FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES - CIALIS COMPOSIÇÃO - CIALIS INFORMAÇÕES AO PACIENTE - CIALIS CIALIS. Tadalafila

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1 CIALIS Tadalafila FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES - CIALIS CIALIS (tadalafila) é apresentado como comprimidos revestidos, amarelos, em forma de amêndoa, identificado pelo código "C20" em um dos lados, em embalagens com 2 e 4 comprimidos. USO ADULTO COMPOSIÇÃO - CIALIS Cada comprimido contém: Tadalafila...20 mg Excipientes: croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose, hipromelose, óxido de ferro amarelo, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio e triacetina. INFORMAÇÕES AO PACIENTE - CIALIS Ação esperada do medicamento: CIALIS é um medicamento para o tratamento da disfunção erétil. Espera-se com ele a obtenção e manutenção de uma ereção suficiente para uma relação sexual satisfatória. Cuidados de armazenamento: CIALIS deve ser guardado a temperatura ambiente controlada (15 a 30 C). Prazo de validade: NUNCA USE QUALQUER MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. O prazo de validade do produto é de 2 anos e a data de validade está impressa no cartucho e no blister. Gravidez e lactação: CIALIS não está indicado para mulheres e crianças. Cuidados de administração: CIALIS deve ser administrado por via oral e ingerido inteiro, no máximo uma vez ao dia, independente da refeição. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Reações adversas: Informe a seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como dores de cabeça, dor nas costas, dispepsia, congestão nasal, tontura. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. Ingestão concomitante com outras substâncias: CIALIS não deve ser administrado junto com medicamentos para angina de peito que contenham nitratos (ver CONTRA-INDICAÇÕES). Contra-indicações e Precauções:CIALIS está contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade à tadalafila ou outros componentes do comprimido. Não deve ser administrado com medicamentos contendo nitratos tais como propatilnitrato (Sustrate?), isossorbida (Monocordil?, Cincordil?, Isordil?), nitroglicerina (Nitradisc?, Nitroderm,TTS?, Nitronal?, Tridil?), dinitrato de isosorbitol (Isocord?), entre outros. CIALIS deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática ou renal e em pacientes com doença cardíaca para os quais a atividade sexual não é aconselhada. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

2 INFORMAÇÕES TÉCNICAS - CIALIS Descrição CIALIS (tadalafila), um tratamento oral para disfunção erétil, é um inibidor reversível, potente e seletivo da guanosina monofosfato cíclica (GMPc) - fosfodiesterase específica tipo 5 (PDE5). Tadalafila tem fórmula empírica C22H19N3O4 representando um peso molecular de 389,41. O nome químico é pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, 6-(1,3- benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-, (6R,12aR). É um sólido cristalino praticamente insolúvel em água e muito pouco solúvel em etanol. Farmacologia clínica Mecanismo de Ação Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE5 pela tadalafila produz níveis elevados de GMPc no corpo cavernoso. Isso resulta no relaxamento da musculatura lisa e na entrada de sangue nos tecidos penianos, produzindo uma ereção. Tadalafila não tem efeito na ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que tadalafila é um inibidor seletivo da PDE5, que é umaenzima encontrada na musculatura lisa do corpo cavernoso, vascular e visceral, músculo esquelético,plaquetas, rins, pulmões e cerebelo. O efeito da tadalafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras fosfodiesterases. Tadalafila é mais que vezes mais potente sobre a PDE5 que sobre a PDE1, PDE2, e PDE4, enzimas que são encontradas no coração, cérebro, vasos sangüíneos, fígado e outros órgãos. Tadalafila é mais que vezes mais potente para PDE5 que para PDE3, uma enzima encontrada nocoração e vasos sangüíneos. Esta seletividade para a PDE5 sobre PDE3 é importante porque PDE3 é umaenzima envolvida na contractilidade cardíaca. Adicionalmente, tadalafila é aproximadamente 700 vezes mais potente para PDE5 que para PDE6, uma enzima encontrada na retina e que é responsável pela fototransdução. Tadalafila é mais que vezes mais potente para PDE5 que para PDE7 até PDE10. Farmacocinética Absorção Tadalafila é rapidamente absorvida após administração oral e a concentração plasmática máxima média observada (Cmax) é atingida num tempo médio de 2 horas após a administração. A biodisponibilidade absoluta da tadalafila após dose oral não foi determinada. A velocidade e extensão da absorção da tadalafila não são influenciadas pela alimentação, portanto CIALIS pode ser tomado com ou sem alimento. O horário da administração (manhã versus noite) não teve efeitos clinicamente relevantes na velocidade e extensão da absorção. Distribuição O volume de distribuição médio é aproximadamente 63 litros, indicando que tadalafila é distribuída nos tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% da tadalafila no plasma está ligada às proteínas. A ligação protéica não é afetada por insuficiência renal. Menos de 0,0005% da dose administrada aparece no sêmen de indivíduos sadios. Metabolismo Tadalafila é predominantemente metabolizada pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O maior metabólito circulante é a glucuronida metilcatecol. Este metabólito é pelo menos vezes menos potente que a tadalafila para PDE5. Conseqüentemente, não é esperado que seja clinicamente ativo nas concentrações observadas dos metabólitos. Eliminação O clearance oral médio para a tadalafila é 2,5 l/h, e a meia-vida média é 17,5 horas em indivíduos sadios. Tadalafila é excretada predominantemente como metabólitos inativos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina (aproximadamente 36% da dose). Os parâmetros farmacocinéticos da tadalafila em indivíduos sadios são lineares com respeito ao tempo e à dose. Num intervalo de dose de 2,5 a 20 mg, a exposição (área sob a curva - AUC) aumenta proporcionalmente com a dose. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 5 dias de dose única diária. A farmacocinética determinada em uma população de pacientes com disfunção erétil é similar à farmacocinética em indivíduos sem disfunção erétil. Farmacocinética em grupos de pacientes especiais Idosos Indivíduos idosos sadios (65 anos ou mais) tiveram um menor clearance oral de tadalafila, resultando em uma exposição 25% maior (AUC) em relação a indivíduos sadios de idade

3 entre 19 e 45 anos. Este efeito da idade não é clinicamente significante e não exige um ajuste de dose. Pediátricos Tadalafila não foi avaliada em indivíduos com menos de 18 anos. Insuficiência Hepática A exposição à tadalafila (AUC) em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada (Child- Pugh Classe A e B) é comparável à exposição em indivíduos sadios. Não é necessário o ajuste de dose nesses pacientes. Insuficiência Renal Em indivíduos com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 51 a 80 ml/min) ou moderada (clearance decreatinina 31 a 50 ml/min), a exposição à tadalafila (AUC) foi maior que em indivíduos sadios. Tadalafila não foi estudada em indivíduos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina = 30 ml/min). Ver PRECAUÇÕES. Pacientes com Diabetes A exposição à tadalafila (AUC) em pacientes com diabetes foi aproximadamente 19% menor que o valor de AUC para indivíduos sadios. Esta diferença na exposição não exige um ajuste de dose. Resultados dos Estudos Clínicos Efeitos de CIALIS na Função Erétil CIALIS, tomado quando necessário até uma vez ao dia, é eficaz na melhora da função erétil em homens com disfunção erétil (DE). Em estudos clínicos avaliando a capacidade dos pacientes em conseguir uma atividade sexual satisfatória, CIALIS demonstrou uma melhora altamente significante estatisticamente comparado aoplacebo. Adicionalmente, as parceiras dos pacientes tomando CIALIS tiveram uma maior satisfação com a atividade sexual significante estatisticamente se comparadas às parceiras dos pacientes tomando placebo. Desenho do estudo Tadalafila em doses de 2 a 100 mg foi avaliada em 16 estudos clínicos envolvendo 3250 pacientes. Em estudos de eficácia primária randomizados, duplo-cego, placebocontrolados, CIALIS foi tomado quando necessário, até uma vez ao dia. Os pacientes estavam livres para escolher o tempo de intervalo entre a administração da dose e o momento das tentativas sexuais. A ingestão de alimentos e álcool não foi restringida. Os estudos foram desenhados desta maneira para permitir a conveniência e a flexibilidade posológica para o paciente e sua parceira. Vários instrumentos de avaliação foram usados para estudar o efeito do CIALIS na função erétil. Questões de Avaliação Global (QAG) foram feitas para determinar se o tratamento melhorou as ereções dos pacientes. Durante os estudos clínicos, os pacientes e suas parceiras completaram diários de perfil de encontro sexual (PES) avaliando a função erétil e a satisfação sexual de cada tentativa sexual. O Índice Internacional de Função Erétil (IIFE) também foi completado pelos pacientes. O IIFE fornece medidas globais de função erétil e satisfação sexual, bem como a gravidade da DE. Resultados dos Estudos Em todos os estudos, CIALIS demonstrou melhora consistente e estatisticamente significante comparado aoplacebo em todos os objetivos primários e secundários avaliados. O efeito do tratamento não diminuiu com o tempo. Além de tudo, CIALIS consistentemente mostrou eficácia numa ampla e representativa população que incluiu pacientes com DE de vários níveis de gravidade (leve, moderada e grave), etiologias (incluindo pacientes com diabetes), idades (21 a 86 anos) e etnias. A maioria dos pacientes relatavam DE de pelo menos 1 ano de duração. Nos estudos de eficácia primária de populações em geral, 81% dos pacientes relataram que CIALIS melhorou suas ereções. Também, pacientes com DE em todas as categorias de gravidade reportaram ereções melhores enquanto tomavam CIALIS (86%, 83%, e 72% para leve, moderada, e grave, respectivamente). CIALIS mostrou melhora estatisticamente significante na capacidade dos pacientes de obter uma ereção suficiente para a relação sexual e de manter a ereção para uma relação satisfatória medida pelos diários de perfil de encontro sexual (PES). Nos estudos primários de eficácia, 75% das tentativas de relação foram bem sucedidas nos pacientes tratados com CIALIS. Este achado foi confirmado pelas respostas do PES das parceiras. CIALIS também demonstrou melhora estatisticamente significante na função erétil medida pelo IIFE Domínio de Função Erétil. Adicionalmente, nos estudos primários de eficácia, aproximadamente 60% dos pacientes tratados

4 com CIALIS atingiram a função erétil normal durante o tratamento. Os pacientes com DE em todas as categorias melhoraram para a faixa normal (definida pelo IIFE). Confiança do Paciente e Satisfação Sexual O IIFE também mede a confiança que os pacientes podem atingir e manter uma ereção suficiente para uma relação sexual. CIALIS melhorou a confiança do paciente de modo estatisticamente significante. A análise dos domínios de Satisfação na Relação Sexual e Satisfação Global do IIFE mostrou que o tratamento comcialis resulta em aumento estatisticamente significante da satisfação sexual medida por ambos os domínios. Adicionalmente, CIALIS melhorou a proporção dos encontros sexuais que foram satisfatórios para o paciente e sua parceira. Eficácia na Disfunção Erétil de Pacientes com Diabetes Mellitus CIALIS é eficaz no tratamento da disfunção erétil em pacientes com diabetes. Pacientes com diabetes (n = 451) foram incluídos em todos os estudos primários de eficácia, um dos quais avaliou especificamente ocialis apenas em pacientes diabéticos Tipo 1 ou Tipo 2 com disfunção erétil. CIALIS produziu melhora estatisticamente significante na disfunção erétil e na satisfação sexual. Nestes estudos, 68% dos pacientes com diabetes tratados com CIALIS reportaram ereções melhores. Período de Resposta Dois estudos clínicos foram conduzidos em 571 pacientes em casa para definir o período de resposta aocialis. CIALIS demonstrou melhora estatisticamente significante na função erétil e na capacidade de ter relação sexual satisfatória até 36 horas após a dose, se comparado ao placebo, assim como na capacidade dos pacientes de atingir e manter ereções para relações satisfatórias em apenas 16 minutos após a dose. Estudos de CIALIS na Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca Tadalafila administrada a indivíduos sadios não produziu diferença significante comparado ao placebo na pressão sangüínea sistólica e diastólica em decúbito horizontal (diminuição máxima média de 1,6/0,8 mmhg, respectivamente), na pressão sangüínea sistólica e diastólica em pé (diminuição máxima média de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), e alteração não significante na freqüência cardíaca. Quando tadalafila e certas medicações antihipertensivas foram avaliadas em estudos de interações medicamentosas, tadalafila não resultou em aumento clinicamente significante dos efeitos antihipertensivos dessas medicações (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A análise dos dados dos estudos clínicos de fase 3 também não mostrou nenhuma diferença nos efeitos adversos nos pacientes tomando tadalafila com ou sem medicações antihipertensivas. Efeitos maiores foram relatados entre indivíduos recebendo nitratos concomitantemente. (ver CONTRA-INDICAÇÕES). Estudos de CIALIS na Visão Em um estudo para avaliar os efeitos da tadalafila na visão, não foi detectada dificuldade de discriminação de cor (azul/verde) usando o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100. Este achado é consistente com a baixa afinidade da tadalafila pelo PDE6 comparado ao PDE5 (ver Farmacologia Clínica, Mecanismo de Ação). Além disso, não foram observados efeitos na acuidade visual, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Cruzando todos os estudos clínicos, os registros de alterações na visão de cor foram raros (< 0,1%). Estudos de CIALIS nas Características do Esperma Não houve efeitos clinicamente relevantes na concentração, contagem, motilidade ou morfologia dosespermatozóides em 103 homens após doses diárias de 10 mg por 6 meses. INDICAÇÕES - CIALIS CIALIS é indicado para o tratamento da disfunção erétil. CONTRA-INDICAÇÕES - CIALIS EM ESTUDOS CLÍNICOS, TADALAFILA MOSTROU AUMENTAR OS EFEITOS HIPOTENSIVOS DOS NITRATOS. SUPÕE-SE QUE ISTO É RESULTADO DOS EFEITOS COMBINADOS DOS NITRATOS E TADALAFILA NA VIA ÓXIDO NÍTRICO/GMPc. PORTANTO, A ADMINISTRAÇÃO

5 DE CIALIS A PACIENTES QUE ESTÃO USANDO QUALQUER FORMA DE NITRATO ORGÂNICO É CONTRA-INDICADA. CIALIS NÃO DEVE SER USADO EM PACIENTES COM CONHECIDA HIPERSENSIBILIDADE À TADALAFILA OU A QUALQUER COMPONENTE DO COMPRIMIDO. ADVERTÊNCIAS - CIALIS A ATIVIDADE SEXUAL POSSUI UM RISCO CARDÍACO POTENCIAL PARA PACIENTES COM DOENÇA CARDIOVASCULAR PRÉ-EXISTENTE. PORTANTO, TRATAMENTOS PARA DISFUNÇÃO ERÉTIL, INCLUINDO CIALIS, NÃO DEVEM SER USADOS EM HOMENS COM DOENÇA CARDÍACA PARA OS QUAIS A ATIVIDADE SEXUAL É DESACONSELHÁVEL. OS SEGUINTES GRUPOS DE PACIENTES COM DOENÇA CARDIOVASCULAR NÃO FORAM INCLUÍDOS NOS ESTUDOS CLÍNICOS:PACIENTES COM INFARTO DO MIOCÁRDIO NOS ÚLTIMOS 90 DIAS PACIENTES COM ANGINA INSTÁVEL OU ANGINA OCORRIDA DURANTE UMA RELAÇÃO SEXUAL PACIENTES COMINSUFICIÊNCIA CARDÍACA CLASSE 2 OU MAIOR DA NEW YORK HEART ASSOCIATION NOS ÚLTIMOS 6 MESES PACIENTES COM ARRITMIAS NÃO CONTROLADAS E HIPOTENSÃO (< 90/50 mmhg), OU HIPERTENSÃO NÃO CONTROLADA PACIENTES COM ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL NOS ÚLTIMOS 6 MESES ADICIONALMENTE, NÃO EXISTEM DADOS CLÍNICOS CONTROLADOS SOBRE EFICÁCIA OU SEGURANÇA DECIALIS NOS SEGUINTES GRUPOS ; SE PRESCRITO, DEVE SER FEITO COM CAUTELA : PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL GRAVE (CLEARANCE DE CREATININA = 30 ML/MIN) PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA GRAVE (CHILD-PUGH CLASSE C) PRECAUÇÕES GERAIS - CIALIS A AVALIAÇÃO DA DISFUNÇÃO ERÉTIL DEVE INCLUIR A DETERMINAÇÃO DE SUAS CAUSAS POTENCIAIS E A IDENTIFICAÇÃO DO TRATAMENTO APROPRIADO APÓS UMA AVALIAÇÃO MÉDICA ADEQUADA. OS MÉDICOS DEVEM CONSIDERAR O RISCO CARDÍACO POTENCIAL DA ATIVIDADE SEXUAL EM PACIENTES COM DOENÇA CARDIOVASCULAR PRÉ-EXISTENTE. PACIENTES QUE APRESENTEM SINTOMAS DURANTE A ATIVIDADE SEXUAL DEVEM SER ACONSELHADOS PARA ABSTER-SE DE NOVAS ATIVIDADES SEXUAIS E RELATAR O EPISÓDIO AO MÉDICO. A SEGURANÇA E A EFICÁCIA DAS COMBINAÇÕES DE CIALIS E OUTROS TRATAMENTOS PARA DISFUNÇÃO ERÉTIL NÃO FORAM ESTUDADAS. PORTANTO, O USO DE TAIS COMBINAÇÕES NÃO É RECOMENDADO. NÃO FOI REPORTADO PRIAPISMO NOS ESTUDOS CLÍNICOS COM CIALIS. ENTRETANTO,PRIAPISMO FOI REPORTADO COM OUTRO INIBIDOR PDE5, SILDENAFIL. PACIENTES QUE APRESENTEM EREÇÕES COM DURAÇÃO DE 4 HORAS OU MAIS DEVEM SER INSTRUÍDOS PARA PROCURAREM ASSISTÊNCIA MÉDICA IMEDIATA. SE O PRIAPISMO NÃO FOR TRATADO IMEDIATAMENTE, PODE RESULTAR EM LESÃO DO TECIDOPENIANO E PERDA PERMANENTE DA POTÊNCIA. CIALIS DEVE SER USADO COM CAUTELA EM PACIENTES QUE TÊM CONDIÇÕES QUE POSSAM PREDISPÔ-LOS AO PRIAPISMO (TAIS COMO ANEMIA FALCIFORME, MIELOMAMÚLTIPLO OU LEUCEMIA), OU EM PACIENTES COM DEFORMAÇÃO ANATÔMICA DO PÊNIS (TAIS COMO ANGULAÇÃO, FIBROSE CAVERNOSA OU DOENÇA DE PEYRONIE). CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE, DANOS À FERTILIDADE TADALAFILA NÃO FOI CARCINOGÊNICA PARA RATOS E CAMUNDONGOS QUANDO ADMINISTRADA POR 24 MESES. TADALAFILA NÃO FOI MUTAGÊNICA OU GENOTÓXICA EM ENSAIOS BACTERIANOS IN VITRO E COM CÉLULAS DE MAMÍFEROS, E EM LINFÓCITOS HUMANOS IN VITRO E ENSAIOS COM MICRONÚCLEO DE RATO IN VIVO. NÃO HOUVE DIMINUIÇÃO DA FERTILIDADE EM RATOS MACHOS E FÊMEAS. EM CÃES RECEBENDO TADALAFILA DIARIAMENTE POR 6 A 12 MESES EM DOSES DE 25 MG/KG/DIA E ACIMA, HOUVE ALTERAÇÕES NO EPITÉLIO DO TÚBULO SEMINÍFERO QUE RESULTARAM NUMA DIMINUIÇÃO DA ESPERMATOGÊNESE EM ALGUNS CÃES. ENTRETANTO, NUM ESTUDO EM 103 HOMENS QUE RECEBERAM TADALAFILA 10 MG DIÁRIOS POR 6 MESES, NÃO HOUVE EFEITO CLINICAMENTE RELEVANTE NA CONCENTRAÇÃO, CONTAGEM, MOTILIDADE OU MORFOLOGIA DEESPERMATOZÓIDES. EM HOMENS, TADALAFILA 10 MG ADMINISTRADA

6 DIARIAMENTE POR 6 MESES NÃO TEVE EFEITO SIGNIFICANTE COMPARADO COM PLACEBO NOS NÍVEIS SÉRICOS DE TESTOSTERONA TOTAL, TESTOSTERONA LIVRE, HORMÔNIO LUTEINIZANTE OU HORMÔNIO FOLÍCULO-ESTIMULANTE. GRAVIDEZ, MÃES AMAMENTANDO E USO PEDIÁTRICO CIALIS NÃO É INDICADO PARA USO EM RECÉM-NASCIDOS, CRIANÇAS OU MULHERES. NÃO HOUVE EVIDÊNCIA DE TERATOGENICIDADE, EMBRIOTOXICIDADE OU FETOTOXICIDADE EM RATOS E CAMUNDONGOS QUE RECEBERAM ATÉ 1000 MG/KG/DIA. EM UM ESTUDO DE DESENVOLVIMENTO PRÉ- E PÓS-NATAL EM RATOS, A DOSE DE EFEITO NÃO OBSERVADO FOI DE 30 MG/KG/DIA. NA RATA PRENHA A AUC PARA DROGA LIVRE CALCULADA NESSA DOSE FOI APROXIMADAMENTE 18 VEZES A AUC HUMANA NUMA DOSE DE 20 MG. NÃO HÁ ESTUDOS DE TADALAFILA EM MULHERES GRÁVIDAS. USO GERIÁTRICO DO NÚMERO TOTAL DE PACIENTES NOS ESTUDOS PRIMÁRIOS DE EFICÁCIA E SEGURANÇA DE TADALAFILA, 27% TINHAM 65 ANOS OU MAIS. NÃO FORAM OBSERVADAS DIFERENÇAS NA SEGURANÇA OU EFICÁCIA ENTRE ESSES PACIENTES E PACIENTES MAIS JOVENS. PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL NUM ESTUDO DE FARMACOLOGIA CLÍNICA, A ADMINISTRAÇÃO DE TADALAFILA A PACIENTES COMINSUFICIÊNCIA RENAL MODERADA (CLEARANCE DE CREATININA = 31 A 50 ML/MIN) FOI DADA COMO SEGURA, MAS PARECEU SER MENOS TOLERADA QUANTO À DOR LOMBAR QUE EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENALLEVE (CLEARANCE DE CREATININA = 51 A 80 ML/MIN) E EM INDIVÍDUOS SADIOS. TADALAFILA NÃO FOI ESTUDADA EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL GRAVE (CLEARANCE DE CREATININA = 30 ML/MIN). SECIALIS FOR PRESCRITO PARA PACIENTES COM CLEARANCE DE CREATININA = 50 ML/MIN, DEVERÁ SER FEITO COM CAUTELA. - INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS NÃO É ESPERADO QUE CIALIS CAUSE INIBIÇÃO OU INDUÇÃO CLINICAMENTE SIGNIFICANTE DO CLEARANCE DE DROGAS METABOLIZADAS PELAS ISOFORMAS DO CYP450. ESTUDOS CONFIRMARAM QUE TADALAFILA NÃO INIBE OU INDUZ AS ISOFORMAS CYP450, INCLUINDO CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 E CYP2C9. CIALIS É PRINCIPALMENTE METABOLIZADO PELO CYP3A4. UM INIBIDOR SELETIVO DO CYP3A4, CETOCONAZOL, AUMENTOU A AUC DA TADALAFILA EM 107%, E UM INDUTOR DO CYP3A4, RIFAMPINA, REDUZIU A AUC DA TADALAFILA EM 88%, RELATIVO AOS VALORES DE AUC PARA TADALAFILA SOZINHA. (VER PRECAUÇÕES) AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS EM ESTUDOS DE FARMACOLOGIA CLÍNICA, O POTENCIAL PARA A TADALAFILA AUMENTAR OS EFEITOS HIPOTENSIVOS DOS AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS FOI EXAMINADO. AS CLASSES PRINCIPAIS DE AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS FORAM ESTUDADAS, INCLUINDO BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO (AMLODIPINA), INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) (ENALAPRIL), BLOQUEADORES DO RECEPTOR BETA-ADRENÉRGICO (METOPROLOL), DIURÉTICOS TIAZÍDICOS (BENDROFLUAZIDA) E BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (VÁRIOS TIPOS E DOSES, SOZINHOS OU EM COMBINAÇÃO COM TIAZIDAS, BLOQUEADORES DE CANAL DE CÁLCIO, BETA-BLOQUEADORES, E/OU ALFA-BLOQUEADORES). TADALAFILA NÃO TEM INTERAÇÃO CLINICAMENTE SIGNIFICANTE COM NENHUMA DESSAS CLASSES. A ANÁLISE DOS ESTUDOS CLÍNICOS FASE 3 TAMBÉM NÃO MOSTRARAM DIFERENÇAS NOS EVENTOS ADVERSOS EM PACIENTES TOMANDO TADALAFILA COM OU SEM MEDICAÇÃO ANTIHIPERTENSIVA. AGENTES BLOQUEADORES DO RECEPTOR ALFA-ADRENÉRGICO TADALAFILA NÃO TEVE EFEITO CLINICAMENTE SIGNIFICANTE NA ALTERAÇÃO DE PRESSÃO SANGÜÍNEA DEVIDA À TAMSULOSINA ÁLCOOL CONCENTRAÇÕES ALCOÓLICAS (CONCENTRAÇÃO SANGÜÍNEA MÁXIMA MÉDIA DE 0,08%) NÃO FORAM AFETADAS PELA CO-ADMINISTRAÇÃO COM TADALAFILA. OS EFEITOS DO ÁLCOOL NA FUNÇÃO COGNITIVA E NAPRESSÃO ARTERIAL NÃO FORAM AUMENTADOS PELA TADALAFILA. ALÉM DISSO, NÃO FORAM OBSERVADAS ALTERAÇÕES NAS CONCENTRAÇÕES DE TADALAFILA 3 HORAS APÓS A CO-ADMINISTRAÇÃO COM ÁLCOOL.

7 ANTAGONISTAS H2 UM AUMENTO NO PH GÁSTRICO RESULTANTE DA ADMINISTRAÇÃO DE NIZATIDINA NÃO TEVE EFEITO SIGNIFICANTE NA FARMACOCINÉTICA DE TADALAFILA. ANTIÁCIDOS (HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO/HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO) A ADMINISTRAÇÃO SIMULTÂNEA DE UM ANTIÁCIDO (HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO/HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO) E TADALAFILA REDUZIU A VELOCIDADE APARENTE DE ABSORÇÃO DE TADALAFILA SEM ALTERAR A EXPOSIÇÃO (AUC) À TADALAFILA. ASPIRINA TADALAFILA NÃO POTENCIALIZOU O AUMENTO DO TEMPO DE SANGRAMENTO CAUSADO PELA ASPIRINA. VARFARINA (SUBSTRATO DO CYP2C9) TADALAFILA NÃO TEVE EFEITO CLINICAMENTE SIGNIFICANTE NA EXPOSIÇÃO (AUC) À S- VARFARINA OU R-VARFARINA, NEM AFETOU AS ALTERAÇÕES NO TEMPO DE PROTROMBINA INDUZIDAS PELA VARFARINA. TEOFILINA (SUBSTRATO DA CYP1A2) TADALAFILA NÃO TEVE EFEITO CLINICAMENTE SIGNIFICANTE NA FARMACOCINÉTICA OU FARMACODINÂMICA DA TEOFILINA. CETOCONAZOL (E OUTROS INIBIDORES CYP3A4) A EXPOSIÇÃO À TADALAFILA FOI AUMENTADA EM 107% QUANDO CO-ADMINISTRADA COM CETOCONAZOL. EMBORA INTERAÇÕES ESPECÍFICAS NÃO TENHAM SIDO ESTUDADAS, ALGUNS INIBIDORES DE PROTEASE, TAIS COMO RITONAVIR E SAQUINAVIR, E OUTROS INIBIDORES CYP3A4, TAIS COMO ERITROMICINA E ITRACONAZOL, PROVAVELMENTE TAMBÉM AUMENTARIAM A EXPOSIÇÃO À TADALAFILA. RIFAMPINA (E OUTROS INDUTORES CYP3A4) A EXPOSIÇÃO À TADALAFILA FOI REDUZIDA EM 88% QUANDO CO-ADMINISTRADA COM RIFAMPINA. PODE SER ESPERADO QUE A ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE OUTROS INDUTORES CYP3A4 TAMBÉM PODE DIMINUIR AS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE TADALAFILA. REAÇÕES ADVERSAS - CIALIS TADALAFILA FOI ADMINISTRADA A MAIS DE 4000 INDIVÍDUOS (IDADE ENTRE 19 E 86 ANOS) DURANTE OS ESTUDOS CLÍNICOS AO REDOR DO MUNDO. MAIS DE 230 PACIENTES FORAM TRATADOS POR MAIS DE UM ANO E MAIS DE 720 PACIENTES FORAM TRATADOS POR MAIS DE 6 MESES. EM ESTUDOS CLÍNICOS CONTROLADOS DE FASE 2/3, A TAXA DE INTERRUPÇÃO DEVIDO A EVENTOS ADVERSOS EM PACIENTES TRATADOS COM TADALAFILA (1,7%) NÃO FOI SIGNIFICANTEMENTE DIFERENTE DOS PACIENTES TRATADOS COM PLACEBO(1,1%). NESTES ESTUDOS, OS EVENTOS ADVERSOS REPORTADOS COM TADALAFILA FORAM GERALMENTE LEVES OU MODERADOS, TRANSITÓRIOS E DIMINUÍRAM COM A CONTINUAÇÃO DA DOSE. EM ESTUDOS CLÍNICOS CONTROLADOS DE FASE 2/3, OS SEGUINTES EVENTOS ADVERSOS FORAM REPORTADOS: TABELA 1.Eventos Adversos Reportados por maior ou igual a 2% dos Pacientes Tratados com Tadalafila e Mais Freqüentes com a Droga do que com o Placebo em Estudos Fase 2/3 Evento Tadalafila Placebo (N=1561) (N=758) (%) (%) Cefaléia 11 4 Dispepsia 7 1 Lombalgia 4 3 Mialgia 4 1 Congestão nasal 4 2 Rubor facial 4 1

8 EVENTOS ADVERSOS ADICIONALMENTE REPORTADOS ONDE A RELAÇÃO CAUSAL É INCERTA (MAS PLAUSÍVEL) E QUE OCORRERAM EM < 2% DOS PACIENTES RECEBENDO TADALAFILA INCLUÍRAM TONTURA (1,7%), INCHAÇO DAS PÁLPEBRAS (0,3%), SENSAÇÕES DESCRITAS COMO DOR NO OLHO (0,3%) E HIPEREMIA CONJUNTIVAL (0,3%). ENTRE TODOS OS ESTUDOS CLÍNICOS, OS RELATOS DE ALTERAÇÕES NA VISÃO DE COR FORAM RAROS (< 0,1%). POSOLOGIA - CIALIS A dose recomendada de CIALIS é 20 mg tomada antes da relação sexual e independente da alimentação. A freqüência máxima de dose recomendada é uma vez ao dia. CIALIS provou ser eficaz por até 36 horas após a administração e, em alguns pacientes, em apenas 16 minutos após a tomada. Pacientes podem iniciar a atividade sexual em tempos variáveis em relação a administração de maneira a determinar seu próprio intervalo ótimo de resposta. SUPERDOSAGEM - CIALIS Doses únicas de até 500 mg foram administradas a indivíduos sadios, e doses múltiplas diárias de até 100 mg a pacientes. Os eventos adversos foram similares àqueles observados com doses menores. Em casos de superdosagem, medidas de suporte padrão devem ser adotadas conforme necessário. "ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO." Registro MS