüente é amplamente variável, desde a resolução completa do quadro em poucas semanas até o óbito. A manutenção de sintomas persistentes de tosse e sibilos é comum, com agravamento desencadeado por infecções respiratórias posteriores. Ao exame físico, crepitações, sibilos e retrações torácicas podem ser encontrados. Lactentes com bronquiolite obliterante apresentam nítidas alterações de função pulmonar, com acentuada redução dos fluxos expiratórios, aumento da resistência pulmonar e aprisionamento aéreo. Classicamente, não há melhora funcional com a administração de broncodilatadores. O uso de corticosteróide oral, às vezes por períodos prolongados, é recomendado pela maioria dos estudos. Suplementação de oxigênio nas exacerbações e nos lactentes com hipoxemia crônica, antibióticos, nas infecções secundárias, e fisioterapia respiratória também são recomendados. 10

11 10 FAQ (Frequently Asked Questions) 1. Qual a relação entre infecção pelo vírus respiratório sincicial e asma? A infecção pelo vírus respiratório sincicial é extremamente comum em lactentes. Estimase que entre 0,5% e 2% dos lactentes sejam hospitalizados por sua causa, consistindo em um dos principais motivos de hospitalização nessa faixa etária. A presença de sintomas recorrentes ou crônicos após a infecção já foi descrita há mais de trinta anos, porém sua relação com a asma e com atopia ainda permanece motivo de debate. Estudos populacionais demonstraram que lactentes que apresentaram bronquiolite pelo vírus respiratório sincicial não tiveram maior incidência de atopia e que a tendência à sibilância recorrente diminuiu com a idade, desaparecendo na adolescência. Por outro lado, estudos com lactentes hospitalizados indicam haver associação da infecção com aumento da incidência de atopia e de asma persistente. Outros fatores, como a idade da criança e a própria resposta individual à infecção, parecem ser determinantes na evolução clínica. Indiscutivelmente, a infecção pelo vírus respiratório sincicial pode induzir processo inflamatório nas vias aéreas de lactentes, causando exacerbação em asmáticos ou sibilos naqueles propensos a apresentar sibilância recorrente associada a infecções virais. 2. Quais outros vírus também possuem papel importante na asma e na sibilância de lactentes e de crianças pequenas? Independentemente da idade, os vírus são os agentes mais relacionados às exacerbações de asma. Estima-se que os vírus estão envolvidos em cerca de 80% das exacerbações de crianças e de 50% das dos adultos. Nos lactentes, além do vírus respiratório sincicial, os rinovírus e os vírus do grupo influenza, parainfluenza e metapneumovírus também são freqüentemente encontrados durante as exacerbações. Após os dois anos de idade, os rinovírus parecem ser os maiores responsáveis pelas exacerbações. Esses vírus, associados aos resfriados comuns, ligam-se as células epiteliais da via aérea por meio da molécula de adesão intercelular (ICAM1), expressa em maior quantidade pelos atópicos. Já se sabe que os rinovírus são capazes de infectar a via aérea inferior e de induzir a síntese de vários mediadores pró-inflamatórios, sendo esse o provável mecanismo responsável pelas exacerbações. 11

12 3. Qual é o esquema terapêutico preconizado para o tratamento da bronquiolite viral? Apesar de inúmeras pesquisas e ensaios clínicos realizados nessa área, ainda não há um medicamento efetivo no tratamento sintomático da bronquiolite viral. Não há evidências suficientes para recomendar o uso de corticosteróides sistêmicos e agentes beta2 agonistas, e o tratamento preconizado é basicamente de suporte. Suplementação de oxigênio deve ser fornecida para lactentes com saturação de oxigênio (em ar ambiente) inferior a 92%. Reposição endovenosa de fluídos deve ser instituída para lactentes com insuficiência respiratória ou com vômitos freqüentes. É importante salientar o freqüente e desnecessário uso de antibióticos para esses lactentes. Até o momento, também não há evidências consistentes de ação benéfica de fisioterapia respiratória no tratamento da bronquiolite viral. A prevenção da infecção pelo vírus respiratório sincicial pode ser realizada pela administração mensal de anticorpos monoclonais (palivizumabe). O alto custo desse medicamento limita seu uso aos lactentes de alto risco, como os prematuros extremos. 