Aplicações clínicas da fibrina rica em plaquetas em Medicina Dentária. Revisão Literatura

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1 Universidade de Lisboa Faculdade de Medicina Dentária Aplicações clínicas da fibrina rica em plaquetas em Medicina Dentária. Revisão Literatura Rita Gaspar Mestrado Integrado em Medicina Dentária

2 Universidade de Lisboa Faculdade de Medicina Dentária Aplicações clínicas da fibrina rica em plaquetas em Medicina Dentária. Revisão Literatura Rita Gaspar Dissertação orientada por Prof. Doutor João Caramês Prof. Doutora Helena Francisco Mestrado Integrado em Medicina Dentária

3 Mesmo as noites totalmente sem estrelas podem anunciar a aurora de uma grande realização Martin Luther king I

4 Agradecimentos Desde pequena que me recordo de sonhar com este dia. O tempo foi passando e houve um dia que decidi começar a andar. Muitas adversidades aconteceram, muitas lágrimas caíram pelo meu rosto, mas a minha força interior e a presença da minha filha Maria, superaram tudo. Agradeço a todos os que me ajudaram na concretização deste sonho. Ao professor Doutor João Caramês por ter aceite a orientação desta minha dissertação. Pelo seu valor no mundo da Medicina Dentaria, pelo seu sorriso com que aborda qualquer um, e a sua vontade em ajudar. O meu muito obrigado. À professora Helena Francisco, também uma referência no mundo da Medicina Dentaria, o meu sincero obrigada pelo tempo dispensado na correção desta dissertação. A todos os professores, tendo especial atenção à Professora Doutora Virgínia Santos e ao Professor Pedro Cruz, pessoas que acreditaram e me ajudaram a superar algumas dificuldades durante este percurso II

5 À minha filha MARIA, flor do meu dia, a minha alegria. Ter sido mãe, nesta etapa da minha vida, não foi fácil, mas aprendi o que é o amor incondicional; percebi que é uma missão com muitos desafios, mas que me fizeram e fazem crescer em todos os sentidos. A ti minha querida, amor da minha vida, obrigada pelo teu sorriso, pela tua presença, pelo teu amor. Houve dias em que o cansaço e a desmotivação eram enormes, mas a tua presença, alterava todos esses sentimentos. Obrigada, meu amor. Amo-te muito. À minha família, em especial à minha mãe, a todas as pessoas amigas que estiveram ao meu lado, nesta etapa da minha vida, Helena e António, Helena e Quim Zé, Queta e avó Di, Sofia Fernandes, Bia, Teresa, Ana Paula, e Isilda. Ana Paz e João Pedro Nunes, a minha dupla maravilhosa. A todos vocês o meu sincero obrigada por toda ajuda e força. A persistência é o maior caminho do êxito Charles Chaplin III

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7 Índice 1 Introdução Fibrina Rica em Plaquetas (PRF): um concentrado plaquetário de segunda geração Componentes biológicos da Fibrina Rica em Plaquetas Componentes celulares do PRF Vantagens de uma rede de fibrina tridimensional Os fatores de crescimento no sangue Centrifugação a baixa velocidade Resultados Aplicações clínicas do PRF em medicina dentária Alvéolo pós extracional Procedimento de elevação do seio maxilar Recobrimento radicular e regeneração periodontal Tratamento das recessões gengivais Regeneração tecidular à volta do implante Regeneração óssea guiada Rejuvenescimento e preenchimento estético facial Tratamento da osteonecrose mandibular Aplicações clínicas do PRF em desenvolvimento Terapia da articulação temporomandibular Regeneração pulpar Conclusões Referências V

8 Lista de abreviaturas TGF-β1 : Transforming Growth Factor- β 1 PDGF : Platelet- Derived Growth Factor VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor IGF-1 : Insulin Growth Factor-1 A-PRF: Advanced Platelet Rich Fibrin (IL)-1β: Interleucina 1 β IL-6 : Interleucina 6 IL-4: Interleucina 4 TNF-α: Tumor Necrosis Factor α TGF-β1 : Tumor Growth Factor β1 PDGF : Platelet Derived Growth Factor VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor EGF : Epithelial Growth Factor IGF : Insulin Growth Factor PRGF: Plasma Rich in Growth Factor

9 1 Introdução 1.1 Fibrina Rica em Plaquetas (PRF): um concentrado plaquetário de segunda geração. Há cerca de duas décadas que a fibrina, rica em plaquetas (PRF), começou a ser aplicada. O objetivo inicial foi desenvolver uma terapia onde os concentrados plaquetários podiam ser introduzidos nas lesões, utilizando a capacidade natural do nosso organismo de obter o processo de cicatrização de forma eficiente, isto é, obtido através da colheita de fatores de crescimento derivados do sangue de forma natural. O plasma, rico em plaquetas (PRP) e os fatores de crescimento, ricos em plaquetas (PRGF), já eram comercializados, no entanto ambos contêm subprodutos que são antinaturais e inibidores do processo de cicatrização. Removendo estes anticoagulantes e modificando os protocolos de centrifugação, o PRF foi introduzido alguns anos depois com o potencial de produzir grande impacto em diversas áreas da medicina, incluindo na medicina dentária (Dohan et al.,part I, 2006; Dohan et al.,part II, 2006). Vários aspetos importantes sobre regeneração tecidular têm vindo a ser revelados, incluindo o papel importante da fibrina, assim como a libertação de fatores de crescimento durante longos períodos de tempo a partir do PRF. Além disso, introduzindo um novo grupo de células no concentrado plaquetário, os leucócitos, foi observado um grande impacto na regeneração tecidular e na cicatrização da ferida (Marx, 2004; Kobayashi et al.,2016). Nos últimos cinco anos foram feitas modificações em relação à velocidade e tempo de centrifugação, que tem vindo a melhorar o PRF, novo conceito conhecido com o nome de low speed centrifugation concept (LSCC). Tendo o PRF sido descrito como um concentrado plaquetário de segunda geração, uma das suas grandes vantagens é o facto de se poder produzir sem a necessidade do uso de anticoagulantes ou outros produtos não derivados do ser humano que previnem a cascata da coagulação, sendo por essa razão considerado cem por cento autólogo e natural. Enquanto o PRF contem três aspetos importantes para a cicatrização tecidular da ferida (incluindo células do hospedeiro, uma matriz de fibrina tridimensional e uma acumulação de fatores de crescimento), seus efeitos sinérgicos têm sido frequentemente reconhecidos de uma forma notável na cicatrização dos tecidos moles (Davis et al., Part I, 2014; Davis et al., Part II, 2014). Ao longo dos últimos anos, a técnica do PRF tem vindo a ser aperfeiçoada para melhorar os resultados em termos clínicos, sobretudo nos procedimentos de regeneração nos quais se utiliza esta tecnologia (Miron et al., 2017). 2

