Resumo Nos últimos anos, a toxina botulínica (BTX) vem surgindo como uma opção

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1 Revisão O uso da toxina botulínica na síndrome da bexiga hiperativa The use of botulinum toxin in the treatment of overactive bladder syndrome Andrea Moura Rodrigues 1 Rodrigo de Aquino Castro 2 Letícia Maria de Oliveira 3 Carolina Chaves da Cunha e Souza 3 Marair Gracio Ferreira Sartori 3 Manoel João Batista Castelo Girão 4 Palavras-chave Incontinência urinária Hiperatividade vesical Toxina botulínica Urina Doenças da bexiga urinária Keywords Urinary incontinence Overactive bladder Botulinum toxin Urine Urinary bladder diseases Resumo Nos últimos anos, a toxina botulínica (BTX) vem surgindo como uma opção para tratamento de algumas disfunções do trato urinário, como, por exemplo, a síndrome da bexiga hiperativa. Ela foi descrita pela primeira vez por Emile Pierre Marie van Ermengem em 1897 e desde então, vem se tornando uma importante arma terapêutica. Dos sete tipos distintos de BTX, somente os tipos A e B estão disponíveis para uso clínico. Seu mecanismo de ação consiste em causar paralisia flácida ao ser injetada no músculo, inibindo a ação da acetilcolina nas junções colinérgicas pré-sinápticas. Seu efeito é transitório e dose-dependente. A bexiga hiperativa é doença comum, que atinge cerca de 17% da população europeia e norteamericana. Geralmente, ela é tratada de forma conservadora, principalmente com drogas antimuscarínicas, que são as drogas de escolha. Realizamos revisão da literatura, por meio do PubMed com o objetivo de verificar as indicações desta medicação, sua posologia, técnica de aplicação, efeitos colaterais, complicações e eficácia nas pacientes portadores de bexiga hiperativa neurogênica e idiopática. Foi concluído que a BTX parece ser uma opção de tratamento segura e eficaz para estas pacientes, porém mais estudos precisam ser realizados, principalmente para os portadores de bexiga hiperativa idiopática refratária aos tratamentos convencionais. Abstract In the past few years, botulinum toxin (BTX) is being recognized as an option for the treatment of the urinary tract dysfunctions like overactive bladder syndrome. It was first isolated by Emile Pierre Marie van Ermengem in 1897 and, since then it is becoming an important treatment option. Of the seven distinct types of the toxin, only types A and B are available for clinical use. When injected into the muscle, the toxin acts by inhibiting acetylcholine release at the presynaptic cholinergic neuromuscular junction. Its effect is transient and dose-related. The overactive bladder is a commun disease that affects about 17% of the population in Europe and in the United States. Usually, the treatment is conservative and the mainstay is anticholinergic drugs. It was reviewed the literature using PubMed with the objective of verifying the indications, posology, technique of administration, side effects, complications and efficacy in patients with neurogenic and idiopathic overativity bladder. It was concluded that BTX seems to be a treatment option, which is safe and effective for these patients, but more studies are needed especially on the idiopathic overactive bladder. 1 Doutora em Uroginecologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp) São Paulo (SP), Brasil 2 Professor adjunto do departamento de Ginecologia da EPM-Unifesp São Paulo (SP), Brasil 3 Membros do serviço Uroginecologia pela EPM-Unifesp São Paulo (SP), Brasil 4 Professor titular do Departamento de Ginecologia da EPM-Unifesp São Paulo (SP), Brasil

2 Rodrigues AM, Castro RA, Oliveira LM, Cunha e Souza CC, Sartori MGF, Girão MJBC Introdução A toxina botulínica (BTX) foi descrita pela primeira vez por Emile Pierre Marie van Ermengem em 1897, quando este isolou o Clostridium botulinum e suas exotoxinas. Desde então, esta toxina vem se tornando uma importante arma terapêutica. 