Atualização clínico e laboratorial

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1 Departamento de Patologia Clínica APM O O laboratório rio clínico nas coagulopatias. Atualização clínico e laboratorial DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica nica-hiae Centro de Hematologia de São Paulo jcguerra@einstein.br

2 SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA Hemodinâmico Vascular Plaquetário Coagulação Fibrinolítico Inibidores

3 SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA Hemodinâmico Hemorragia Fibrinólise Fator Vascular Plaquetário Equilíbrio (Hemostasia) Coagulação Trombose Inibidores Anticoagulantes

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7 The Role of TPO in Thrombopoiesis Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:

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11 DOENÇAS HEMORRÁGICAS E TROMBÓTICAS ANAMNESE História Familiar EXAME FÍSICO EXAMES LABORATORIAIS

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14 !" ", ='!'> "? "/ 8 =" 8 >7 %#@9A 8 % 8 7 &,,"<< %# +? - Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3):

15 !" " BCDDD 79( '!'" B=D7E >,9%# = >: "'!' Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7):

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19 Patologias Encontradas nos Pacientes Com Plaquetopenia CHSP Jan/1997 à Mar/ % 48% D Outra Trombocitopenia Primária D Púrpura Trombocitopenica Idiopática Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Total de Casos: J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro,, C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

20 #$ $ 2 /*) 034 $ #' - +. ), ϒ ó+ +í ) $) * í + ç /* )) 01 $ 7 7 9, 7 *. /* 8,5-6 ).3.-, References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16: McMillan R, et al. Blood. 2004;103:

21 %"! $ $&!' &!' : +. : ; : ) ) + /3. % <= 2/9$ 2/9++ - %+ /*

22 Purpura (manchas roxas) equimoses nas pernas Petequias Escala atual: 1 cm 2 cm 3 cm

23 Sangramento anormal e hemorragia &!!9 -

24 MO PTI X 10

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29 !$"" "! (()$* Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia. Amostra: 10 ml de sangue em EDTA. Equipamento: Citômetro de Fluxo EPICS XL-MCL da Beckman Coulter. Material: Método: - Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641); - CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN IM1416); - Tampão PBS-EDTA. As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de Fluxo. João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

30 Controle Negativo Plaquetas /mm³

31 CSM CSM/20 anos (Masc.) Plaquetas /mm³

32 AVS AVS/31 anos (Fem.) Plaquetas /mm³

33 %!+'"!$%$ Anticorpo anti-plaquetas Distribuição Por Resultado Obtido CHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004 5% 40% 55% Negativo Positivo Duvidoso Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

34 Distribuição percentual por Diagnóstico e Resultado Anticorpo anti-plaquetas Quantidade PTI Distribuição Por Diagnóstico e Resultado CHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004 Faixa de normalidade HCV Hepatopatia Artefato EDTA Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Hospital Israelita Albert Einstein Hiperesplenismo Hepatite B Negativo Positivo Duvidoso HIV Diagnóstico Total: 115 casos Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

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37 /, =4 /> PLAQUETOPENIA REPETIÇÃO CITRATO / EDTA NORMAL DIMINUIDA CÂMARA FONIO T.T.P.A. PROLONGADO REPETIR APÓS 24h a 4 ºC EDTA PESQ ANTICOAG CIRC O P.T.I. HIV DIMINUÍDA ARTEFACTO ANTI LÚPICO T.T.I. N P BERNARD SOULIER Contagem em Câmara HEMOGRAMA c/ BICITOPENIA MIELOGRAMA Hepatite C 45!0' ELETROFORESE DE PROTEÍNA (CIRROSE / HIPERESPLENISMO)

38 T.T.P.A. (alterado) EXAME ALTERADO T.T.P.A. (normal) Erro de Laboratório Prolongado (mistura com PN) CORRIGE Deficiência > a incubação 2, 5, 10 NÃO CORRIGE Anticoagulante circulante CORRIGE PROLONGADO Anticoagulante Fase VIII lúpico não lúpico Contato (verificar IX trombose) hemorragia XI antifosfolipideos XII 45!0'

39 H,$,2.,& ' '.2*I,& ' * ' 2 $!..I *J!..I &"(, 45!0' 4,K

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42 ; < $) $42, $= FVIII B: FIX C: FXI Severa: fator abaixo de 1% do normal. Moderada: fator entre 1 a 5% do normal. Leve: fator entre 5 a 40% do normal. Hemofilia C A hemofilia C, também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é decorrente da falta do fator XI envolvido na via intrínseca da cascata de coagulação. É um tipo de hemofilia que costuma ser leve, mas pode assemelhar-se à hemofilia clássica. Acomete ambos os sexos. É achado frequente entre famílias judias descendentes de linhagens de judeus Asquenazi. Difere da hemofilia A e B pois não leva a sangramentos nas juntas. Costuma cursar com sangramentos tardios em pós-operatório. É uma doença de herança autossômica dominante.