10 1.2 Componentes biológicos da Fibrina Rica em Plaquetas. Ao longo do processo de cicatrização o sangue tem um papel importante na aceleração da regeneração tecidular, proporcionando varias células, fatores de crescimento, citoquinas e fatores de coagulação. Em comparação com o PRP, o PRF, considerado um concentrado de segunda geração, foi desenvolvido sendo cem por cento natural e por proporcionar três elementos chave para regeneração tecidular, tais como células, fatores de crescimento e membrana suporte. Tal como o PRP, o PRF contém diversas plaquetas e as modificações no tempo e velocidade de centrifugação tem vindo a mostrar um aumento do número de macrófagos e leucócitos, que são células importantes para o processo de defesa e de cicatrização. Além disso, segregam um elevado número de fatores de crescimento, incluindo TGF-β1, PDGF, VEGF, e IGF-1, capazes de promover a migração celular, a sua proliferação e diferenciação. Por último, uma vez que não são utilizados anticoagulantes na preparação do PRF, conseguimos obter uma membrana tridimensional de fibrina, o que complementa um dos três critérios principais da engenharia tecidular num processo biológico e natural (Guo and Dipietro, 2010). Ao longo dos anos têm sido feitas algumas revelações, nomeadamente, o facto da fibrina atuar fixando vários tipos de células e paralelamente, permitindo que com o tempo, e de forma gradual, se libertem fatores de crescimento. Esta última característica tem demonstrado que aumenta a angiogénese, o comportamento celular e a regeneração tecidular (Laurens et al., 2006; Gurtner et al., 2008) Componentes celulares do PRF A terapia do concentrado plaquetário tem vindo a ser desenvolvida para acelerar de forma natural o potencial regenerador das plaquetas presentes no sangue. O PRF é formado pela separação do sangue, após a centrifugação, em vários componentes, incluindo hemácias, plasma, leucócitos e plaquetas. O concentrado final do PRF é um concentrado de leucócitos, plaquetas e fibrina. O primeiro PRF, conhecido como L-PRF continha noventa e sete por cento de plaquetas e mais de cinquenta por cento de leucócitos num concentrado de fibrina comparado com toda a colheita de sangue (Dohan et al.,2010). As variantes do PRF são na maioria sólidas ou geles densos que não podem ser injetados, embora recentemente tenha sido desenvolvido um PRF liquido 3

11 injetável utilizando forças de centrifugação mais baixas. Por outro lado, as forças de centrifugação mais baixas utilizando o LSCC, têm demonstrado novas preparações de PRF (agora conhecidas como A-PRF) e podem adicionalmente proporcionar um aumento de plaquetas e granulócitos neutrofílicos dentro do coágulo de PRF, prolongando a libertação de certos fatores de crescimento (Ghanaati et al.,2014). Os leucócitos são outro importante tipo de células encontradas no PRF que desempenham um papel importante na cicatrização tecidular. Vários estudos revelaram o potencial e o grande impacto dos leucócitos durante a regeneração tecidular (Kawazoe and Kim, 2012; Perut et al., 2013, Pirraco et al.,2013). O PRF contém um maior número de leucócitos quando comparado com o PRP ou PRGF. Os leucócitos desempenham um papel importante na cicatrização tecidular devido à sua ação anti- -infecciosa bem como devido à sua ação de regulação imunizadora através da secreção de citoquinas tais como as interleucinas (IL)-1β, IL-6, IL-4, TNF-α (Tonnesen et al., 2000; Gosain and DiPietro, 2004; Eming et al., 2007). Os leucócitos também desempenham um papel importante como reguladores, controlando a capacidade dos biomateriais se adaptarem ao novo ambiente do hospedeiro Vantagens de uma rede de fibrina tridimensional A fibrina tem um papel determinante na agregação plaquetária durante a hemóstase. Vários estudos descrevem que a fibrina tem a capacidade de atuar como uma matriz provisória permitindo a passagem das células e a regeneração tecidular (Chase and Newby, 2003; Mazzucco et al., 2010; Nguyen et al., 2012). Desta forma o PRF tem inúmeras vantagens adicionais uma vez que consiste num conjunto de citoquinas e de glicoproteínas enredadas numa rede de fibrina. Os fatores de crescimento armadilhados na rede permitem a migração, divisão e alteração do fenótipo das células endoteliais, que promovem a angiogénese (Kobayashi et al., 2016; Burnouf et al., 2013; Reed, 2004) Os fatores de crescimento no sangue Os fatores de crescimento podem estimular ou inibir a migração celular, a adesão, a proliferação e diferenciação. Embora os fatores de crescimento existam em todos os tecidos, é importante destacar que o sangue é a principal fonte dos numerosos fatores de crescimento e citoquinas que promovem a angiogénese e regeneração 4

12 tecidular para a cicatrização da ferida. Os fatores de crescimento existem normalmente como percursores inativos ou parcialmente ativos que requerem uma ativação proteolítica, e que podem necessitar ligar-se a uma matriz molecular para a sua estabilização ou para iniciar a sua atividade. Os fatores de crescimento têm uma semivida curta. Um exemplo é o caso do fator PDGF que tem uma semivida de dois minutos quando injetado por via intravenosa (Clark, 2001). Os concentrados plaquetários criam uma oportunidade de libertar numerosos fatores de crescimento simultaneamente. As plaquetas e os macrófagos libertam uma perfusão de fatores tais como o TGF-β1, PDGF, VEGF, EGF e IGF( Nurden, 2011; Fujioka-Kobayashi et al., 2017). 1.3 Centrifugação a baixa velocidade O conceito centrifugação a baixa velocidade, LSCC indica que, reduzindo a força de centrifugação, se consegue melhorar as matrizes de PRF com um aumento do número de células inflamatórias e plaquetas. Este efeito foi demonstrado no A-PRF (advanced-prf) e no A-PRF+ (advanced PRF plus). Segundo o protocolo estabelecido por Choukroun, os tubos de vidro eram utilizados para a preparação de PRF sólido (Choukroun et al., 2001). A superfície específica de vidro permite a ativação da cascata de coagulação durante o processo de centrifugação para formar um coágulo de fibrina. Também é necessária uma alta força de centrifugação relativa (RCF), que é de 708g. Nesta RCF, a rede de fibrina demonstra uma estrutura densa com o mínimo espaço interfibroso (Ghanaati et al.,2014). A membrana de fibrina inclui, para além das células inflamatórias, como os leucócitos e as suas subfamílias, linfócitos, macrófagos, e células estaminais. As modificações no protocolo de preparação PRF devido à redução da RCF aplicada resultaram numa melhoria do protocolo de preparação do PRF sólido (A-PRF) usando 208g. O coágulo avançado mostrou uma estrutura mais porosa, com um espaço interfibroso maior, comparado com o do PRF (Ghanaati et al.,2014). Além do mais, as células, especialmente as plaquetas, foram observadas e distribuídas ao longo de todo o coágulo. A redução da RCF não só resultou numa maior distribuição celular, mas também no aumento do número de células inflamatórias e plaquetas. Um estudo histológico comparativo demonstrou que, devido à sua estrutura porosa, o A-PRF facilitou significativamente a penetração celular na matriz de fibrina, demonstrando 5