1 Há sete tipos distintos de BTX: A, B, C, D, E, F e G. 2 Ao ser injetada no músculo, esta toxina causa paralisia flácida, pois inibe a ação da acetilcolina nas junções colinérgicas pré-sinápticas. Ela é sintetizada como um polipeptídeo de cadeia única (150 KDa), que ao ser quebrado por proteases origina a forma ativa. A toxina é constituída de uma cadeia polipeptídica pesada (100 KDa) ligada por uma ponte bissulfítica à uma cadeia polipeptídica leve (50 KDa), associadas a um átomo de zinco. A cadeia pesada se liga à membrana das células neuronais, sendo internalizada e, então, a cadeia leve é translocada ao citosol. A cadeia leve é a forma ativa da toxina e inibe a exocitose de sinaptossomos contendo acetilcolina. 3 O processo de exocitose é complicado e requer a participação de várias proteínas. Cada sorotipo da toxina age quebrando uma ou mais destas proteínas. Os tipos A, C e E quebram a proteína associada ao sinaptossoma 25-kd (SNAP-25). Os tipos B, D, F e G quebram a proteína da membrana que se associa à vesícula de sinaptobrevina e o tipo C quebra a sintaxina. 4 A inibição da exocitose é um processo temporário. Histologicamente, a recuperação ocorre em 90 dias e terá correlação clínica com a duração do efeito, que dependerá também da dose da toxina. 5 Ou seja, o efeito da BTX é transitório e dose-dependente, o que torna o tratamento individualizado. Atualmente, somente os tipos A (Botox, Allergan AG, Lachen, Switzerland) e B (Dysport) estão disponíveis para uso clínico. 5 Há poucos estudos comparando a BTX-A com a B. Sloop, Cole e Escutin em um estudo comparando a resposta eletromiográfica de seres humanos à BTX-A e B, demonstraram que a BTX-B produz bloqueio neuromuscular menos efetivo e menos duradouro, quando comparada à BTX-A. Portanto, é necessária a aplicação de doses mais altas da BTX-B para se obter graus de fraqueza muscular similares aos da BTX-A. 6 Resposta imune O desenvolvimento de anticorpos contra a BTX e a resistência adquirida ao longo do tratamento foi observado em pacientes que recebiam as injeções para torcicolo. O mesmo não foi relatado em estudos envolvendo doenças do trato urinário. 7 A formação de anticorpos tem correlação direta com a dose utilizada. Recomendase, para evitar a imunorresistência, utilizar a menor dose efetiva, tornar o intervalo entre as doses o maior possível (pelo menos três meses) e evitar doses de ataque. Pacientes resistentes a um sorotipo podem se beneficiar de outro. 1 Entretanto, a resistência adquirida à doses sucessivas da toxina parece ter se tornado muito menos frequente após a nova formulação BTX-A, que teve sua concentração reduzida de 25 ng/100 unidades para 5 ng/100 unidades. Isto ocorreu devido a uma redução significativa da antigenicidade da nova formulação. 8 Uso clínico Devido à sua efetividade, segurança e efeito transitório, esta toxina é usada em inúmeras doenças como blefaroespasmos, discinesias faciais, torcicolo espástico, hiperidrose, acalasia, fissura anal, espasmo do esfíncter anal e para tratamento de rugas faciais. Cada vez mais, a BTX vem chamando a atenção dos médicos que lidam com distúrbios do trato urinário inferior. Pode ser utilizada em várias doenças urológicas, tais como dissinergia detrusor-esfincteriana, em síndromes que levam à dor vesical crônica e na bexiga hiperativa neurogênica e idiopática. 1 A bexiga hiperativa é uma doença que atinge cerca de 17% da população europeia e norteamericana. 9 Clinicamente, estas pacientes apresentam-se com quadro clínico que é caracterizado pela presença de urgência, com ou sem incontinência e usualmente acompanhado de aumento da frequência urinária e noctúria. A hiperatividade detrusora é um dado do estudo urodinâmico que se caracteriza pela presença de contrações involuntárias durante a cistometria, as quais podem ser espontâneas ou provocadas. 10 A bexiga hiperativa, geralmente, é tratada de forma conservadora com terapia comportamental, biofeedback, neuromodulação e, principalmente, com drogas antimuscarínicas, que são as drogas de escolha para o tratamento desta doença. Porém, estas medicações têm seu uso limitado pela eficácia moderada associada aos efeitos colaterais que não são bem tolerados por muitas pacientes. Estes efeitos são boca seca, constipação, cefaleia e náuseas. 11,12 Outros tratamentos disponíveis são a neuromodulação sacra e a rizotomia sacral, mas estes são menos usados por serem bem mais invasivos. 13 A BTX está surgindo como uma opção no tratamento destas pacientes. Os estudos foram iniciados com o uso da toxina em pacientes com bexiga hiperativa neurogênica e vem se estendendo para a bexiga hiperativa idiopática. Nestes casos, a aplicação da toxina seria uma opção para as pacientes refratárias ao tratamento de primeira escolha. 42 FEMINA Janeiro 2009 vol 37 nº 1