4. Corticosteróides sistêmicos devem ser empregados nas crises de asma provocadas por infecções virais? Sim. Os corticosteróides orais devem ser empregados no tratamento de todas as exacerbações mais graves de asma, induzidas por vírus ou não. A determinação do fator causal da exacerbação, muitas vezes, é difícil de ser realizada. Além disso, vários estudos já indicam que a grande maioria das exacerbações de asma está relacionada com infecções virais, principalmente em crianças. O uso do corticosteróide oral diminui o tempo de hospitalização, previne hospitalização de pacientes atendidos em serviços de urgência e pode prevenir a própria necessidade de atendimento em serviço de urgência, quando precocemente administrado no domicílio Quais são as evidências da ação do antagonista de receptor de leucotrieno cisteínico na asma associada a infecções virais? Um grande estudo clínico, multicêntrico, publicado há pouco tempo, avaliou a ação do antagonista de receptor de leucotrieno cisteínico em mais de 500 crianças com idades entre dois e cinco anos com asma intermitente, desencadeada por vírus. Esse estudo empregou montelucaste ou placebo, de forma aleatória, por um período contínuo de 12 meses. O grupo alocado para receber o montelucaste teve 32% menos exacerbações que o grupo placebo. As exacerbações foram retardadas, em média, por dois meses no grupo de droga ativa, que também necessitou menos corticosteróide inalado. 6. Os asmáticos são mais propensos a apresentar mais infecções virais? Por quê? Ainda não há consenso sobre isso. Estudos epidemiológicos reportam resultados conflitantes, ora indicando maior número de infecções em asmáticos, ora não. Entretanto, estudos de coorte documentaram que os asmáticos são mais propensos a desenvolver infecção na via aérea inferior, quando acometidos por um resfriado, e que essas infecções tendem a ser mais graves e durar mais tempo. Isso ocorre, provavelmente, por uma deficiência na resposta imune inata observada nas células epiteliais brônquicas. Em estudos experimentais, após infecção dessas células pelo rinovírus, documentou-se, nos asmáticos, menor síntese de interferon-β com maior expressão do RNA viral e menor apoptose celular. Outros estudos demonstram que o risco de hospitalização por asma é aumentado quando, além da infecção viral, há sensibilização alérgica e exposição ambiental a esses alérgenos, indicando haver sinergismo entre esses fatores.

13 7. Há algum método não-invasivo de avaliar a inflamação brônquica em lactentes? A mensuração do óxido nítrico exalado, já bem padronizada em crianças maiores e adultos, também pode ser realizada em lactentes. O óxido nítrico exalado é um marcador de inflamação pulmonar, particularmente de inflamação eosinofílica. Há evidências de que lactentes sibilantes apresentam níveis mais elevados de óxido nítrico exalado que controles. O mesmo é encontrado nos lactentes com história familiar de atopia em relação aos sem. Em vigência de quadro agudo de sibilância, esses níveis estão elevados e decrescem significativamente com uso de corticosteróide oral. Melhor padronização do método, entretanto, ainda é necessário para recomendar seu uso na prática clínica. 8. A bronquiolite obliterante também é causada, na maioria das vezes, pelo vírus respiratório sincicial? Não. O vírus respiratório sincicial é o principal agente patogênico da maioria das bronquiolites observadas na comunidade. Na bronquiolite obliterante, os agentes mais relacionados são o adenovírus (sorotipos 3, 7 e 21), influenza, parainfluenza, Mycoplasma pneumoniae e sarampo. Usualmente, o quadro inicial da bronquiolite obliterante é mais grave que o das bronquiolites tradicionais, sendo freqüente a necessidade de hospitalização, o uso de oxigênio e a ventilação mecânica. 9. A biópsia é fundamental para confirmar o diagnóstico de bronquiolite obliterante? Não. O diagnóstico de bronquiolite obliterante pode ser determinado pela presença de história clínica e achados tomográficos compatíveis, além da exclusão de outros diagnósticos diferenciais. Não há obrigatoriedade de realização de biópsia pulmonar. Esta, quando indicada, deve ser aberta e não-endobrônquica (por broncoscopia). Os achados mais comuns são de graus variáveis de inflamação, fibrose e obstrução bronquiolar. 10. Os anti-histamínicos H1 podem atuar como agentes preventivos de infecções virais das vias aéreas superiores? Sim. Estudos iniciais in vitro documentaram a ação bloqueadora da fexofenadina sobre a expressão de moléculas de adesão pelas células da mucosa respiratória, sobretudo a nasal. Entre estas moléculas, a de adesão intercelular 1 (ICAM-1) se mostrou ser importante receptor para os vírus respiratórios, principalmente os rinovírus. Para que a infecção viral ocorra, a fixação dos vírus às células da mucosa nasal é o primeiro passo, e a ele seguese: a sua penetração, nestas células, replicação e posterior infecção. Assim, a redução do número de receptores para esses vírus fará com que haja redução significante das infecções virais. A partir daí, o mesmo efeito foi documentado com outros anti-histamínicos de primeira e segunda geração, caracterizando tal efeito como uma ação de classe farmacológica e não droga específica. Apesar disso, os anti-histamínicos não têm ação satisfatória no tratamento de pacientes com asma. 13