13 uma melhoria significativa do padrão de vascularização dez dias após a implantação subcutânea em ratos, comparado com o PRF. Vários estudos in vitro demonstraram a correlação entre a redução do RCF em termos do LSCC e o aumento da libertação dos fatores de crescimento (Kobayashi et al., 2016). Na literatura existem descritas várias indicações para o uso do PRF sólido em forma de matriz ou em combinação com biomateriais. No entanto, em termos clínicos, ainda existe a necessidade de um sistema biológico fluido. Por forma a remover a necessidade de uso de anticoagulantes e conseguir gerar um sangue fluido e totalmente autólogo, foram desenhados tubos específicos de plástico para as colheitas. Contrariamente aos tubos de vidro usados para a formação de matrizes de PRF sólido, os tubos de plástico não ativam a cascata da coagulação durante a centrifugação. Assim, de acordo com o LSCC, uma maior redução de RCF para 60g e o uso de tubos de plástico, permitiu a introdução de uma matriz de PRF injetável (i-prf) sem o uso de anticoagulantes. Depois da centrifugação, o sangue é separado numa fase alaranjada, chamada i-prf, que será aspirada através de uma seringa e numa fase vermelha (com glóbulos vermelhos). O i-prf recolhido mantem-se numa fase fluída de dez a quinze minutos após a centrifugação (Choukroun and Ghanaati, 2017). A redução do RCF permite um enriquecimento do i-prf com plaquetas e leucócitos. Consequentemente, o teste de citometria de fluxo demonstrou que o i-prf incluía o número mais elevado de plaquetas e leucócitos no meio de todas as membranas de PRF sólidas. Além disso, estudos comprovam que o número total de células no i-prf demonstrou um maior concentrado de plaquetas, leucócitos, monócitos e granulócitos em comparação com o PRP e o PRGF (Choukroun and Ghanaati, 2017). Em resumo, a fibrina rica em plaquetas é um concentrado sanguíneo autólogo que não requer nenhum tipo de anticoagulantes. Este sistema é caracterizado por um simples e apropriado processo de preparação para ser utilizado na prática clínica diária. O LSCC tem como objetivo modificar o protocolo de preparação do PRF, reduzindo a força de centrifugação aplicada, tendo como resultado o A-PRF, A-PRF+ e o i-prf. Em comparação com o protocolo antigo do PRF, as matrizes são muito mais ricas em leucócitos e plaquetas, e porosas, o que permite que se tornem num depósito de fatores de crescimento, facilitando o processo de regeneração. 6

14 2.Objectivos Esta dissertação tem como principal objetivo fazer uma revisão narrativa da literatura sobre as diferentes aplicações clínicas do PRF tal como a sua relevância clínica. Estratégia de pesquisa: A pesquisa foi realizada tendo como suporte artigos publicados desde 1 de Janeiro do ano 2000 até 30 de Janeiro de 2018 nas bases como MEDLINE e Cochrane Library. Os termos que vão ser citados a continuação, foram utilizados em combinação com operadores Booleanos para fazer a pesquisa: Platelet Rich Fibrin, Tissue Regeneration, Soft Tissue Regeneration, Bone augmentation, Sinus lift, Management of gingival recessions, Intrabony defect regeneration. Tipos de estudos incluídos Foram incluídos os seguintes estudos nesta revisão: Meta-análises, revisões sistemáticas, e estudos clínicos aleatorizados, bem como alguns casos clínicos como estudos in vitro devido à sua relevância científica e ajuda na compreensão de alguns temas tratados nesta revisão. Critérios de inclusão Os artigos incluídos nesta pesquisa vão desde 1 de Janeiro do ano 2000 até 30 de Janeiro de 2018, e escritos exclusivamente em inglês. Numa primeira fase, cada artigo foi selecionado por um só autor através do título e do abstract. Após esta primeira fase, os artigos selecionados foram lidos na íntegra para avaliar a existência de informação relevante. As referências bibliográficas destes mesmos artigos selecionados também foram analisadas, tendo sido incluídos mais artigos de acordo com os critérios de inclusão. Posteriormente a esta seleção inicial e classificação dos artigos, os mesmos foram analisados pelo autor de modo a obter a informação relevante e necessária para elaborar esta revisão. 3 Resultados De acordo com os critérios mencionados, foram encontrados na pesquisa um total de quinhentos e noventa e seis artigos (Platelet Rich Fibrin AND Tissue 7

15 Regeneration : 335; Platelet Rich Fibrin AND Soft Tissue Regeneration : 76; Platelet Rich Fibrin AND Bone augmentation: 82; Platelet Rich Fibrin AND sinus floor augmentation: 30; Platelet Rich Fibrin AND extraction socket healing: 29; Platelet Rich Fibrin AND management of gingival recessions:11; Platelet Rich Fibrin AND intrabony defect regeneration : 33). 4 Aplicações clínicas do PRF em medicina dentária O PRF tem vindo a sofrer um crescimento exponencial na última década. Apesar do primeiro artigo de revisão ter sido publicado em 2001 (Choukroun et. al., 2001), muitos clínicos, mesmo aqueles que trabalhavam em faculdades, não tinham descoberto o potencial do PRF até Foi uma grande inovação para estes clínicos terem-se deparado com as inúmeras aplicações que este concentrado plaquetário poderia ter. Atualmente existem mais de quinhentos artigos publicados que avaliam o uso do PRF in vivo e in vitro, tendo sido clinicamente comprovado o seu potencial regenerador para a reparação dos tecidos da cavidade oral. Alguns biomateriais foram substituídos por este concentrado cem por cento natural. Apesar dos bons resultados observados a nível da regeneração tecidular, o PRF continua a ter resultados mais promissores a nível do crescimento dos tecidos moles. Novos protocolos cirúrgicos foram estabelecidos e modificados à medida que vai sendo estudado o potencial biológico do PRF. Posteriormente, iremos explicar as diferentes aplicações do PRF em medicina dentária. 4.1 Alvéolo pós extracional Após a extração dentária, existem alterações a nível ósseo no alvéolo pósextracional (Schropp et al., 2003; Botticelli et al., 2006). Na maxila, a cicatrização natural após a extração envolve perda óssea e modificações dimensionais subsequentes. De forma a contornar as mudanças morfológicas do osso que resultam da perda do dente (Botticelli et al., 2006), diversos tipos de enxertos ósseos, membranas, esponjas de colagénio, têm sido utilizados. 8