3 O uso da toxina botulínica na síndrome da bexiga hiperativa Eficácia Desde 1999, quando Stohrer, Schurch e Kramer 14 publicaram o primeiro artigo sobre o uso da BTX-A em pacientes com hiperatividade neurogênica, uma série de outros estudos vem sendo publicada comprovando a eficácia e segurança desta droga nestes casos. 15,16 Em 2000, Schurch et al. avaliaram o uso da BTX-A em portadores de bexiga hiperativa neurogênica e concluíram que esta medição é uma forma válida de tratamento para as pacientes com incontinência refratária à anticolinérgicos. Após seis semanas, 17 de 19 pacientes estavam completamente continentes. Em relação aos parâmetros urodinâmicos, houve aumento na capacidade cistométrica máxima (p<0,016) e no volume infundido necessário para desencadear a primeira contração não inibida do detrusor (p<0,016). No seguimento com 16 e 36 semanas, mantinha-se a melhora na função vesical e nos parâmetros urodinâmicos e sete pacientes continuavam continentes. 15 Em 2004, um estudo multicêntrico europeu envolvendo 200 portadores de bexiga hiperativa neurogênica confirmou os bons resultados relatados acima. 17 As pacientes portadoras de bexiga hiperativa idiopática também apresentaram boa resposta às injeções de BTX-A. Werner, Schurch e Schüssler aplicaram a toxina em 26 pacientes e apenas duas delas não se beneficiaram do tratamento. Nas demais, houve aumento significativo da capacidade cistométrica máxima e da complacência vesical, além de redução na frequência urinária diurna e noturna. Das 26 pacientes estudadas, 54% estavam continentes e sem hiperatividade detrusora após quatro semanas. Após 12 semanas, 65% de 20 pacientes permaneciam clinicamente continentes e sem contrações não inibidas na cistometria. Os autores chamam atenção para a possibilidade de lesão do detrusor devido às reaplicações. Nas pacientes com bexiga hiperativa neurogênica, a lesão do detrusor não representa um problema, já que eles fazem cateterismo intermitente devido à patologia de base. Porém, é muito importante que se preserve a função do detrusor nas pacientes com hiperatividade idiopática, nas quais a lesão do mesmo será considerada uma iatrogenia, que poderá culminar com distúrbios do esvaziamento vesical. 18 Rajkumar et al. publicaram em 2005 estudo envolvendo 15 pacientes com hiperatividade do detrusor idiopático refratários ao tratamento medicamentoso que foram tratadas com 300U de BTX-A. Das 15 pacientes, 14 relataram melhora da urgência e da frequência imediatamente após o tratamento. Não houve episódios de retenção urinária. Seis semanas após o tratamento, o estudo urodinâmico mostrou aumento estatisticamente significativo na capacidade cistométrica máxima em 67% (p<0,015) e, aumento no primeiro desejo miccional em 80% (p<0,007). Nove pacientes persistiram com hiperatividade do detrusor, porém houve aumento do volume vesical na primeira contração não inibida (p<0,0027). O King s Health Questionnaire e o The Bristol Female LUTS Questionnaire mostraram melhora dos escores em todas as pacientes (p<0,001). Em 13 pacientes, os sintomas retornaram ao nível basal em média de 24 semanas (10 a 52 semanas) após o tratamento. 19 Popat et al. compararam a resposta das pacientes com hiperatividade neurogênica com aquela dos com hiperatividade idiopática à BTX do tipo A. Nas pacientes com hiperatividade neurogênica, a dose usada foi de 300 U de BTX-A, enquanto que nas com hiperatividade idiopática, usou-se 200 U. Foi concluído que as pacientes respondem igualmente, melhorando os sintomas e os parâmetros urodinâmicos, mesmo usando doses mais baixas em um dos grupos. 20 Efeitos adversos e contraindicações A grande maioria dos estudos usando a toxina no sistema urinário não relatou efeitos colaterais. Há relatos de fraqueza generalizada transitória, borramento da visão, dermatomiosite e neuropatia braquial. 1 Tanto em estudo multicêntrico europeu com 200 pacientes 18 quanto no estudo de Smith et al., o qual foram avaliadas 110 pacientes, não ocorreram complicações sistêmicas ou locais após as aplicações. 