43 ; < $) $42,,%G2 $ + ) - $ deficiência $ inibidor

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45 !, 8 &% 9N G ).-<- +/*) < TS, TTPA, FVIII agregação com ristocetina FvW e do cofator da ristocetina

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60 ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS Inibidores do Tromboxane A2 AAS AIÑH Antagonistas do Receptor da glicoproteína IIb / IIIa ABCIXIMABE Reopro Inibidores de agregação plaquetária mediado pelo ADP TICLOPIDINA Ticlid CLOPIDOGREL Plavix, Iscover TIROFIBAN Aggrastat EPTIFIBATIDE Integrelin

61 01&&,41*LJ!,'2,. '2,-1P., Prova do Laço TS de IVY Agregação Plaquetária Platelet Function Analyser - PFA100

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65 TRATAMENTO ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIO Não existe medicação que reverta a ação destas medicações Cirurgias: Quando possível suspender medicação de 7 a 14 dias antes do procedimento Procedimentos invasivos (EDA) não é necessário suspender o AAS / AIÑH Em casos de intercorrência está indicado transfusão de concentrado de plaquetas

66 Tromboelastograma

67 Tromboelastografia Representação gráfica da formação e lise do cóagulo Método laboratorial descrito por H. Hartert, em 1948 Registro das alterações viscoelásticas que ocorrem durante a coagulação do sangue Avaliação global da coagulação, documentando a interação das proteínas plasmáticas com as plaquetas

68 EVOLUÇÃO

69 Tromboelastograma Avaliação dos parâmetros: CT (Tempo de coagulação) Determina o nível de anticoagulação ou deficiência de fatores de coagulação. CFT (Tempo de formação do coágulo) Determina a qualidade do coágulo e a sua consistência. Ângulo Alpha Determina se o paciente apresenta Hipocoagubilidade (Risco de sangramento) ou Hipercoagubilidade (Trombose). MCF (Firmeza máxima do coágulo) Determina a interação e participação da fibrina e das plaquetas. Esclarece o motivo do sangramento e direciona a terapia para reposição de fibrinogênio ou plaquetas. ML ( Lise máxima) Determina o percentual de líse do coágulo e consequentemente a identificação de Hiperfibrinólise.

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72 Discriminação entre sangramento cirúrgico e desordem hemostática ' ROTEM normal ROTEM anormal Problema cirúrgico? Reavaliação Cirúrgica Problema hemostático? Terapia hemostática Que tipo? Desmopressina? Antifibrinolíticos? FPP? Plaquetas? Crioprecipitado? Concentração protrombina? AT III? Ativação dos fatores coagulação? Outros?

73 HEPTEM Aktivierung wie im INTEM unter Zusatz von Heparinase. Heparinase baut Heparin ab. Im Vergleich zum INTEM kann eine heparinbedingte Gerinnungsstörung erfasst werden.

74 Conclusões A Tromboelastografia é uma ferramenta importante para o diagnóstico diferencial e o monitoramento de coagulopatias agudas Benefícios potenciais: Evidência baseada na decisão terapêutica Terapia direcionada Racionalização no uso de hemoderivados e agentes hemostáticos

75 SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA Hemodinâmico Hemorragia Fibrinólise Fator Vascular Plaquetário Equilíbrio (Hemostasia) Coagulação Trombose Inibidores Anticoagulantes

76 Formação do Dímero-D Coagulação Ativação da Coagulação Formação Trombina Fibrinogênio Fibrina Factor XIIIa Fibrinólise Fibrina estável Produtos Degradação Fibrina D-dimers Plasmina

77 Papel do Dímero-D O D-dimer é um produto específico da degradação do coágulo de fibrina estabilizado A ausência do Dímero-D no plasma indica ausência de trombo? (Valor preditivo negativo)