16 Embora saibamos que a manipulação do alvéolo pode limitar as mudanças dimensionais, até à data, nenhuma terapia consegue limitar as mudanças completamente (Morjaria et al., 2014). Além disso, sem suprimento sanguíneo constante, o osso não pode existir (Mammoto et al., 2009). Embora a colocação de biomateriais para regeneração óssea são comummente utilizados para limitar as mudanças dimensionais pós-extracionais, uma perda óssea de 0.5-1mm horizontal e vertical ocorre sobretudo na zona vestibular. Isto ocorre sobretudo devido à drástica perda de suprimento sanguíneo que resulta da remoção do ligamento periodontal, o tecido responsável por noventa por cento da supressão sanguínea do osso alveolar (Mormann and Ciancio, 1997). Recentemente, o concentrado plaquetário de segunda geração foi investigado como um potencial biomaterial capaz de minimizar alterações dimensionais (Choukroun et. al., 2001). O PRF facilita a regeneração tecidular e cicatrização da ferida devido à sua capacidade de formar um coágulo após a extração (Choukroun et. al., 2001). A primeira aplicação clínica do PRF foi em alvéolos pós extracionais. A preservação óssea pode ser obtida graças ao uso de PRF, onde previamente se utilizava outros biomateriais. O lógico é aplicar citoquinas pro-angiogénicas e inflamatórias, e fatores de crescimento a partir do PRF de forma a estimular o alvéolo pós-extracional. Várias revisões sistemáticas sobre técnicas de preservação da tábua óssea reportam que, apesar dos materiais e técnicas convencionais, a preservação da tábua óssea reduz a perda óssea pós-extracional (De Risi et. al, 2015; Iocca et al., 2016). A questão que se coloca é quando o PRF consegue atingir resultados similares à preservação da tábua óssea. Araújo et al. 2005, avaliaram as alterações dimensionais pós-extracionais com o PRF e o material controlo ou com o enxerto ósseo (Araújo et al. 2005). Apesar da panóplia de casos e experiências clínicas vindas de clínicos que utilizam PRF para alvéolos pós-extracionais, pouco estudos avaliaram a sua eficácia em humanos. Hauser e os seus colaboradores foram os primeiros a demonstrar que o PRF era capaz de induzir nova formação de osso em alvéolos pós-extracionais comparado com os controlos. Também foi observado que cirurgias mais invasivas com retalho acabavam por neutralizar as vantagens do uso de PRF, e por esse motivo que não é recomendado a abertura de retalhos durante uma extração dentária, quando não é expressamente necessário (Hauser et al., 2013). Girish Rao et al. realizaram um estudo em pacientes que necessitavam de extrações dos terceiros molares bilaterais, onde aplicaram num local PRF após a extração e a outra localização serviu de controlo. Seis meses mais tarde foi observado radiograficamente uma maior densidade óssea na localização do 9

17 PRF (Girish Rao et al., 2013). Hoaglin e Lines estudaram o risco de alveolite seca com a utilização de PRF após a extração de terceiros molares. Este estudo demonstrou a diminuição drástica do risco de causar infeção (Hoaglin and Lines, 2013). Suttapresyari e Leepong demonstraram que no grupo de PRF houve cicatrização primária do tecido gengival na zona do alvéolo pós-extracional nas primeiras quatro semanas (Suttapresyari e Leepong, 2016). Das e os seus colaboradores obtiveram resultados semelhantes na preservação da tábua óssea comparando o PRF com a utilização de colagénio rico em beta-tricalcio fosfato (β-tcp-cl) (Das et al., 2016). Temmerman et al. investigaram a influência do PRF como um material de preenchimento do alvéolo na preservação da tabua óssea. Foram observadas diferenças significativas na preservação e aumento do preenchimento do alvéolo com o uso do PRF, em comparação com o controlo (Temmerman et al., 2016). O PRF tem também vindo a demonstrar que é capaz de reduzir a dor pos- -operatória quando colocado num alvéolo pós-extracional dos terceiros molares (Bilginaylar and Uyanik, 2016). A dor pós-operatória advém sobretudo da incisão no tecido gengival, do trauma no processo da extração e no ato de esticar o tecido gengival para encerrar a ferida por primeira intenção. No estudo de Bilginaylar e Uyanik, uma serie se variáveis foram analisadas pré-operatoriamente, incluindo a dor, o número de analgésicos tomados, o trismus e o inchaço. Estes foram avaliados ao longo de um período de sete dias. Os autores reportaram uma redução do nível de dor no dia um, dois e três e no número de analgésicos tomados no segundo e terceiro dias nos grupos onde foi utilizado PRF. A razão pela qual o PRF reduz a dor pós-operatória deve-se ao facto do mesmo melhorar o processo de inflamação reduzindo o processo infecioso, uma vez que liberta células mediadoras da inflamação (Bilginaylar and Uyanik, 2016). Um estudo retrospetivo comparou duzentas localizações de terceiros molares mandibulares, tratadas com e sem PRF. Os resultados demostraram apenas dois casos de osteíte nos tratamentos com PRF, em comparação aos dezanove casos registados no grupo de controlo. Apesar das etiologias da osteíte serem múltiplas e não estarem bem definidas, os autores referiram que o grupo controlo onde não foi aplicado PRF requereu seis horas e meia clínicas adicionais de forma a gerir a infeção, mais custos adicionais. Os autores referiram que o tratamento preventivo da osteíte localizada pode ser conseguido graças ao PRF, reduzindo custos e tempo da reação inflamatória (Hoaglin and Lines, 2013). 10