21 Ghei et al. obtiveram 10% de retenção urinária, melhorando após 6 semanas de cateterismo intermitente e um caso de paciente que apresentou boca seca e mal-estar generalizado nas 20 pacientes estudadas. 22 As contraindicações relativas ao uso da toxina incluem pacientes que estejam em uso de aminoglicosídeos, pacientes portadoras de neuropatia motora periférica (por exemplo, esclerose lateral amiotrófica) e de doenças neuromusculares como a miastenia gravis e a síndrome miastênica de Lambert-Eaton. 13 Não há estudos em gestantes e ela é contraindicada durante a amamentação. Técnica de aplicação A via de administração é a instilação intravesical da toxina, utilizando-se o aparelho de cistoscopia. Há várias técnicas descritas e ainda não há padronização da dose utilizada, do local de aplicação e do procedimento anestésico. Werner, Schmid e Schüssler, sob anestesia geral ou bloqueio, utilizaram 100 U de BTX-A diluídas em 30 ml de soro fisiológico 0,9%. Sob controle cistoscópico, era injetado 1 ml da solução em 30 locais diferentes, tendo-se o cuidado FEMINA Janeiro 2009 vol 37 nº 1 43

4 Rodrigues AM, Castro RA, Oliveira LM, Cunha e Souza CC, Sartori MGF, Girão MJBC de não se injetar no trígono com o objetivo de ser evitado refluxo vésico-ureteral. As pacientes receberam 2 g de cefazolina perioperatória como profilaxia de infecção e a sonda vesical era mantida por 24 horas. 18 Já no estudo de Ghei et al., as pacientes eram submetidas ao procedimento sob sedação. Foi testada a BTX-B na dose de U diluídas em 20 ml de soro fisiológico 0,9%. A droga era injetada em 10 locais diferentes do detrusor, evitando-se o trígono. 22 Em estudo multicêntrico europeu, foram avaliados 200 pacientes com bexiga hiperativa neurogênica que eram submetidas a injeções de 300 U de BTX-A no músculo detrusor em 30 locais diferentes, evitando-se o trígono. A anestesia dependia da sensibilidade vesical. Nas pacientes em que a sensibilidade era preservada, utilizava-se anestesia geral ou local com instilação de 50 ml de lidocaína a 2% na bexiga. Naquelas que não possuíam sensibilidade vesical, as aplicações eram feitas sem analgesia. 17 Harper et al. realizaram o procedimento ambulatorialmente, usando anestésico local e cistoscópio flexível, em 39 pacientes portadoras de bexiga hiperativa. Naquelas cuja etiologia era neurogênica, a dose recebida foi de 300 U de BTX-A e nas pacientes com hiperatividade idiopática, injetou-se 200 U. Previamente, foram instilados 20 ml de lidocaína a 2%, intrauretral. O trígono foi excluído não só pelo risco teórico de refluxo vesico-ureteral, mas também, pelo fato desta região receber inervação simpática e ser, provavelmente, sensível à dor e ao toque. As pacientes relataram graus variados de desconforto, mas concordaram em realizar o procedimento novamente, se necessário. 23 Smith et al. injetavam de 100 a 300 U de BTX-A, sob sedação leve, na base e no trígono vesical, alegando que nestas áreas está a maior concentração de fibras nervosas aferentes, especialmente fibras C, o que aumentaria as chances de sucesso, entretanto, não foi abordada a questão da dor e da tolerância ao procedimento. O refluxo vesico-ureteral não foi formalmente pesquisado, mas não houve casos de pielonefrite após o procedimento. A medicação não era injetada na cúpula vesical para se evitar lesão de alça intestinal, uma vez que esta é a parte mais fina da parede vesical e, portanto a mais fácil de se perfurar. 21 Schulte-Balkloh et al. utilizaram 4 ml de índigo de carmim diluídos à solução de BTX-A para facilitar a visualização dos pontos já injetados. Com esta técnica, puderam perceber a importância do enchimento vesical. Se a bexiga está completamente cheia, não há refluxo da medicação pelos orifícios da injeção. Se ela está parcialmente cheia, o refluxo pode ocorrer, perdendo-se parte da droga. 