14 Referências Bibliográficas 1. Everad ML. The relationship between respiratory syncytial virus infections and the development of wheezing and asthma in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: Martinez F. Viral infections and the development of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: Steiner RW. Treating acute bronchiolitis associated with RSV. Am Fam Physician 2004; 69: Friedlander S, Busse W. The role of rhinovirus in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: Wilson N, Sloper K, Silverman M. Effect of continuous treatment with topical corticosteroid on episodic viral wheeze in preschool children. Arch Dis Child 1995; 72: Wong J, Moon S, Beardsmore C, O Callaghan C, Simpson. No objective benefit from steroids inhaled via a spacer in infants recovering from bronchiolitis. Eur Respir J 2000; 15: Weinberger M. Consensus statement from a conference on treatment of viral respiratory infection-induced asthma in young children. J Pediatr 2003; 142(2 Suppl): S Bisgaard H, Hermansen M, Loland L, Halkjaer B, Buchvald F. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006; 354: Bisgaard H, Study Group on Montelukast and Respiratory Syncytial Virus. A randomized trial of montelukast in respiratory syncytial virus postbronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, Johnston SL, Gilles L, Menten J, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2 to 5 year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(4): Wark P, Jonhston S, Bucchieri F, Powell R, Puddicombe S, Laza-Stanca V, et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005; 201: Corne J, Marshall C, Smith S, Schreiber J, Sanderson G, Holgate S, et al. Frequency, severity, and duration of rhinovirus infections in asthmatic and non-asthmatic individuals: a longitudinal cohort study. Lancet 2002; 359: Baraldi E, Dario C, Ongaro R, Scollo M, Azzolin N, Panza N, et al. Exhaled niric oxide concentrations during treatment of wheezing exacerbations in infants and young children. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Zhang L, Irion K, Kozakewich H, Reid L, Camargo J, Porto N, et al. Clinical course of postinfectious bronchiolitis obliterans. Pediatr Pulmonol 2000; 29: Zhang L, Irion K, Porto N, Silva F. High-resolution computed tomography in pediatric patients with postinfectious bronchiolitis obliterans. J Thorac Imaging 1999; 14: Chan P, Muridan R, Debruyne J. Bronchiolitis obliterans in children: clinical profile and diagnosis. Respirology 2000; 5: Teper A, Kofman C, Maffey A, Vidaurreta S. Lung function in infants with chronic pulmonary disease after severe adenoviral illness. J Pediatr 1999; 134: Ciprandi G, Tosca MA, Cosentino C, Riccio AM, Passalacqua G, Canonica GW. Effects of fexofenadine and other antihistamines on components of the allergic response: adhesion molecules. J Allergy Clin Immunol 2003;112:S

15 3a. capa Assuma o Controle da Asma e da Rinite Alérgica Melhor controle dos sintomas da asma em comparação com o uso de corticosteróide isoladamente 29 Alívio eficaz dos sintomas da rinite alérgica em pacientes com asma 26,28 Evitou o agravamento da asma durante as estações mais favoráveis às alergias 26 * Crianças de 6 meses a 5 anos de idade + Um sachê de 4 mg de grânulos orais, com ou sem alimento, uma vez ao dia ao deitar Crianças de 2 a 5 anos de idade Um comprimido mastigável de 4 mg sabor cereja ao deitar a Crianças de 6 a 14 anos de idade Um comprimido mastigável de 5 mg sabor cereja ao deitar a Pacientes a partir de 15 anos de idade Um comprimido de 10 mg ao deitar Fácil administração e excelente perfil de tolerabilidade 3 SINGULAIR/SINGULAIR Baby (montelucaste sódico), MSD. INDICAÇÕES: em pacientes pediátricos a partir dos 6 meses de idade e adultos: profilaxia e tratamento crônico da asma (incluindo prevenção de sintomas diurnos e noturnos), da broncoconstrição induzida por exercício e tratamento de pacientes com asma sensíveis à aspirina; em pacientes pediátricos a partir de 2 anos de idade e adultos: alívio