18 Num estudo split-mouth aleatorizado, setenta e oito alvéolos de terceiros molares mandibulares foram tratados com PRF e comparados com o mesmo número de localizações controlo. A osteíte ocorreu em ambos os casos, no entanto, só ocorreu osteíte em metade dos casos onde foi aplicado PRF nos alvéolos (Eshghpour et al. 2014). Num estudo histológico feito em doze beagles em 2014, foi observado nas quatro primeiras semanas uma variação de formação de novo osso no grupo onde foi aplicado o PRF em comparação com o controlo. Num período de oito semanas foi observado maior tecido mineralizado no grupo onde foi aplicado PRF em comparação com o controlo. Tendo em conta estes resultados, concluímos que seja necessário esperar um período de oito semanas para obtermos uma melhor formação de tecido mineralizado em comparação com o controlo (Hatakeyama et al., 2014). Os estudos histológicos em humanos sobre a aplicação de PRF em alvéolos pós- -extracionais são ainda escassos. Em 2013, Hauser et al. concluíram através do seu estudo histológico que no grupo com PRF houve melhor cicatrização óssea, melhorias na microarquitectura e qualidade óssea, bem como preservação da largura alveolar no grupo tratado com PRF. Em 2016 foram avaliadas oito biópsias ósseas de quatro pacientes onde foi utilizado PRF no alvéolo pós-extracional. Os resultados foram os seguintes: 9,9% ± 5,9% houve formação de tecido osteoide na localização onde foi aplicado PRF, em comparação 4% ± 2,2% na amostra da localização controlo. No entanto, devido ao tamanho da amostra ser limitado, não houve diferenças significativas (P =0,89) (Du Toit et al. 2016). Em resumo, apesar dos benefícios da utilização do PRF na preservação da tábua óssea e na redução do período de inflamação da dor pós-operatória, são necessários mais estudos para comprovar o seu benefício clinicamente. 4.2 Procedimento de elevação do seio maxilar A reabilitação na zona posterior do maxilar superior representa um desafio devido à reabsorção centrípeta após a extração dentária como consequência de trauma ou da doença periodontal (Pietrokovski and Massler, 1967). Achados recentes mostraram que na maxila, o processo alveolar reabsorve de fora para dentro devido à direção e inclinação das raízes, e existe uma reabsorção para fora na mandibular onde a crista se torna mais larga e plana (Swenson and Hudson, 1967). Além disso, ainda foi demonstrado que a crista edêntula muda em direção ao palato, tendo um grande impacto 11

19 na zona molar e pré-molar, onde é observada uma reabsorção mais rápida e superior na maxila quando comparada com mandibular (Pietrokovski and Massler, 1967). Após a extração dentária, cinquenta por cento da dimensão pode ser perdida como consequência do processo de remodelação (Schropp et al., 2003). Além disso, a pneumatização do seio maxilar é inevitável devido ao envelhecimento e a perda dentária (van der Bergh et al., 2000). Por essa razão, a elevação do seio maxilar tem vindo a ser um procedimento frequente na reabilitação das zonas edêntulas do maxilar superior. Uma variedade de materiais de enxerto ósseo tem vindo a ser utilizados até à data para evitar o aumento da perda ou ausência de osso como resultado da pneumatização do seio (Nkenke and Stelze, 2009; Wallace, 2003). Uma das questões dos investigadores sobre a utilização do PRF era se este poderia ser utilizado como material de enxerto único durante o processo de elevação do seio maxilar. Para que esta intervenção seja um sucesso é necessário que os implantes sejam colocados em simultâneo. Isto deve-se a que o uso de um implante por ele mesmo irá atuar como um criador de espaço para disponibilizar espaço para o crescimento ósseo. Até agora, estudos têm verificado que os implantes podem ser colocados sozinhos sem a necessidade do uso de biomateriais. Sempre e quando se forme um coágulo à volta do implante, novo osso será formado (Chen et al., 2003; Lambert et al., 2011; Thor et al.,2007). Embora a adição de PRF ao enxerto ósseo é o procedimento mais comum e geralmente melhor aceite para regenerar o osso em falta e com maiores taxas de sucesso, os autores demonstraram que o seu uso poderia ser utilizado para promover a cicatrização óssea com aumento vertical de até 7,52 mm (Tajima et al., 2013), 10,1mm (Mazor et al., 2009), 10,4mm (Simonpieri et al.2011) entre o seio maxilar e o topo da crista alveolar utilizando só PRF para o aumento. Embora não houvesse grupos controlo nestes estudos, os resultados demonstraram que o PRF sozinho pode ser utilizado como uma modalidade de tratamento não tendo sido perdido nenhum implante num período de seis meses (Tajima et al., 2013), um ano (Mazor et al., 2009) e seis anos (Simonpieri et al.2011). No total, oito estudos seguiram uma intervenção semelhante utilizando o PRF como único material de enxerto. Enquanto os autores sugeriram que o uso de PRF sozinho é uma opção de tratamento válida para a maioria dos procedimentos com elevação do seio maxilar, os estudos que existem não são suficientes. É importante referir que os resultados dos tratamentos nestes estudos foram um aumento de osso comprovado radiograficamente, e que teria sido mais acertado ter feito uma análise histológica. Devido às propriedades osteocondutoras do material substituto ósseo, é 12

20 aconselhável recomendar a combinação de PRF com materiais de enxerto ósseo para a elevação do seio maxilar (Inchingolo et al., 2010; Tartullo et al., 2012; Zhang et al., 2012; Choukroun et al., 2006). Enquanto alguns estudos compararam o PRF em combinação com o enxerto ósseo e sem PRF, todos reportaram que houve melhorias na formação de novo osso com o uso de PRF, e a maioria destes estudos descreveu que possibilita a diminuição do período de cicatrização quando o PRF é utilizado (Inchingolo et al., 2010; Tartullo et al., 2012; Zhang et al., 2012; Choukroun et al., 2006). Em 2015 foi publicada uma revisão sistemática onde investigaram o uso de PRF nos procedimentos de elevação do seio maxilar: os resultados revelaram que de duzentos e noventa publicações clínicas encontradas sobre PRF, só oito seguiam os critérios de inclusão e metade destes estudos não utilizavam um grupo controlo para comparar os resultados (Ali et al.,2015). Além disso, outras limitações foram observadas nos estudos como a falta de heterogeneidade tendo em conta a técnica utilizada (osteotomia vs janela lateral), tempo de colocação do implante (imediato ou tardio), medição dos resultados, análise das biópsias e período de follow- -up (Ali et al.,2015). Embora sejam necessários mais estudos, os resultados da aplicação de PRF apresentaram melhorias na regeneração óssea quando utilizado sozinho. Em 2010 Avila et al. publicaram um estudo sobre a influência da distância vestíbulo palatina no aumento do seio maxilar. Neste estudo foi comprovado que a largura vestíbulo palatina tem maior impacto na formação de novo osso nos procedimentos de aumento lateral do seio realizados com aloenxerto. Seios estreitos regeneram com uma maior percentagem de novo osso quando comparado com seios mais largos. Por estas razões, foi recomendado por vários clínicos que seios mais largos (> 15mm) não devem ser regenerados somente com PRF (devido à sua limitada capacidade de induzir a formação de osso) e desse modo deve ser combinado com um material de enxerto ósseo quando a regeneração do seio é mais extensa (Avila et al., 2010). Para seios mais estreitos ( < 10mm) o PRF poderá ser utilizado sozinho. Outra das utilizações do PRF é na reparação da membrana de Schneider. Em vinte por cento dos procedimentos a elevação do seio maxilar (mais frequentemente naqueles procedimentos com abertura da janela lateral) reportam ter havido perfuração da membrana de Schneider (Hernandez-Alfaro et al., 2008; Schwartz-Arad et al., 2004). Normalmente, as perfurações são cobertas com uma membrana de colagénio absorvível com colocação de implantes em simultâneo ou com colocação de implantes quatro a seis meses após o período de cicatrização (Hernandez-Alfaro et al., 2008; Schwartz- 13