78 Incidência de TVP / TEP (TEV) USA: pacientes/ ano 0,79 TVP/ 1000 hab./ano (Gillow) 0,51 TEP/ 1000 hab./ano Merli GJ. Low-molecular-weght heparins versus unfractionated heparin in the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism.am J Phys Med Rehabil 2000 set-oct;79(5 Suppl):S9-16. Jefferson Medical College,Thomas Jefferson University Hospital, USA. BRASIL, 0,4 TVP/ 1000 hab./ano (Maffei e Castiglio) 2% de Insuficiência Venosa Crônica complicação de TVP. XXI Congresso Brasileiro de Cirurgia.São Paulo-set/95

79 Dados Demográficos - EUA Tromboembolismo Venoso TEV (TVP- EP) 1, casos/ano internações/ano óbitos/ano. Aproximadamente 75% dos pacientes que se apresentam com suspeita de Tromboembolismo Venoso (TEV) não têm a doença 3 1 Hirsh, J. et al., Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism, Circulation, 1996; 93: Carter,C.et al, The epidemiology and pathophysiology of venous thromboembolism. Armonk: Futura, 1996; Perrier, A. et al., Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients, Lancet, 1999; 353:

80 Etiopatogenia - TEV 9 <Q 2#

81 D-Dímero - Doença Tromboembólica Tabela - Fatores de risco para tromboembolismo venoso Idade maior que 40 anos Historia anterior de tromboembolismo Cirurgia que precisou de mais de 30 minutos de anestesia Imobilização prolongada Acidente vascular cerebral Insuficiência cardíaca congestiva Câncer Fratura de pelve, fêmur ou tíbia Gravidez ou parto recente Terapêutica com estrógenos Doença inflamatória intestinal Trombofilia genética ou adquirida Deficiência de antitrombina Deficiência de Proteína C Deficiência de proteína S Mutação de protrombina G20210A Fator V de Leiden Anticorpos anticardiolipina Anticoagulante lúpico Tabela 1. Risk Factors for Venous Thromboembolism. From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25,

82 D-Dímero - Doença Tromboembólica Características demográficas e clínicas dos pacientes Caracteristicas Idade ( média) em anos Duração sintomas - dias Sexo M / F Clinicamente provável/clinicamente improvável Antecedente de trombose venosa % de pacientes com Câncer Cirurgia ou imobilização Dímero-D (N=566) / / ( 18.0) 51(9.0) 82( 14.5) grupo controle (N=530) / / (18.9) 46(8.7 75(14.2) From: Wells: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25,

83 D-Dímero - Doença Tromboembólica Regras para avaliar a probabilidade de tromboembolismo Fatores de risco Sinais e sintomas de TVP Trombose venosa é clinicamente mais possível que outro diagnóstico alternativo Freqüência cardíaca maior que 100 bpm Imobilização ou cirurgia nas últimas 4 semanas Trombose ou embolia pulmonar anterior Hemoptise Câncer tratamento nos últimos 6 meses ou em tratamento paliativo Pontos Probabilidade clinica Baixa Intermediaria Alta Menor que Maior que 6.0 Tabela 2. Rules for Predicting the Probability of Embolism. From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25,

84 D-Dímero - Doença Tromboembólica Suspeita TVP Teste pré-clinico de probabilidade de TVP Baixa-moderada Alta Realizar Dímero-D Realizar Exame de Imagem - + Exclusão TVP Confirmação TVP Exclusão TVP

85 Seleção do Ensaio de Dímero-D 1 em 1000 pacientes estudados irão morrer devido a TEP recorrente, para cada 2% de descréscimo na sensibilidade Isto é resultado da ausência de terapia anticoagulante Para excluir a TEP com segurança, a sensibilidade deve se aproximar de 100% Kruip et Al, Arch Intern Med 162, july 22, 2002:

86 Dímero-D: performance no evento trombótico agudo publicaçoes pacientes sensibilidade especificidade VPN TVP n (%) (%) (%) ELISA clássico Vidas-DD Latex Simplired TEP ELISA clássica Vidas-DD Latex Simplired Liatest Perrier and Bounameaux. Thromb Haemost 2001

87 D-Dímero - Doença Tromboembólica ELISA Valor Preditivo Negativo [NV/(NV+FN)] > 98,6% Sensibilidade [PV/(PV+FN)] 97,1% Especificidade Negativa (D-Dímero Negativo/NV) 48,2% ELISA= enzyme-linked immunosorbent assay Aumento de D-DímeroD mero: - Idade avançada ada - Gravidez - Traumas - Pós-operatóriorio - Estados Inflamatórios - Câncer

88 Estratégia Diagnóstica com Dímero-D A principal indicação validada clinicamente para o D-dimer é a EXCLUSÃO da Trombose em conjunto com o modelo de avaliação da probabilidade pré-teste.