dos sintomas diurnos e noturnos da rinite alérgica. CONTRA-INDICAÇÕES: hipersensibilidade a qualquer componente do produto. PRECAUÇÕES: SINGULAIR não é indicado para reverter o broncoespasmo em crises agudas de asma: os pacientes devem ter disponível medicamento de resgate adequado. A terapia com SINGULAIR pode ser mantida durante as exacerbações agudas de asma. SINGULAIR não deve substituir abruptamente os corticosteróides inalatórios ou orais. A redução da dose do corticosteróide sistêmico em pacientes que recebem medicamentos antiasma, inclusive antagonistas do receptor de leucotrienos, em casos raros, tem sido seguida pela ocorrência de um ou mais dos seguintes sintomas: eosinofilia, exantema vasculítico, piora dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas e/ou neuropatia, às vezes diagnosticada como síndrome de Churg-Strauss, vasculite eosinofílica sistêmica. Embora a relação causal com o antagonismo do receptor de leucotrienos não tenha sido estabelecida, cautela e monitoramento clínico são recomendados quando a redução de corticosteróide é considerada em pacientes que recebem SINGULAIR. SINGULAIR deve ser administrado com cautela a nutrizes, pois não se sabe se ele é excretado no leite materno. Não foram observadas diferenças nos perfis globais de segurança e de eficácia de SINGULAIR em pacientes com 65 anos de idade ou mais e pacientes mais jovens. SINGULAIR somente deverá ser administrado a gestantes quando for absolutamente necessário. Pacientes com fenilcetonúria devem ser informados de que os comprimidos mastigáveis de 4 mg e 5 mg contêm o equivalente a 0,674 e 0,842 mg de aspartame, respectivamente. REAÇÕES ADVERSAS: as reações adversas foram usualmente leves e geralmente não requereram descontinuação da terapia. A incidência global das reações adversas relatadas com SINGULAIR foi comparável à do placebo. Com o tratamento prolongado, o perfil de experiências adversas não se alterou significativamente. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: SINGULAIR pode ser administrado com outros medicamentos usados rotineiramente para a profilaxia e o tratamento crônico da asma. Não é recomendado ajuste posológico de SINGULAIR, porém monitoração clínica adequada é aconselhável quando indutores potentes do citocromo P-450, como o fenobarbital ou a rifampicina, forem administrados concomitantemente. POSOLOGIA: SINGULAIR deve ser administrado uma vez ao dia. Para asma, a dose deve ser administrada à noite. Para rinite alérgica, o horário da administração pode ser individualizado para atender às necessidades do paciente. Pacientes com asma e rinite alérgica devem administrar apenas um comprimido diariamente à noite. A posologia para pacientes a partir de 15 anos de idade é de 1 comprimido de 10 mg diariamente; para pacientes com 6 a 14 anos de idade, é de 1 comprimido mastigável de 5 mg diariamente; para pacientes de 2 a 5 anos de idade é de 1 comprimido mastigável de 4 mg ou 1 sachê de grânulos orais de 4 mg diariamente; e para pacientes de 6 meses a 2 anos de idade é de 1 sachê de grânulos orais de 4 mg diariamente. REGISTRO MS: VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Nota: antes de prescrever SINGULAIR, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto. * SINGULAIR é marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. MC 177/ SGA-07-BR-140-PB 15

16 * Vamos deixar que as crianças sejam crianças! SINGULAIR reduz significativamente - os sintomas diurnos e noturnos da asma 1 - as crises de asma desencadeadas pelo resfriado comum em crianças com 2 a 5 anos de idade 2 - a asma induzida por exercício 3 Eficácia comparável à da fluticasona no tratamento da asma persistente leve 4 Nenhum efeito sobre o crescimento linear durante um ano 5 Preferido pelos pais e pacientes 6 Crianças de 6 meses a 5 anos de idade + Um sachê de 4 mg de grânulos orais, com ou sem alimento, uma vez ao dia ao deitar a,+ 4a. capa Crianças de 2 a 5 anos de idade Um comprimido mastigável de 4 mg sabor cereja ao deitar a Crianças de 6 a 14 anos de idade Um comprimido mastigável de 5 mg sabor cereja ao deitar a Pacientes a partir de 15 anos de idade Um comprimido de 10 mg ao deitar a Fácil administração e excelente perfil de tolerabilidade + SINGULAIR Baby é indicado para o alívio dos sintomas diurnos e noturnos da rinite alérgica em pacientes pediátricos de 2 anos a 5 anos de idade. a Para rinite alérgica, o horário da administração pode ser individualizado para atender as necessidades do paciente. Referências bibliográficas: 1. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics 2001;108: Bisgaard H, Zielen S, Garcia- Garcia ML et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: Dados de arquivo, MSD-Brasil. 4. Garcia-Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared to fluticasone in control of asthma in 6 to 14 year old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005;116(2): Becker AB, Kuznetsova O, Vermeulen J et al. Linear growth in prepubertal asthmatic children treated with montelukast, beclomethasone, or placebo: a 56-week randomized double-blind study. Ann Allergy Asthma Immunol 2006 (96): Maspero JF, Dueñas-Meza E, Volovitz B et al. Oral montelukast versus inhaled beclomethasone in 6- to 11-year-old children with asthma: Results of an open-label extension study evaluating long-term safety, satisfaction, and adherence with therapy. Curr Med Res Opin 2001;17: SINGULAIR/SINGULAIR Baby (montelucaste de sódio), MSD. INDICAÇÕES: em pacientes pediátricos a partir dos 6 meses de idade e adultos: profilaxia e tratamento crônico da asma (incluindo prevenção de sintomas diurnos e noturnos), da broncoconstrição induzida por exercício e tratamento de pacientes com asma sensíveis à aspirina; em pacientes pediátricos a partir de 2 anos de idade e adultos: alívio dos sintomas diurnos e noturnos da rinite alérgica. CONTRA-INDICAÇÕES: hipersensibilidade a qualquer componente do produto. PRECAUÇÕES: SINGULAIR não é indicado para reverter o broncoespasmo em crises agudas de asma: os pacientes devem ter disponível medicamento de resgate adequado. A terapia com SINGULAIR pode ser mantida durante as exacerbações agudas de asma. SINGULAIR não deve substituir abruptamente os corticosteróides inalatórios ou orais. A redução da dose do corticosteróide sistêmico em pacientes que recebem medicamentos antiasma, inclusive antagonistas do receptor de leucotrienos, em casos raros, tem sido seguida pela ocorrência de um ou mais dos seguintes sintomas: eosinofilia, exantema vasculítico, piora dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas e/ou neuropatia, às vezes diagnosticada como síndrome de Churg-Strauss, vasculite eosinofílica sistêmica. Embora a relação causal com o antagonismo do receptor de leucotrienos não tenha sido estabelecida, cautela e monitoramento clínico são recomendados quando a redução de corticosteróide é considerada em pacientes que recebem SINGULAIR. SINGULAIR deve ser administrado com cautela a nutrizes, pois não se sabe se ele é excretado no leite materno. Não foram observadas diferenças nos perfis globais de segurança e de eficácia de SINGULAIR em pacientes com 65 anos de idade ou mais e pacientes mais jovens. SINGULAIR somente deverá ser administrado a gestantes quando for absolutamente necessário. Pacientes com fenilcetonúria devem ser informados de que os comprimidos mastigáveis de 4 mg e 5 mg contêm o equivalente a 0,674 e 0,842 mg de aspartame, respectivamente. REAÇÕES ADVERSAS: as reações adversas foram usualmente leves e geralmente não requereram descontinuação da terapia. A incidência global das reações adversas relatadas com SINGULAIR foi comparável à do placebo. Com o tratamento prolongado, o perfil de experiências adversas não se alterou significativamente. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: SINGULAIR pode ser administrado com outros medicamentos usados rotineiramente para a profilaxia e o tratamento crônico da asma. Não é recomendado ajuste posológico de SINGULAIR, porém monitoração clínica adequada é aconselhável quando indutores potentes do citocromo P-450, como o fenobarbital ou a rifampicina, forem administrados concomitantemente. POSOLOGIA: SINGULAIR deve ser administrado uma vez ao dia. Para asma, a dose deve ser administrada à noite. Para rinite alérgica, o horário da administração pode ser individualizado para atender às necessidades do paciente. Pacientes com asma e rinite alérgica devem administrar apenas um comprimido diariamente à noite. A posologia para pacientes a partir de 15 anos de idade é de 1 comprimido de 10 mg diariamente; para pacientes com 6 a 14 anos de idade, é de 1 comprimido mastigável de 5 mg diariamente; para pacientes de 2 a 5 anos de idade é de 1 comprimido mastigável de 4 mg ou 1 sachê de grânulos orais de 4 mg diariamente; e para pacientes de 6 meses a 2 anos de idade é de 1 sachê de grânulos orais de 4 mg diariamente. REGISTRO MS: VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Nota: antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto. 16 * Marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. MC 138/ SGA-07-BR-138-J