21 Arad et al., 2004; Becker et al., 2008). O PRF tem mostrado resultados promissores quando aplicado sobre a membrana de Schneider perfurada (Choukroun et al., 2006; Toffler et al., 2010; Bosshardt et al.,2014). O PRF tem também vindo a ser utilizado no encerramento da janela de acesso maxilar lateral. Ambos estudos não verificaram diferenças significativas entre a utilização de membranas de PRF ou membranas de colagénio (Bosshardt et al.,2014; Gassling et al., 2013). 4.3 Recobrimento radicular e regeneração periodontal O periodonto é uma unidade funcional complexa que deriva de diversos tecidos, responsáveis pela ligação do dente com o osso circundante. Isto é conseguido pelas fibras de colagénio de Sharpey que vão desde o cemento da raiz até ao ligamento periodontal e ligam-se ao osso (Bosshardt and Sculean, 2009; Bosshardt et al.,2015). O periodonto oferece uma defesa ao nosso sistema com varias células hospedeiro responsáveis pela manutenção e integridade estrutural do dente. O fracasso da prevenção da infeção pode levar à gengivite, inclusive até à periodontite e eventualmente perda da estrutura óssea. A doença periodontal é uma das doenças mais prevalentes do ser humano. A regeneração periodontal engloba não só a regeneração do ligamento periodontal, bem como o osso alveolar, o cemento e os tecidos moles circundantes (Eke et al., 2009; Grzesuk et al., 2002; Wang et al., 2005). Hoje em dia existem estudos clínicos randomizados que defendem o uso de PRF na reparação/ regeneração de defeitos infra ósseos e defeitos na zona da furca. Tendo em conta os resultados positivos obtidos em regeneração com PRP, vários autores ponderaram a utilização de PRF, uma vez que é um concentrado que não necessita do uso de anticoagulantes e é fácil de preparar, pois só necessita de um tempo de centrifugação (Chouckroun et al., 2001). Existem três vantagens adicionais que suportam este facto. A primeira, é que o PRF contém uma rede de fibrina que facilita a formação do coágulo e a reparação tecidular (Toffler et al., 2009). A segunda é que a cinética de libertação dos fatores de crescimento é mais lenta em comparação com o PRP, e dessa forma a regeneração ocorre num período mais extenso de tempo (Kobayashi et al.,2016). Para além do mais o PRF contém leucócitos e macrófagos, conhecidas como células do sistema imunitário (Clark, 2001; Choukroun et al., 2006). Como os defeitos periodontais são o resultado da invasão patogénica, a inclusão de 14

22 glóbulos brancos presentes no PRF atuam como uma matriz bacteriana resistente capaz de lutar contra as baterias patogénicas. Os defeitos infra ósseos podem ser regenerados com PRF. Dezassete estudos clínicos randomizados (RCTs) investigaram o uso do PRF na reparação/regeneração do periodonto em defeitos infra ósseos (Agarwal et al.,2016; Ajwani et al.,2015; Elgendy and Abo, 2015; Joseph et al.,2014; Panda et al.,2016; Pradeep et al.,2015; Pradeep et al.,2012; Shah et al.,2015; Thorat et al., 2011; Pradeep et al.,2012; Sharma and Pradeep, 2011; Aydemir et al.,2016; Chadwick et al.,2016; Chandradas et al.,2016; Chatterjee et al.,2016; Martande et al.,2016; Pradeep et al.,2016). Em resumo, os RCTs mostraram que o uso do PRF tem como resultado um ganho do nível de inserção clínico e uma redução da profundidade de sondagem estatisticamente superior quando comparado com o uso da abertura de retalho para desbridamento sozinho, e que deve ser combinado com o uso de enxerto ósseo o com uma membrana de colagénio para obter melhores resultados. Embora tenham sido feitos dezassete RCTs, até à data não foi realizado nenhum estudo histológico para verificar que os resultados obtidos são verdadeiramente periodontalmente regenerativos ou reparadores. Paralelamente, também tem vindo a ser utilizado o PRF para furcas grau II. Nos quatro estudos presentes na literatura foi comprovado um melhor resultado com o PRF em comparação com o grupo controlo (abertura de retalho para desbridamento sozinho) e melhores resultados no ganho do nível de inserção clínico (Sharma et al., 2011; Bajaj et al., 2013; Pradeep et al., 2016, Kanoriya et al., 2016). No entanto são necessários mais estudos e do tipo histológico que confirmem o grau de regeneração periodontal Tratamento das recessões gengivais Os resultados de vários estudos clínicos comprovam a capacidade que o PRF tem em promover a cicatrização dos tecidos gengivais, uma vez que é capaz de facilitar o encerramento da ferida e acelerar a regeneração das recessões muco-gengivais. No entanto ainda são poucos os artigos publicados sobre a aplicação de PRF no tratamento de recessões gengivais. Num primeiro estudo, Aroca et al., compararam vinte pacientes tratados com um retalho coronal, com e sem membranas de PRF. Foi observado que após seis meses, o grupo onde foi aplicado PRF beneficiou-se de um aumento de tecido queratinizado mas uma percentagem menor de recobrimento completo da raíz (Aroca et al., 2009). 15

23 Aleksic et al. e Jankovic et al. compararam o uso de enxerto de tecido conjuntivo comparado com o PRF como um único material de enxerto para o tratamento de recessões gengivais de classe Miller tipo I e tipo II em dezanove pacientes. Após seis meses de cicatrização, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos quando foi comparado a quantidade de raiz coberta e a zona de tecido queratinizado. Desse modo o uso de PRF é considerado uma boa alternativa nestes procedimentos quando comparado com o enxerto gold standard de tecido conjuntivo. Uma vantagem adicional do PRF obtida nestes estudos foi que os pacientes reportaram um menor desconforto e dor pós-operatória uma vez que não foi utilizado nenhum tipo de local doador intraoperatório (Aleksic et al., 2009; Jankovic et al., 2012). Tunali et al., compararam o uso do PRF com o enxerto de tecido conjuntivo em vinte pacientes ao longo de doze meses de follow-up. Ambas modalidades de tratamento reduziram significativamente a quantidade de recessão gengival (76% a 77% respetivamente), e aumentaram o nível de inserção clínico (2,9 mm e 3,04 mm respetivamente) para níveis praticamente idênticos (Tunali et al., 2015). No total, treze estudos avaliaram o uso do PRF comparado com outras modalidades regenerativas. No geral, o uso do PRF foi demonstrado ter sido eficaz na regeneração de recessões gengivais classes I e classe II de Miller (Agarwal et al., 2016; Aleksic et al.,2010; Aroca et al., 2009; Dogan et al., 2015; Eren and Atilla, 2014; Gupta et al., 2015; Jankovic et al., 2010; Keceli et al., 2015; Padma et al., 2013; Rajaram et al.,2015; Thamaraiselvan et al., 2015; Tunaliota et al., 2015). Um aspeto que requer maior investigação é determinar quando os benefícios da cicatrização da ferida, associados ao PRF, são otimizados na cirurgia plástica estética periodontal, especificamente relacionados com procedimentos de recobrimento da raiz. Após uma revisão sobre as técnicas cirúrgicas e aplicações clínicas do PRF, os autores atribuíram resultados não conclusivos a múltiplos pontos-chave, que requerem modificações adicionais para otimizar os resultados clínicos. Um dos maiores enganos encontrados quando analisamos a literatura presente, são os estudos comparativos que comparam o uso do PRF com o enxerto de tecido conjuntivo. Embora tenham varias características físicas comuns por serem ambos autólogos, a operação cirúrgica e o produto final são diferentes. Naturalmente, o enxerto de tecido conjuntivo retirado do palato irá transferir a expressão genética de queratinização do local dador ao local onde será enxertado. Karring et al. descreveram este conceito num modelo animal convincentemente (Karring et al., 1975). O local de receção do enxerto tem pouca implicação na qualidade 16

24 e quantidade do tecido final obtido. Este mecanismo de ação é descrito como Fibrogénese. Curiosamente, anos de experimentação com o PRF revelaram que funciona como uma via de aumento da fibrina associada à angiogénese. Naturalmente a fibrina é considerada uma matriz biológica com uma fonte aumentada de VEGF e fatores de crescimento. O PRF irá desta maneira promover e induzir a formação da neovascularização e dos novos tecidos no local recetor. Isto torna aparente que a qualidade do local recetor do tecido mole é crucial para que o procedimento seja bemsucedido. É evidente que se existir uma banda de tecido queratinizado disponível, irá promover ainda mais a fabricação de um tecido mais queratinizado. Pelo contrário, se só estiver presente um tecido mucoso não aderido, será esperado uma formação de pouca qualidade de tecido conjuntivo. Chamamos a isto um mecanismo de fibro-promoção. Para ocorrer a fibro-promoção, duas condições são necessárias: biointensegrity, descrita por Ingber ( Ingber, 2008) e volume (Ghanaati, 2014). Após uma extensa experiencia clínica com o PRF, foi observado que estas condições são necessárias para procedimentos de aumento que envolvam qualquer uso de biomodificadores. A falha destes dois parâmetros irá traduzir-se no fracasso do enxerto, minimizando o potencial regenerador do PRF, e consequentemente os resultados clínicos. A técnica FASTP (Fibrin assisted soft tissue promotion), é uma técnica para recobrimento da raiz que utiliza o PRF e cujo protocolo cirúrgico tem como intuito favorecer o aumento e regeneração de tecido mole e defeitos muco-gengivais. Embora esta técnica cirúrgica inovadora esteja nos seus inícios, tem um grande potencial em futuros estudos clínicos e histológicos, para validar a sua aplicação a longo prazo (Stimmelmayr et al., 2013). 4.4 Regeneração tecidular à volta do implante A aplicação de PRF pode contribuir para o sucesso da colocação de implantes. O PRF pode ser aplicado durante a colocação de implantes, e incluir o tratamento de defeitos peri-implantares, contribuir para a osteointegração e cicatrização dos tecidos moles na zona implantar. Os dois tipos de defeitos peri-implantares que têm maior importância são a perda óssea coronal que se vê na peri-implantite e a falha na zona vestibular, imediatamente após a colocação do implante. Está descrito na literatura que os implantes devem ser 17

25 colocados mais para palatino ou para lingual e em maior profundidade para alcançar uma estabilidade primária. Este defeito vestibular é observado quando o implante é colocado longe da parede vestibular (Levine et al., 2014). Aparentemente o PRF tem a capacidade contribuir através dos seus leucócitos e fatores de crescimento no processo de cicatrização do defeito ósseo. Lee e os seus colaboradores criaram um defeito ósseo durante a colocação de implantes num modelo animal (Lee et al., 2012). Foram observados resultados positivos no aumento do volume ósseo na área onde se encontrava o defeito e nos espaços entre as espiras quando utilizado PRF. Adicionalmente os estudos mostraram que o PRF quando aplicado sozinho ou com partículas de biomaterial ósseo num defeito não infetado peri-implantar mostrou um elevado contacto osso implante de sessenta e um por cento e setenta e três por cento, respetivamente (Hao et al., 2014; Simsek et al., 2016). A literatura parece apoiar o uso de PRF como um benefício para o preenchimento do defeito ósseo durante a colocação imediata ou em combinação com um biomaterial ósseo. Contrariamente à correção do defeito ósseo vestibular, tratar os defeitos causados pela peri-implantite é bem mais complexa (Esposito et al., 2012). Este tema continua a ser algo bastante discutido na literatura (Tomas et al., 2016). Vários estudos investigaram o uso de PRF em humanos (Guler et al., 2016). Neste estudo, foram abertos retalhos para a colocação de implantes, e estes foram descontaminados. No grupo experimental foi colocado adicionalmente PRF antes do retalho ser fechado. Quando a cicatrização ocorreu com PRF, verificou-se uma redução na profundidade de sondagem (Guler et al., 2016). Além disso, os níveis de inserção clínica melhoraram e foi registado um aumento de mucosa queratinizada. Estes resultados sugeriram que o PRF pode ser benéfico na cura dos defeitos da peri-implantite, no entanto são necessários mais estudos para validar estes resultados. A mucosa espessa favorece a estabilidade coronal peri-implantar (Levine et al., 2014; Puisys and Linkevicius, 2015; Linkevicius et al., 2015). A relação entre osso e tecido mole é necessária para manter a estabilidade e integridade do implante. O osso e o seu aumento, através de inúmeras técnicas, têm sido tema de grande interesse em implantologia (Esposito et al., 2009). A falta de desenvolvimento de tecido mole e duro adequados pode ser uma das razões pelas quais existem altos níveis de peri-implantite na presente literatura (Monje et al., 2016). Desta forma podemo-nos perguntar se o PRF contribui na cicatrização do tecido mole e no seu aumento quando é feito um retalho durante a colocação de implantes? O conceito é certamente biologicamente plausível, uma vez que colocamos um material autógeno rico em fatores de crescimento que 18

26 estimula a neoangiogénese e a formação de colagénio. Além do mais, o PRF quando utilizado em formato do tipo membrana, aumenta a proteção do local quando utilizado em conjunto com outras membranas do tipo barreira, e contribuem para a cicatrização do retalho (Panda et al., 2016; Miron et al., 2016). Até à data, das cento e sessenta e quatro publicações existentes sobre o PRF e o seu efeito na regeneração do tecido mole e cicatrização, apenas uma fala sobre a aplicação de PRF e a cicatrização de tecido mole na colocação de implantes (Miron et al., 2016). Hen e os seus colaboradores experimentaram colocar PRF juntamente com o retalho de espessura parcial na colocação de implantes, e reportaram que reduzia a espessura do tecido mole (Hehn et al., 2016). Estas descobertas sugerem que dividindo o retalho, pode desnecessariamente provocar tensão no tecido mole durante a cicatrização e adicionalmente à abertura de um retalho mucoperiósteo para a inserção do implante. O procedimento ideal seria colocar o PRF debaixo do retalho sem dividir o tecido. A alta previsibilidade da osteointegração tem incentivado os clínicos e investigadores para ir mais além e acelerar o processo de cicatrização e eliminar qualquer risco após o tratamento. A evolução da superfície dos implantes com espiras mais agressivas facilitou o sucesso da osteointegração bem como aumentou o ISQ (implant stability quotient) (Smeets et al., 2016). Desta forma mais rapidamente o implante é reabilitado. No entanto, os implantes com espiras mais agressivas são mais suscetíveis a uma colonização bacteriana e peri-implantite (Esposito et al.,2015). Inúmeros estudos, ao longo dos anos, investigaram que as superfícies implantares aumentavam com os fatores de crescimento, apresentando diversos resultados (Scheller et al., 2011). Alguns estudos que utilizaram proteínas ósseas morfogénicas (BMPs), que aumentam a diferenciação osteoblástica e a integração funcional, têm demostrado melhorias nos valores do contacto osso implante (BIC) (Liu et al.,2007). O PRF liberta plaquetas e leucócitos no local da ferida, e liberta fatores de crescimento localmente (PDGF, IGF e VEGF) que aceleram o processo de cicatrização, atraindo células endoteliais não diferenciadas e células da mesênquima no local da lesão (Therheyden et al., 2012; Therheyden et al., 2014; Miron et al., 2016). Teoricamente pode melhorar o processo de cicatrização à volta do implante. Um estudo recente reportou um aumento dos valores de ISQ durante o período inicial de cicatrização quando o PRF foi aplicado no local onde foi realizada a osteotomia durante a inserção e o implante foi mergulhado em plasma extraído do PRF (Oncu et al., 2016). Embora estes estudos tenham demostrado uma melhoria estatisticamente significativa no osso tipo dois, a informação 19

27 existente para os outros tipos ósseos é limitada, e é sobretudo no osso tipo três e quatro, que tem menor densidade, que apresentam um maior desafio Regeneração óssea guiada Até à data, existem dois métodos que combinam PRF com regeneração óssea guiada (GBR). Uma das primeiras utilizações é a aplicação do PRF que pode ser colocado contra membranas autólogas com um tempo de reabsorção entre dez e catorze dias e serve para proporcionar propriedades de cicatrização adicional nos tecidos circundantes. A segunda utilização é juntar às partículas ósseas do xenoenxerto PRF, cortando as membranas em pequenos fragmentos e misturando-os com os fragmentos ósseos que serão enxertados. Estas aplicações do PRF têm mostrado melhorar as propriedades dos enxertos ósseos tornando-os mais viscosos e adicionalmente proporciona as proteínas e fatores de crescimento responsáveis para aumentar a angiogénese. O objetivo principal da GBR é proteger o crescimento lento do osso do crescimento rápido do tecido mole. De forma a alcançar este objetivo, tem aparecido no mercado uma variedade de membranas barreira nos últimos anos. Enquanto o PRF tem sido utilizado inicialmente numa variedade de processos biológicos em medicina dentária, ficou claro que o PRF, uma vez que atua sobretudo nos tecidos moles, pode servir como uma membrana barreira nos procedimentos GBR. O PRF tem a capacidade de conseguir a regeneração do tecido mole e proteger o osso de potenciais agentes patogénicos e facilitar a angiogénese do tecido ósseo. Uma das questões que se põe sobre a utilização de PRF é se deve ser utilizado sozinho ou em combinação com uma membrana de colagénio, e se combinado, se o PRF deve ser usado em cima ou em baixo da membrana de colagénio. Após vários anos de investigação, chegou-se à conclusão que as membranas de PRF devem ser utilizadas sozinhas em procedimentos de GBR quando a reentrada não é esperada. As vantagens são que o periósteo, que adicionalmente contem um número de células progenitoras, está em contacto com células da matriz to PRF ao contrario de estarem inteiramente bloqueadas por uma membrana de colagénio. No entanto, se a reentrada for esperada, e devido à ligação esperada que ocorre entre o PRF e o periósteo, ao levantar um retalho seguido do uso de PRF, é aconselhável o uso de PRF em combinação com uma membrana de colagénio. No entanto, se uma segunda intervenção cirúrgica for esperada, o PRF deve ser utilizado em combinação com uma membrana barreira de colagénio, e a membrana deve 20