89 Trombose Processo resultante da iniciação e propagação inadequadas do mecanismo hemostático Tríade de Virchow: lesão da parede vascular estase sangüínea alteração dos componentes do sangue ou hipercoagulabilidade

90 TROMBOFILIA Alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose

91 TROMBOFILIA HEREDITÁRIA distúrbio genético que predispõe ao desenvolvimento da trombose indivíduos jovens história familiar de trombose

92 Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária Redução das proteínas anti-trombóticas: Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS Aumento das proteínas protrombóticas: Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW

93 Quais metodologias usar na investigação do risco trombótico? Ensaios baseados no fenótipo Funcionais = Atividade Coagulométricos Cromogênicos Imunológicos = Antigênicos ELISA Imunoeletroforese Turbidimetria Nefelometria Radio imunoensaio

94 Ensaios baseados no genótipo Análise do DNA por Biologia Molecular Discriminar de forma clara portadores e não portadores das mutações

95 Cromogênico X Coagulométrico CROMOGÊNICOS: - mais específicos - maior precisão e exatidão - menos susceptíveis a variáveis pré-analíticas COAGULOMÉTRICOS - mais rápidos, menor custo = baseiam-se na formação do coágulo de fibrina e são detectados fotometricamente pelos coagulômetros - sujeitos a interferências de outros fatores da coagulação, heparina, warfarina, outros anticoagulantes, ACL ou inibidor Para ambos os ensaios = rotina automatizada

96 RPCA - risco genético e adquirido Risco genético FV Leiden (FV:Q 506 ): uma transição G A no nucleotídeo 1691 do gene, levando a uma substituição de arginina (R) por glutamina (Q) no amino ácido 506 da proteína. FV Hong Kong (FV:R306G) FV Cambrigde (FV:R306T) Risco Adquirido Cirurgia, Gravidez, Uso Contraceptivo Oral (pílula/ patch) A RPCA na ausência da mutação do FVL é também associada a aumento de risco de trombose venosa

97 Protrombina Mutante G20210A 30% MAIS PROTROMBINA Hiperprotrombinemia Maior capacidade de gerar trombina Trombose GANHO DE FUNÇÃO Estudo funcional da protrombina não se aplica Estudo da mutação é o indicado

98 Freqüência de Trombofilia Hereditária ria em Indivíduos duos saudáveis, não selecionados e pacientes selecionados com trombose venosa Trombofilia Saudáveis Não Selec. Selecion. Hereditária N o % N o % N o % Deficiência de Proteína C ,2-0, , ,8 Deficiência de proteína S , ,3 Deficiência de Anitrombina tipo I , , ,3 Fator V Leiden , , G20210A Mutação genética da protrombina , , Seligsohn,Uri et all. Genetic Susceptability to Venous Thrmbosis.N Engl J Med, Vol 344, No

99 Prevalência dos portadores da mutação FVR506Q no Brasil Grupo étnico Nº FVQ506 % Caucasianos ,6 Africanos Asiáticos Indígenas ,6 Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999

100 Condições clínicas associadas à trombose arterial Síndrome do Anticorpo-antifosfolipídio Plaquetopenia induzida pela heparina Transplante renal Trombofilia hereditária Hiper-homocisteinemia Catetetrização arterial Doenças mielo-proliferativas

101 Síndrome Antifosfolípide (SAF) Tromboses arteriais e /ou venosas; Complicações obstétricas Presença de anticorpos antifosfolípides

102 Diagnósticos de SAF Anticoagulante lúpico Anticardiolipina IgG, IgM ou IgA Antifosfatidilserina Anti beta 2 glicoproteína 1 Antiprotrombina Lopez LR, et all: Anti-beta 2-glycoprotein I and antiphosphatidylserine antibodies are predictors of arterial trhombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Am J Clin Pathol Jan; 121(1):142-9

103 OUTROS MARCADORES PARA TROMBOSE Fibrinogênio ou disfibrinogenemias F VII F VIII F IX F XI Plasminogênio Deficiência de cofator II da heparina Aumento do PAI-1 Deficiência do tpa e TFPI Trombomodulina anormal

104 Prevalence of thrombophilia in 444 patients with thrombosis clinical suspicion studied in Albert Einstein Hospital. João Carlos C. Guerra, MD,Valdir F. Aranda, PhD, Claudio A. Mendes, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Nydia S. Bacal, MD Marjorie P. Colombini, MD, Jacyr Pasternak, MD, Roberta Sitnik, PhD, Claudia H. Graça, PhD and João Renato R. Pinho, MD. Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein. Departament of clinical Pathology- Hematology / Coagulation Sector, Albert Einstein Hospital, São Paulo, Brazil. no alterations General Results Thrombosis no thromb. Tests Qt alterations masc. fem. artherial venous % Factor V Leiden ,2% % 6 p<0,0001 Prothrombin ,6% % 5 p<0,0001 Protein S ,7% % 35 p<0,0001 Protein C ,1% % 16 p<0,0001 Antithrombin ,5% % 3 Anti-Cardiolipin ,7% % 5 Lupus Anticoagulant ,4% % 0 Homocistein ,2% % 2 Statistical analysis : X test of Pearson or Fisher exact test Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement,, 2005 Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 4088.

105 DISCUSSÃO / CONCLUSÃO Patientes com suspeita clínica de trombose: Fator V de Leiden 7.2 % Mutação da Protrombina 5.6 % Similares a dados de literatura. Este estudo mostrou alta prevalência de deficiência de proteina C ( 11.1%) and S ( 24,7%), quando comparados com dados de literatura. Muitos exames foram solicitados inadequadamente - na fase aguda da doença ou durante o uso de anticoagulante oral. Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement,, 2005 Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 4088.

106 Critérios rios para indicar investigação de trombofilia (como proposto por Crowther MA e Ginsberg JS) Pacientes com menos de 60 anos de idade com o primeiro episódio de trombose venosa idiopática. História familiar de trombose. Trombose em sítios s incomuns (veias mesentéricas ricas,, hepáticas, SNC). Necrose de pele induzida por uso de AVK. Flebite superficial recalcitrante. Pacientes com TRM?

107 Investigação de Trombofilia ( PERFIL TROMBOSE- HIAE ) Pesquisa de Fator V de Leiden e/ou Resistência a proteína C Ativada. Mutação G20210 do gene da protrombina. Dosagem de Homocisteína na. Pesquisa de anticoagulante lúpico / anticardiolipina. Dosagem de Antitrombina. Dosagem de Proteína C e Proteína S livre.

108 Quando investigar? Realizar os testes no mínimo após 3-6 meses do episódio agudo Ensaios moleculares não sofrem interferência nem do momento e nem do tratamento Na ausência de anticoagulação: 02 semanas após a descontinuidade da anticoagulação oral e 02 dias para heparina

109 ANTICOAGULANTES HEPARINA NÃO FRACIONADA Liquemine Heparina Hep-Lock HBPM Enoxaparina Sódica Clexane Nadroparina Cálcica Fraxiparina Dalteparina Fragmin ANTICOAGULANTE ORAL (AVK) Warfarina Marevan Fenprocumon Marcoumar Fenindiona Dindevan

110 Controle Laboratorial da Heparinização Testes globais HNF Tempo de Coagulação - T C Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P A Tempo de Coagulação Ativado - T C A Tempo de Trombina - T T Teste específico HBPM Atividade anti-fator Xa - anti Xa Obesidade mórbida Gestação Insuficiência renal

111 Esquema de Heparinização Heparina Não Fracionada bolus infusão U / h Tempo (dias) TTPA TTPA entre 2,0 e 2,5 Anti Fator Xa = 0,3 a 0,7 U / ml anti fator Xa (teste cromogênico)

112 Esquema de Heparinização Heparina de Baixo Peso Molecular 100 U antixa / Kg Tempo (dias) 4 horas = 0,6 a 1,0 U anti Xa / ml 150 a 200 U antixa / Kg Tempo (dias) 4 horas = 1,0 a 2,0 U anti Xa / ml 1 mg Enoxaparina = 100 U

113 Meta-analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in acutely ill medical patients (n = 4669 patients). Meta-analysis analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in acutely ill medical patients (n=4669 patients). (Mismetti( P et al. Thromb Haemost ;83:14 19.) 19.)

114 TRATAMENTO COM HNF Quando complicações hemorrágicas:( TTPa ) Suspenção da medicação Sulfato de Protamina: 1 mg neutraliza 100 U HNF Não há estudos suficientes que definam a utilidade da protamina para neutralizar o efeito HBPM Casos extremos: Reposição de fatores da coagulação PFC, Criopreciptado? Medicações a base de fator recombinante?

115 Problemas no Controle da Heparinização Momento da coleta Tempo até a realização do TTPA Reagentes pouco sensíveis Variações nos lotes de heparina Resposta individual Nível de anti-trombina III 3" $"$8

116 N,.4,.*$!,*0$4,!* Vitamin K Antagonism of Vitamin K VII IX X II Synthesis of Non Functional Coagulation Factors Warfarin

117 Drogas Anti-vitamina K Droga Nome Comercial Pico de ação Desaparecimento Warfarina Marevan 24 a 36 h 3 a 5 d Fenindiona Dindevan 24 a 48 h 5 d Fenprocumon Marcoumar 24 a 48 h 7 d

118 CÁLCULO DO RNI ( ) TP doente TP normal ISI = RNI Exemplo: TP doente = 23,4 s TP normal = 14,8 s ISI = 1,12 29,4 ( ) = = 14,8 1,12 1,12 1,98 2,15

119 AVK Heparina TTPA 1,0 2,40 2,30 2,29 2,35 1,30 RNI 1,0 1,10 1,60 1,80 1,95 2,28 2,36 2,40 Plaquetas

120 NÍVEL DE ANTICOAGULAÇÃO Indicação RNI Alvo Faixa Trombose Venosa Embolia Pulmonar 2,5 2,5 2 a 3 Trombose Arterial 2,5 2 a 3 Cardiopatia 2,5 2 a 3 Próteses Valvares Mecânicas 3,0 3,0 2 a 4

121

122 Resistência à Anticoagulação Oral Identificação Causas possíveis Ausência de prolongamento do TP Irregularidade no prolongamento do TP Não aderência Erro Laboratorial Drogas Concomitantes Dieta rica em Vitamina K Resistência Verdadeira Hulse ML. Pharmacotherapy 1996;16:

123

124 -$9 N,.4,.*0R*&.$

125 TRATAMENTO COM AVK Quando complicações hemorrágicas (intoxicação cumarínica INR > 5,0): Suspenção da medicação Reposição de Vit. K Medicações recombinantes: Complexo protrombínico e FVIIa Reposição de fatores da coagulação PFC

126 & *- - -Altos índices de eficacia e segurança -Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante -Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica -Não necessite de controle laboratorial -Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral -Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro -Livre de efeitos secundários -Mínimas interações alimentares ou com outras drogas -Relacão custo/beneficio adequado

127 FIBRINOLÍTICOS ESTREPTOQUINASE Streptase UROQUINASE ALTEPLASE Actilyse RETEPLASE LONOTEPLASE SARUPLASE STAPHYLOPLASE TENECTEPLASE

128 FIBRINOLÍTICOS ALTERAÇÃO LABORATORIAL Tempo de Trombina TS PDF / Dímero - D Plasmina PAI- 1 Fibrinogênio Plasminogênio Fator V Alfa 2 Antiplasmina Tempo de Lise de Euglobulina Fibronectina Fibrinopéptide A Alfa 1 Antitripsina Young DS. Effects of Drugs on Clinical Laboratory Tests. 4ºed. American Association for Clinical Chemistry April; 4:

129 ANTIFIBRINOLÍTICOS ÁCIDO AMINOCAPRÓICO Ipsilon ÁCIDO TRANEXÂMICO Transamin APROTININA Trasylol

130 ANTIFIBRINOLÍTICOS ALTERAÇÃO LABORATORIAL TS Alfa 1 Antitripsina Atividade da Plasmina Young DS. Effects of Drugs on Clinical Laboratory Tests. 4ºed. American Association for Clinical Chemistry April; 4:

131 PERFIL FIBRINÓLISE - D dímero quantitativo - Alfa 2 - antiplasmina - Inibidor do Ativador do Plasminogênio: PAI Plasminogênio Funcional - Ativador Tecidual do Plasminogênio: t-pa

132 EXAMES DE COAGULAÇÃO a qualidade da amostra é de grande importância impedir as variáveis pré-analíticas Amostra = plasma citratado a 3.2% A coleta inapropriada pode ativar a coagulação interferindo com a mensuração dos níveis dos fatores da coagulação ensaios específicos Atenção a contaminação das amostras com heparina interferência nos ensaios coagulométricos

133 OBRIGADO DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica nica-hiae Centro de Hematologia de São Paulo