24 Considerações finais Até o presente momento, a BTX se mostrou segura e eficaz e no tratamento da bexiga hiperativa neurogênica. Apresenta poucos efeitos adversos e, mesmo sendo um procedimento invasivo, é bem tolerado e tem bons índices de satisfação. Os estudos envolvendo pacientes com hiperatividade idiopática são poucos e envolvem um pequeno número de pacientes, mas também vem apresentando bons resultados. Nestes casos, a BTX deve ser reservada para pacientes refratárias aos tratamentos clínicos, e que ainda são a primeira escolha. Dos dois tipos da toxina disponíveis para uso clínico, o BTX-A é o mais estudado. A dose recomendada varia de 100 a 300 U. A dose de 300 U deve ser usada em pacientes com bexiga hiperativa neurogênica. Pacientes com bexiga hiperativa idiopática podem receber doses entre 100 e 200 U, devendo começar pela menor dose efetiva, uma vez que, possivelmente, reaplicações serão necessárias. Esta é uma forma de ser evitada resistência à droga e de serem evitadas lesões no detrusor, com consequente distúrbio de esvaziamento vesical. A técnica anestésica dependerá da sensibilidade da paciente. Nos casos de bexiga hiperativa neurogênica, em que a paciente tem sensibilidade preservada e nos casos de bexiga hiperativa idiopática, o procedimento poderá ser feito com anestesia local. Lembrando-se que em alguns casos será necessário bloqueio ou anestesia geral. Até o presente momento, é prudente que se evite aplicações no trígono vesical devido à possibilidade teórica de refluxo vésicoureteral. A cúpula vesical não deve ser local de aplicação, por ser a parte mais delgada da bexiga e consequentemente facilmente transfixada, levando a risco de lesão das alças intestinais. O procedimento deve ser realizado com a bexiga cheia e o índigo de carmim pode ser utilizado para visualização dos pontos já aplicados. O intervalo entre as doses deverá ser de pelo menos três meses. O número de reaplicações parece ser ilimitado nas pacientes portadoras de bexiga hiperativa neurogênica. Porém, mais estudos precisam ser realizados para que seja possível saber quantas reaplicações poderão ser realizadas sem que se cause lesão do detrusor nas pacientes com bexiga hiperativa idiopática. 44 FEMINA Janeiro 2009 vol 37 nº 1

5 O uso da toxina botulínica na síndrome da bexiga hiperativa Leituras suplementares 1. Rajkumar GN, Conn IG. Botulinum toxin: a new dimension in the treatment of lower urinary tract dysfunction. Urology. 2004;64(1): Setler P. The Biochemistry of botulinum toxin type B. Neurology. 2000;55(Suppl 5): Stecher B, Weller U, Habermann E, Gratzl M, Ahnert-Hilger G. The light chain but not the heavy chain of botulinum. A toxin inhibits exocytosis from permeabilized adrenal chromaffin cells. FEBS Lett. 1989; 255(2): Hallett M. One man s poison clinical applications of botulinum toxin. N Engl J Med. 1999;341(2): Setler P. The biochemistry of botulinum toxin type B. Neurology. 2000;55(12 Suppl 5):S Sloop RR, Cole BA, Escutin RO. Human response to botulinum toxin injection: type B compared with type A. Neurology. 1997;49(1): Greene P, Fahn S, Diamond B. Development of resistence to botulinum toxin type A in patients with torticollis. Mov Disord. 1994;9(2): Jankovic J, Vuong KO, Ahsan J. Comparision of efficacy and immunogenicity of original versus current botulinum toxin in cervical dystonia. Neurology. 2003;60(7): Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, Abrams P, Herzog AR, Corey R, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol. 2003;20(6): Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2): Herbison P, Hay-Smith J, Ellis G, Moore K. Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review. BMJ. 2003;326(7394): Schulte-Baukloh H, Knispel HH. A minimally invasive technique for outpatient local anaesthetic administration intradetrusor botulinum toxin in intractable detrusor overactivity. BJU Int. 2005;95(3): Smith CP, Chancellor MB. Emerging role of botulinum toxin in the management of voiding dysfunction. J Urol. 2004;171(6 Pt 1): Stohrer M, Schurch B, Kramer G. Botulinum-A toxin in the treatment of detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: A new alternative to medical and surgical procedures? Neurourol Urodyn. 1999;18: Schurch B, Stöhrer M, Kramer G, Schmid D, Gaul G, Hauri D. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholinergic drugs? Preliminary results. J Urol. 2000;164(3 Pt 1): Nível de evidência: B 16. Schurch B, de Sèze M, Denys P, Chartier-Kastler E, Haab F, Everaert K, et al. Botulinum toxin type A is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol. 2005;174(1): Reitz A, Stöhrer M, Kramer G, Del Popolo G, Chartier-Kastler E, Pannek J, et al. European experience of 200 cases treated with botulinum-a toxin injections into the detrusor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol. 2004;45(4): Werner M, Schmid DM, Schüssler B. Efficacy of botulinum-a toxin in the treatment of detrusor overactivity incontinence: a prospective nonrandomized study. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(5): Rajkumar GN, Small DR, Mustafa AW, Conn G. A prospective study to evaluate the safety, tolerability, efficacy and durability of response of intravesical injection of botulinum toxin type A into detrusor muscle in patients with refractory idiopathic detrusor overactivity. BJU Int. 2005;96(6): Popat R, Apostolidis A, Kalsi V, Gonzales G, Fowler C, Dasgupta P. A comparison between the response of patients with idiopathic detrusor overactivity and neurogenic detrusor overactivity to the first intradetrusor injection of botulinum-a toxin. J Urol. 2005;174(3): Smith CP, Nishigughi J, O Leary M, Yoshimura N, Chancellor M. Single- instituion experience in 110 patientes with botulinum toxin A injection into bladder or urethra. Urology. 2005;65: Ghei M, Maraj BH, Miller R, Nathan S, O Sullivan C, Fowler C, et al. Effects of botulinum toxin B on refractory detrusor overactivety: a randomized, doubleblind, placebo controlled, crossover trial. J Urol. 2005;174(5): Harper M, Popat RB, Dasgupta R, Fowler CJ, Dasgupta P. A minimally invasive technique for outpatient local anaesthetic administration of intradetrusor botulinum toxin in intractable detrusor overactivity. BJU. 2003;92(3): Schulte-Baukloh H, Weiss C, Stolze T, Herholz J, Stürzebecher B, Miller K, et al. Botulinum A toxine detrusor and sphincter injection in treatment of overactive bladder syndrome: objective outcome and pacient satisfaction. Eur Urol. 2005;48: FEMINA Janeiro 2009 vol 37 nº 1 45

6 Vitaminas: C, E, B6, B12, Ácido Fólico Minerais Quelatos: Zn, Cu, Mg, Se A Vitamina da Mulher e do seu Receituário! Auxilia a mulher na prevenção das doenças associadas às deficiências de vitaminas e minerais 1,2,3, 4,5,6,18,2 3 Supre as necessidades diárias das Vitaminas B6, B12, C, E e Ácido Fólico e dos Minerais Zinco e Cobre 7,2 3 Ácido Fólico 400 microgramas Atende às recomendações da OMS, para mulheres em idade reprodutiva 18 Apresentação: 30 comprimidos revestidos Posologia: 1comprimido, 2 vezes ao dia OLIGOVIT - Referência Bibliográfica: 1 - Krause, M.V. e Mahan. L.K. Alimentos, Nutrição e Dietoterapia. São Paulo: 7ª ed. Roca, cap. 6: Vitaminas; cap. 7: Minerais. 2 - Hughes, D.A. Effects of dietary antioxidants on the immune function of middle-aged adults. Procedings of the Nutrition Society, 58: 79-84, Brigelius-Flohé, R. e Traber, M.G. Vitamin E: function and metabolism. The FASEB Journal, 13(10): , Spence, J.A. et al. 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Pacientes com perda de sangue podem ter seu quadro modificado pela presença de vitamina B12 e ácido fólico na formulação. O uso de substâncias antioxidantes em fumantes permanece controverso. Pacientes com calculose devem ter o uso deste medicamento avaliado pelo médico devido à presença de ácido ascórbico na formulação. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. POSOLOGIA: Tomar 2 comprimidos por dia, meia a uma hora antes do almoço ou jantar. Recomenda-se a administração dos comprimidos de OLIGOVIT (Vitamina E + associações) meia a uma hora antes das refeições para evitar o desconforto ou dores abdominais devido as altas concentrações de vitaminas antioxidantes e pela presença de sais aminoácidos quelatos. Só o médico pode definir a dose e o tempo de administração de acordo com as peculiaridades do paciente e a(s) patologia(s) que apresenta. ATENÇÃO: Este produto é um medicamento novo e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança, quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis, ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado. M.S. nº Fabricado e Embalado por: Ativus Farmacêutica Ltda. Rua Fonte Mécia, Valinhos - SP - Cep.: SAC: Indústria Brasileira. Para maiores informações, vide bula do produto. CLASSIFICAÇÃO: MEDICAMENTO. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO