CYMBALTA cloridrato de duloxetina D.C.B

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1 1 CDS08ABR09 CYMBALTA cloridrato de duloxetina D.C.B FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO CYMBALTA é apresentado em cápsulas de liberação retardada de cloridrato de duloxetina equivalente a 30 mg ou 60 mg de duloxetina, em blísteres acondicionados em caixas com 14 ou 28 cápsulas. USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada cápsula contém: Cloridrato de duloxetina, 33,7 mg ou 67,3 mg, equivalente a 30 mg ou 60 mg de duloxetina, respectivamente, em microgrânulos de cobertura entérica, com a finalidade de evitar a degradação da droga no meio ácido do estômago. Excipientes: hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, esferas de açúcar, talco, dióxido de titânio e citrato de trietila. INFORMAÇÕES AO PACIENTE Ação do medicamento: CYMBALTA é um medicamento antidepressivo que age no sistema nervoso central (SNC), proporcionando melhora: - dos sintomas depressivos em pacientes com transtorno depressivo maior, - dos sintomas dolorosos em pacientes com neuropatia diabética (doença que provoca lesão dos nervos devido aos altos níveis de açúcar, glicose, no sangue), - dos sintomas dolorosos em pacientes com fibromialgia (uma doença que provoca dor muscular e fadiga), - dos sintomas dos estados de dor crônica associados à dor lombar crônica, - dos sintomas dos estados de dor crônica associados à dor devido a osteoartrite de joelho (doença articular degenerativa) em pacientes com idade superior a 40 anos e, - dos sintomas ansiosos em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada. A absorção (ou início da ação) de CYMBALTA, pela via oral, ocorre 6 horas após administração do medicamento. Quando CYMBALTA é administrado com alimento, esta absorção ocorre entre 6 a 10 horas. Quando o medicamento é administrado à tarde, observa-se um atraso de 3 horas na sua absorção. Esse atraso não ocorre quando o medicamento é tomado no período da manhã. Indicações do medicamento: CYMBALTA é indicado para o tratamento de: - transtorno depressivo maior, - dor neuropática diabética, - fibromialgia (FM) em pacientes com ou sem transtorno depressivo maior (TDM), - estados de dor crônica associados à dor lombar crônica, - estados de dor crônica associados à dor devido a osteoartrite de joelho (doença articular degenerativa) em pacientes com idade superior a 40 anos e, - transtorno de ansiedade generalizada. Transtorno de ansiedade generalizada é definido pelo DSM-IV como ansiedade e preocupação excessiva, presente na maioria dos dias, por pelo menos seis meses. A

2 ansiedade e preocupação excessivas devem ser difíceis de controlar e devem causar prejuízo às suas funções diárias. Deve estar associado a três dos seis sintomas seguintes: inquietação ou sensação de estar com os nervos à flor da pele, ficar facilmente cansado, dificuldade em concentrar-se ou sensações de branco na mente, irritabilidade, tensão muscular e perturbação do sono. Riscos do medicamento: CYMBALTA não deve ser tomado por pacientes que sejam alérgicos ao cloridrato de duloxetina ou a qualquer ingrediente do medicamento. CYMBALTA não deve ser tomado por pacientes que estejam utilizando uma droga inibidora da monoamino oxidase (IMAO) como Parnate (sulfato de tranilcipromina) e Aurorix (moclobemida) ou tiverem parado de tomar um IMAO nos últimos 14 dias. O uso de CYMBALTA com um IMAO pode causar efeitos colaterais graves ou provocar risco à vida. Não tomar um IMAO por, pelo menos, 5 dias após a interrupção do tratamento com CYMBALTA. Pergunte ao seu médico se algum medicamento que você usa é desta classe. Todos os pacientes submetidos ao tratamento com antidepressivos para qualquer indicação devem ser monitorados adequadamente e observados quanto à piora clínica, tentativa de suicídio e alterações notáveis de comportamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com a droga ou nos momentos de alterações de dose, sejam aumentos ou diminuições da mesma. Dessa forma, tanto familiares quanto responsáveis por pacientes que estiverem utilizando antidepressivos para o tratamento do transtorno depressivo maior ou outras indicações (psiquiátricas ou não psiquiátricas), devem ser alertados sobre a necessidade de monitoramento desses pacientes quanto ao aparecimento de agitação, irritabilidade, alterações incomuns de comportamento, tentativa de suicídio e relatarem tais sintomas imediatamente ao médico. Portanto, este monitoramento deve incluir a observação diária dos pacientes por seus familiares ou responsáveis. Um episódio de depressão maior pode ser indicação de um transtorno bipolar. Embora não haja estudos clínicos estabelecidos sobre o assunto, acredita-se que o tratamento de tais episódios com um antidepressivo isolado possa aumentar a probabilidade de antecipação de um episódio maníaco/misto em pacientes com risco para desenvolver o transtorno bipolar. Não se sabe se quaisquer dos sintomas acima descritos representam tal precipitação. Entretanto, antes de se iniciar o tratamento com um antidepressivo, os pacientes com sintomas para depressão devem ser adequadamente avaliados para determinar se os mesmos possuem risco para o transtorno bipolar, sendo que essa avaliação deve incluir um histórico detalhado do paciente, histórico familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão. Deve-se observar que CYMBALTA não está aprovado para o tratamento de depressão bipolar. O desenvolvimento de uma síndrome serotonérgica com potencial risco de vida ao paciente pode ocorrer com o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina e com inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina, incluindo o tratamento com CYMBALTA, em particular com o uso concomitante de drogas serotonérgicas (incluindo triptanos) e com drogas que prejudicam o metabolismo da serotonina (incluindo IMAOs). Os sintomas da síndrome serotonérgica podem incluir alterações no estado mental do paciente (por ex. agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica [por ex. aumento dos batimentos cardíacos (taquicardia), pressão sanguínea instável, aumento da temperatura corporal (hipertermia)], desvios neuromusculares (por ex. hiper-reflexia, falta de coordenação) e/ou sintomas gastrintestinais (por ex. náusea, vômito, diarreia). 2

3 Portanto, aconselha-se cautela quando CYMBALTA for coadministrado com outras drogas que possam afetar o sistema de neurotransmissores serotonérgicos, tais como triptanos, linezolida (um antibiótico que é um IMAO não seletivo reversível), lítio, tramadol ou Erva de São João. Não é recomendado o uso concomitante de CYMBALTA com outros inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ex.: fluoxetina, paroxetina), inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina ou triptofano. Houve raros relatos pós-lançamento de síndrome serotonérgica com o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e um triptano. Se o tratamento concomitante de CYMBALTA com um triptano for clinicamente indicado, aconselha-se a observação cuidadosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e aumentos na dose. A administração de CYMBALTA a pacientes tomando algum medicamento que seja altamente ligado às proteínas presentes no sangue pode aumentar a concentração de CYMBALTA no organismo (consulte seu médico para obter informações sobre esta classe de medicamento e se você está tomando algum medicamento que interaja com CYMBALTA). O tratamento com CYMBALTA foi associado com pequenos aumentos de algumas substâncias presentes nas células do fígado. Os pacientes usando CYMBALTA devem ter cautela para operar maquinário e conduzir veículos até que tenham certeza que sua habilidade não foi afetada pelo medicamento, pois a duloxetina pode estar associada com efeitos indesejáveis, tais como sonolência e tontura. CYMBALTA deve ser administrado com cautela nas seguintes situações: pacientes com mais de 65 anos, pacientes com história de mania, pacientes com história de convulsão e pacientes que apresentam pressão alta no olho (um problema conhecido como glaucoma de ângulo fechado), pacientes com doença renal terminal ou insuficiência hepática. Pacientes com doenças concomitantes tais como doenças cardíacas, devem informar ao médico para que este possa avaliar melhor o uso do produto e fazer os ajustes de dose adequados. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Este medicamento é contraindicado para pacientes menores de 18 anos, pois a segurança e eficácia não foram estabelecidas para esse grupo de pacientes. Dados sobre o uso de CYMBALTA em pacientes idosos (acima de 65 anos) são limitados. Portanto, a administração desse medicamento a este grupo de pacientes deve ser feito com cautela. Atenção: Este medicamento contém açúcar (sacarose) e está associado a pequenas elevações da glicemia (açúcar no sangue). Portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes. Modo de uso: CYMBALTA, apresentado na forma de cápsulas de liberação retardada, deve ser administrado por via oral, independentemente das refeições. Não administrar 3

4 mais que a quantidade total de CYMBALTA recomendada pelo médico para períodos de 24 horas. Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que lembrar. Entretanto, se for quase a hora da próxima dose, o paciente deverá pular a dose esquecida e tomar imediatamente a dose planejada. Lembre-se de renovar sua receita antes que sua caixa de CYMBALTA termine. Tratamento Inicial Transtorno Depressivo Maior O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições. Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose 30 mg, uma vez por dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez por dia. Alguns pacientes podem se beneficiar de doses acima da dose recomendada de 60 mg, uma vez ao dia, até uma dose máxima de 120 mg por dia, administrada em duas tomadas diárias. A segurança de doses acima de 120 mg não foram sistematicamente avaliadas. Dor neuropática diabética O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições. Não há evidência que doses acima de 60 mg confiram benefícios adicionais significantes e que a dose mais alta seja claramente bem menos tolerada. Para pacientes cuja tolerabilidade seja uma preocupação, uma dose inicial mais baixa pode ser considerada. Fibromialgia O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições. Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez por dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez por dia. Não há evidência que doses maiores que 60 mg/dia confiram benefícios adicionais, mesmo em pacientes que não respondem a uma dose de 60 mg e doses mais altas estão associadas a uma taxa maior de reações adversas. Estados de dor crônica associados à dor lombar crônica e à dor devido a osteoartrite de joelho O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições. Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia. Alguns pacientes podem se beneficiar de doses acima da dose recomendada de 60 mg, uma vez ao dia, até uma dose máxima de 120 mg ao dia. A segurança de doses acima de 120 mg não foram sistematicamente avaliadas e doses elevadas estão associadas a uma alta taxa de reações adversas. Transtorno de ansiedade generalizada O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições. Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez por dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez por dia. 4

5 Embora tenha sido mostrado que uma dose diária de 120 mg é eficaz, não há provas de que doses superiores a 60 mg/dia confiram benefícios adicionais. No entanto, nos casos em que a decisão tomada seja de aumentar a dose acima de 60 mg uma vez ao dia, o aumento da dose deve ser em incrementos de 30 mg uma vez por dia. A segurança de doses acima de 120 mg uma vez ao dia não foi sistematicamente avaliada. Tratamento Prolongado/Manutenção/Continuação Transtorno Depressivo Maior É consenso que os episódios agudos do transtorno depressivo maior necessitam de uma terapia farmacológica de manutenção, geralmente por vários meses ou mais longa. CYMBALTA deve ser administrado em uma dose total de 60 mg uma vez ao dia. Os pacientes devem ser periodicamente reavaliados para determinar a necessidade da manutenção do tratamento com CYMBALTA e a dosagem apropriada para tal. Neuropatia Diabética Dolorosa A eficácia de CYMBALTA deve ser avaliada individualmente, já que a progressão da neuropatia diabética periférica é bastante variável e o controle da dor é empírico. A eficácia de CYMBALTA não foi avaliada sistematicamente em estudos placeboscontrolados por períodos superiores a 12 semanas. Fibromialgia A fibromialgia é reconhecida como uma condição crônica. A eficácia de CYMBALTA na administração da fibromialgia foi demonstrada em estudos placebos-controlados por até três meses. A eficácia de CYMBALTA não foi demonstrada em estudos mais longos; entretanto, o tratamento contínuo deve ser baseado na resposta individual do paciente. Estados de dor crônica associados à dor lombar crônica e à dor devido a osteoartrite de joelho A eficácia de Cymbalta no tratamento a longo prazo da dor crônica foi demonstrada em estudos de até 14 meses. Transtorno de ansiedade generalizada O transtorno de ansiedade generalizada é reconhecido como uma condição crônica. A eficácia de CYMBALTA no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada não foi sistematicamente estudada por um período superior a 10 semanas. Os médicos que optarem por utilizar CYMBALTA por períodos maiores devem periodicamente avaliar o risco/benefício do uso prolongado deste medicamento. Populações Especiais Dose para Pacientes com Insuficiência Renal CYMBALTA não é recomendado para pacientes com doença renal em fase terminal (necessitando de diálise) ou com disfunção renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com CYMBALTA justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência renal clinicamente significante, recomenda-se uma dose inicial de 30 mg de CYMBALTA, administrada uma vez ao dia. Dose para Pacientes com Insuficiência Hepática Não é recomendada a administração de CYMBALTA em pacientes com insuficiência hepática. Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento de CYMBALTA justificarem os potenciais riscos para pacientes com disfunção hepática clinicamente significante (principalmente com relação a pacientes com cirrose), uma dose mais baixa e menos frequente de CYMBALTA deverá ser considerada. 5

6 Dose para Pacientes Idosos Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos ( 65 anos) com base apenas na idade. No entanto, assim como com quaisquer outras drogas eficazes no tratamento do transtorno depressivo maior, o tratamento de idosos deve ser realizado com cuidado. Ao se individualizar e aumentar a dose, deve ser tomado cuidado extra. Dose para Pacientes Pediátricos CYMBALTA não foi estudado em pacientes com menos de 18 anos de idade. Interrupção do Tratamento Foram relatados sintomas associados à interrupção do tratamento com CYMBALTA, tais como náusea, tontura, dor de cabeça, fadiga, adormecimento ou formigamento de partes do corpo (parestesia), vômito, irritabilidade, pesadelos, insônia, diarreia, ansiedade, suor em excesso (hiperidrose) e vertigem. Os pacientes devem ser monitorados em relação a estes sintomas quando se optar pela interrupção do tratamento. Quando o tratamento com CYMBALTA precisar ser interrompido após decorrida mais de uma semana, é recomendável que se faça uma redução gradual de sua dose (devendo ser reduzida pela metade ou administrada em dias alternados) por um período, de no mínimo, duas semanas antes da interrupção completa do tratamento. O regime ideal a ser seguido deverá levar em consideração as características individuais, tais como a duração do tratamento, dose no momento da interrupção, dentre outros. Se após a diminuição da dose de CYMBALTA, ou sua suspensão, surgirem sintomas intoleráveis, deve-se considerar retornar à dose de CYMBALTA usada antes dos sintomas serem descritos. Posteriormente, a interrupção poderá ser novamente instituída, mas com uma diminuição mais gradual da dose. Características organolépticas CYMBALTA 30 mg apresenta-se na forma de cápsula, com tampa azul, contendo gravação 9543 em tinta verde, e corpo branco com gravação 30 mg em tinta reativa verde. CYMBALTA 60 mg apresenta-se na forma de cápsula, com tampa azul, contendo gravação 9542 em tinta branca, e corpo verde com gravação 60 mg em tinta reativa branca. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. Reações adversas: Todos os medicamentos podem causar efeitos adversos em alguns pacientes. Os efeitos adversos mais comuns geralmente foram leves e desapareceram após algumas semanas. Durante os estudos para o tratamento do transtorno depressivo maior, os seguintes eventos adversos foram descritos com o uso de CYMBALTA: Muito Comuns ( 10%): boca seca, náusea, diarreia, dor de cabeça e insônia. Comuns ( 1% e < 10%): palpitação, vômito, dispepsia (desconforto gastrintestinal), diminuição do apetite, diminuição de peso, fadiga, rigidez muscular, tontura, sonolência, tremor, visão borrada, diminuição da libido (diminuição do desejo sexual), ansiedade, disfunção erétil, bocejo, hiperidrose (suor em excesso), suores noturnos, constipação (intestino preso), flatulência (gases), dor abdominal, dor musculoesquelética, parestesia (adormecimento ou formigamento de partes do corpo), 6

7 alteração do orgasmo, agitação, sonhos anormais, zumbido no ouvido, aumento da pressão sanguínea e rubor. Pouco comuns ( 0,1% e < 1%): taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), vertigem (falsa sensação de movimentos), midríase (dilatação da pupila), distúrbio visual, eructação (arroto), gastroenterite (distúrbio intestinal), estomatite (ferida na boca), sensação de anormalidade, mal-estar, sede, achados laboratoriais relacionados a alterações de enzimas hepáticas, aumento de peso, disgeusia (alteração do paladar), distúrbios do sono, bruxismo (ranger os dentes), hesitação urinária, extremidades frias, distúrbio da ejaculação, dor de ouvido, gastrite (inflamação do estômago), sensação de frio, sensação de calor, calafrio, laringite (irritação ou inflamação da laringe), distúrbio de atenção, mioclonia (movimentos involuntários muito bruscos dos braços ou das pernas durante o sono), desorientação, apatia, retenção urinária, disúria (dor ao urinar), retardo na ejaculação, constrição da orofaringe, reação de fotossensibilidade, suor frio, letargia (sensação de lentidão de movimentos e raciocínio), hipotensão ortostática (redução da pressão arterial ao levantar), contração muscular, baixa qualidade do sono, disfunção sexual e dermatite de contato (inflamação na pele causada pelo contato com substâncias externas). Raras (< 0,1%): desidratação, hipotireoidismo, halitose, distúrbio da marcha, discinesia (movimentos involuntários), poliúria (aumento do volume urinário), diminuição do fluxo urinário, sintomas da menopausa e noctúria (aumento da frequência urinária noturna). Eventos não relatados: aumento do colesterol e odor urinário anormal. Durante os estudos para o tratamento da dor neuropática diabética, os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso de CYMBALTA: Muito comuns ( 10%): náusea, tontura, dor de cabeça, sonolência, fadiga e diminuição do apetite. Comuns ( 1% e < 10%): constipação (intestino preso), boca seca, vertigem (falsa sensação de movimentos), visão borrada, diarreia, vômito, dispepsia (desconforto gastrintestinal), diminuição do peso, letargia (sensação de lentidão de movimento e raciocínio), disgeusia (alteração do paladar), insônia, tremor, disfunção erétil, hiperidrose (suor em excesso), dor abdominal, dor musculoesquelética, parestesia (adormecimento ou formigamento de partes do corpo), agitação, disúria (dor ao urinar), rubor, palpitações e aumento da pressão sanguínea. Pouco comuns ( 0,1% e < 1%): taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), distúrbio visual, gastroenterite (distúrbio intestinal), sensação de anormalidade, malestar, sede, aumento de peso, rigidez muscular, contração muscular, diminuição da libido (diminuição do desejo sexual), desorientação, noctúria (aumento da frequência urinária noturna), distúrbios da ejaculação, bocejo, suores noturnos, extremidades frias, ansiedade, dor de ouvido, zumbido no ouvido, eructação (arroto), estomatite (feridas na boca), flatulência (gases), sensação de calor, sensação de frio, laringite (irritação ou inflamação da laringe), aumento do colesterol sanguíneo, desidratação, distúrbio de atenção, discinesia (movimentos involuntários), alteração do orgasmo, sonhos anormais, retardo na ejaculação, constrição da orofaringe, reação de fotossensibilidade, suor frio, gastrite (inflamação do estômago), distúrbio da marcha, baixa qualidade do sono, poliúria (aumento do volume urinário), diminuição do fluxo urinário, calafrio, disfunção sexual, achados laboratoriais relacionados à alterações de enzimas hepáticas, distúrbio do sono, hesitação urinária e retenção urinária. Eventos não relatados: hipotireoidismo, midríase (dilatação da pupila), halitose, mioclonia (movimentos involuntários muito bruscos dos braços ou das pernas durante o 7

8 sono), bruxismo (ranger os dentes), apatia, odor urinário anormal, sintomas de menopausa, dermatite de contato (inflamação na pele causada pelo contato com substâncias externas) e hipotensão ortostática (redução da pressão arterial ao levantar). Durante os estudos para o tratamento da fibromialgia, os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso de CYMBALTA: Muito comuns ( 10%): constipação (intestino preso), boca seca, náusea, diarreia, fadiga, diminuição do apetite, tontura, dor de cabeça, sonolência e insônia. Comuns ( 1% e < 10%): palpitação, visão borrada, vômito, dispepsia (desconforto gastrintestinal), flatulência (gases), rigidez muscular, contração muscular, dor musculoesquelética, distúrbio de atenção, letargia (sensação de lentidão de movimentos e raciocínio), tremor, disgeusia (alteração do paladar), parestesia (adormecimento ou formigamento de partes do corpo), sede, dor abdominal, diminuição de peso, achados laboratoriais relacionados a alterações de enzimas hepáticas, aumento de peso, calafrios, alteração do orgasmo, diminuição da libido (diminuição do desejo sexual), ansiedade, distúrbio do sono, agitação, bruxismo (ranger os dentes), sonhos anormais, bocejo, hiperidrose (suor em excesso), suores noturnos, rubor e aumento da pressão sanguínea. Pouco comuns ( 0,1% e < 1%): taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), vertigem (falsa sensação de movimentos), dor de ouvido, zumbido no ouvido, hipotireoidismo, midríase (dilatação da pupila), distúrbio visual, eructação (arroto), gastroenterite (distúrbio intestinal), estomatite (ferida na boca), odor no hálito, gastrite (inflamação no estômago), sensação de anormalidade, sensação de frio, sensação de calor, mal-estar, distúrbio da marcha, laringite, desidratação, discinesia, baixa qualidade do sono, desorientação, apatia, noctúria, hesitação urinária, odor urinário anormal, retenção urinária, disúria, poliúria, distúrbios da ejaculação, disfunção erétil, disfunção sexual, reação de fotossensibilidade, dermatite de contato (inflamação na pele causada pelo contato com substâncias externas), constrição da orofaringe, suor frio e extremidades frias. Eventos não relatados: aumento do colesterol sanguíneo, mioclonia (movimentos involuntários muito bruscos dos braços ou das pernas durante o sono), diminuição do fluxo urinário, sintomas de menopausa, retardo na ejaculação e hipotensão ortostática (redução da pressão arterial ao levantar). Durante os estudos para o tratamento dos estados de dor crônica associados à dor lombar crônica e à dor devido a osteoartrite de joelho, os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso de CYMBALTA: Muito comuns ( 10%): náusea Comuns ( 1% e < 10%): palpitações, visão borrada, constipação, boca seca, diarreia, vômito, dispepsia (desconforto gastrintestinal), fadiga, dor abdominal, diminuição do apetite, dor musculoesquelética, tontura, dor de cabeça, sonolência, parestesia (adormecimento ou formigamento de partes do corpo), insônia, diminuição da libido (diminuição do desejo sexual), distúrbio do sono, noctúria (aumento da frequência urinária noturna), disfunção erétil, hiperidrose (suor em excesso), rubor, gastroenterite (distúrbio intestinal), flatulência (gases), aumento da pressão sanguínea, achados laboratoriais relacionados a alterações de enzimas hepáticas, disgeusia (alteração do paladar), ansiedade, agitação. Pouco comuns ( 0,1% e < 1%): taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), vertigem (falsa sensação de movimentos), zumbido no ouvido, midríase (dilatação da pupila), estomatite (feridas na boca), halitose, gastrite (inflamação do estômago), sensação de anormalidade, sede, calafrio, desidratação, aumento de peso, rigidez muscular, contração muscular, distúrbio da atenção, letargia (sensação de lentidão de 8

9 movimentos e raciocínio), tremor, baixa qualidade do sono, alteração do orgasmo, bruxismo (ranger os dentes), desorientação, apatia, sonhos anormais, hesitação urinária, retenção urinária, disúria (dor ao urinar), poliúria (aumento do volume urinário), diminuição do fluxo urinário, distúrbio de ejaculação, retardo na ejaculação, disfunção sexual, bocejo, suores noturnos, distúrbio visual, dor de ouvido, eructação (arroto), diminuição de peso, odor urinário anormal. Eventos não relatados: hipotireoidismo, sensação de calor, sensação de frio, mal-estar, distúrbio da marcha, laringite (irritação ou inflamação da laringe), aumento do colesterol sanguíneo, mioclonia (movimentos involuntários muito bruscos dos braços ou das pernas durante o sono), discinesia (movimentos involuntários), sintomas de menopausa, constrição da orofaringe, reação de fotossensibilidade, sensação de frio, dermatite de contato (inflamação na pele causada pelo contato com substâncias externas), extremidades frias, hipotensão ortostática (redução da pressão arterial ao deitar-se). Durante os estudos para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso de CYMBALTA: Muito comuns ( 10%): boca seca, náusea, fadiga, tontura, dor de cabeça e sonolência. Comuns ( 1% e < 10%): palpitação, visão borrada, midríase (dilatação da pupila), constipação (intestino preso), diarreia, vômito, dispepsia (desconforto gastrintestinal), calafrio, dor abdominal, diminuição de apetite, dor musculoesquelética, tremor, disgeusia (alteração do paladar), parestesia (adormecimento ou formigamento de partes do corpo), insônia, alteração do orgasmo, diminuição da libido (diminuição do desejo sexual), ansiedade, agitação, bruxismo (ranger os dentes), sonhos anormais, hesitação urinária, disuria (dor ao urinar), disfunção erétil, retardo na ejaculação, bocejo, hiperidrose (suor em excesso) e fogacho. Pouco comuns ( 0,1% e < 1%): taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), distúrbio visual, gastroenterite (distúrbio intestinal), halitose, flatulência, sensação de anormalidade, sensação de frio, mal-estar, sede, laringite, aumento da pressão sanguínea, achados laboratoriais relacionados a alterações de enzimas hepáticas, aumento de peso, desidratação, rigidez muscular, contração muscular, distúrbio de atenção, letargia (sensação de lentidão de movimentos e raciocínio), mioclonia (movimentos involuntários muito bruscos dos braços ou das pernas durante o sono), discinesia, distúrbio do sono, desorientação, apatia, odor urinário anormal, retenção urinária, distúrbios da ejaculação, constrição da orofaringe, suores noturnos, suor frio, extremidades frias, hipotensão ortostática, dor de ouvido, vertigem, sensação de calor, gastrite (inflamação do estômago), dermatite de contato (inflamação na pele causada pelo contato com substâncias externas), disfunção sexual, poliúria (aumento do volume urinário) e diminuição de peso. Eventos não relatados: hipotireoidismo, eructação, estomatite, aumento do colesterol sanguíneo, noctúria (aumento da frequência urinária noturna), sintomas de menopausa, reações de fotossensibilidade, distúrbio da marcha, baixa qualidade do sono e diminuição do fluxo urinário. A seguir são descritos os eventos adversos provenientes de estudos clínicos com duloxetina para todas indicações: Muito comuns ( 10%): boca seca, náusea, fadiga, dor de cabeça e constipação. Comuns ( 1% e < 10%): palpitações, visão borrada, diarreia, vômito, dispepsia (desconforto gastrintestinal), flatulência (gases), calafrio, dor abdominal, diminuição de peso, diminuição do apetite, dor musculoesquelética, tontura, letargia (sensação de lentidão de movimentos e raciocínio), sonolência, tremor, disgeusia (alteração do 9

10 paladar), parestesia (adormecimento ou formigamento de partes do corpo), insônia, alteração do orgasmo, diminuição da libido (diminuição do desejo sexual), ansiedade, distúrbio do sono, agitação, bocejo, hiperidrose (suor em excesso), rubor, vertigem (falsa sensação de movimentos), aumento da pressão sanguínea e sonhos anormais. Pouco comuns ( 0,1% e < 1%): taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), dor de ouvido, zumbido no ouvido, midríase (dilatação da pupila), distúrbio visual, eructação (arroto), gastroenterite (distúrbio intestinal), estomatite (feridas na boca), halitose, gastrite (inflamação no estômago), sensação de anormalidade, sensação de frio, sensação de calor, mal-estar, sede, laringite (irritação ou inflamação da laringe), achados laboratoriais relacionados a alterações de enzimas hepáticas, aumento de peso, desidratação, rigidez muscular, contração muscular, distúrbio da atenção, discinesia (movimentos involuntários), baixa qualidade do sono, bruxismo (ranger os dentes), desorientação, apatia, noctúria (aumento da frequência urinária noturna), hesitação urinária, retenção urinária, disúria (dor ao urinar), poliúria (aumento do volume urinário), distúrbio de ejaculação, disfunção erétil, sintomas da menopausa, retardo na ejaculação, disfunção sexual, constrição da orofaringe, suores noturnos, reação de fotossensibilidade, suor frio, dermatite de contato (inflamação na pele causada pelo contato com substâncias externas), extremidades frias, hipotensão ortostática (redução da pressão arterial ao levantar) e diminuição do fluxo urinário. Raras ( 0,01% - < 0,1%): hipotireoidismo, distúrbio da marcha, mioclonia, odor urinário anormal e aumento do colesterol sanguíneo. A seguinte lista de eventos indesejáveis (reações adversas) é baseada em relatos espontâneos pós-lançamento e correspondem à frequência de relatos fornecidos: Raras ( 0,01% - < 0,1%): erupção cutânea, alucinações, retenção urinária. Muito raras (< 0,01%): zumbido no ouvido após interrupção do tratamento, glaucoma (aumento da pressão do olho), hepatite (inflamação das células do fígado), icterícia (pele amarelada em função do aumento de bilirrubina), reação anafilática (reação alérgica generalizada), aumento das enzimas do fígado (aumento da alanina aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina, aumento da aspartato aminotransferase), aumento da bilirrubina, hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue), hiperglicemia [aumento do nível de glicose no sangue (relatada especialmente em pacientes diabéticos)], edema angioneurótico (tipo de inchaço), síndrome de Stevens-Johnson (doença de pele grave), urticária, contusão, equimose, síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (Síndrome SIHAD), arritmia supraventricular, hipersensibilidade, trismo (contração muscular prolongada da mandíbula), espasmos musculares, distúrbios extrapiramidais (rigidez associada a tremor), síndrome das pernas inquietas, convulsões após a descontinuação do tratamento, síndrome serotonérgica (caracterizada pelo conjunto de características clínicas de alterações do estado mental e na atividade neuromuscular em combinação com disfunção do sistema nervoso autônomo), convulsões, mania (crise de euforia), agressão e raiva (particularmente no início do tratamento ou após a descontinuação do tratamento), sangramento ginecológico, crises hipertensivas, hipotensão ortostática (redução da pressão arterial ao levantar) e síncope (desmaio), estes dois últimos especialmente no início do tratamento. 10

11 11 ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER, NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO. Conduta em caso de superdose: Os sintomas de superdose incluem convulsões, sonolência, taquicardia (aumento na frequência dos batimentos cardíacos), coma, síndrome serotonérgica e vômitos. Não há antídoto para duloxetina. Em caso de superdose, verifique as condições gerais do paciente, principalmente quanto à respiração e batimentos cardíacos. Não provoque vômito e leve o paciente a um local de atendimento médico, preparado para informar o nome do medicamento e a quantidade ingerida. Cuidados de conservação e uso: CYMBALTA deve ser armazenado à temperatura ambiente (15 a 30ºC), mantido em sua embalagem até o momento do uso, protegido do calor e da umidade. O produto tem validade de 2 anos, quando conservado dessa forma. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Descrição: CYMBALTA, cloridrato de duloxetina, é um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN). É apresentado em forma de cápsulas de liberação retardada para administração oral. [Não está relacionado quimicamente a outros IRSN, tricíclicos, tetracíclicos ou outras drogas eficazes disponíveis no tratamento do transtorno depressivo maior (TDM)]. Seu nome químico é cloridrato de (+)-(S)-N-metilγ-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina. A fórmula empírica é C 18 H 19 NOS HCl, que corresponde a um peso molecular de 333,88. É um sólido branco a branco levemente acastanhado e levemente solúvel em água. Propriedades Farmacológicas Mecanismo de Ação: o mecanismo de ação presumido de CYMBALTA no tratamento da depressão maior está ligado à inibição da recaptação neuronal de serotonina e de noradrenalina, resultando em um aumento na neurotransmissão destas substâncias no sistema nervoso central. Acredita-se que a ação de inibição da dor proporcionada por CYMBALTA seja resultado da potenciação das vias descendentes inibitórias de dor no sistema nervoso central. CYMBALTA é um inibidor potente da recaptação de serotonina e de noradrenalina, apresentando afinidade fraca pelos transportadores que promovem a recaptação de dopamina. Além disso, tem baixa ou nenhuma afinidade por receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, colinérgicos e adrenégicos. Em estudos pré-clínicos, CYMBALTA aumentou os níveis extracelulares de serotonina e de noradrenalina, de forma dosedependente, em várias áreas do cérebro de animais. Estudos neuroquímicos e comportamentais em animais mostraram um aumento da neurotransmissão tanto de serotonina quanto de noradrenalina no sistema nervoso central. CYMBALTA também normalizou o limiar de dor em diversos modelos préclínicos de dor inflamatória e dor neuropática, além de atenuar o comportamento da dor em um modelo de dor persistente. Farmacocinética: Absorção Em humanos, CYMBALTA é bem absorvido quando administrado por via oral e sua concentração plasmática máxima (C máx ) ocorre 6 horas após sua administração. Quando administrado com alimento, o pico de concentração é atingido

12 em 6 a 10 horas, ocorrendo também uma discreta diminuição na absorção (aproximadamente 11%). Observa-se um atraso de 3 horas na absorção e um aumento de um terço no clearance aparente da duloxetina após uma dose vespertina, quando comparada à dose matinal. Distribuição O volume de distribuição aparente de CYMBALTA é de aproximadamente litros. CYMBALTA encontra-se altamente ligado (> 90%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e à glicoproteína α 1 -ácida. A ligação protéica não é afetada pelas insuficiências renal ou hepática. Metabolismo CYMBALTA é extensivamente metabolizado e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. As principais vias de biotransformação de CYMBALTA envolvem a oxidação do anel naftil, seguida por conjugação e posterior oxidação. Tanto CYP2D6 quanto CYP1A2 catalisam a formação dos dois principais metabólitos de CYMBALTA, o conjugado glucuronídeo da 4-hidróxi duloxetina e o sulfato conjugado da 5-hidróxi,6-metóxi duloxetina. Os metabólitos circulantes não são farmacologicamente ativos. Excreção A meia-vida de eliminação de CYMBALTA é de 12,1 horas e o clearance plasmático é de 101 L/h. A maior parte de CYMBALTA (70%) é recuperada na urina na forma de metabólitos e aproximadamente 20% são recuperados nas fezes. Farmacocinética em populações especiais: Sexo Embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (clearance plasmático mais baixo em mulheres), a magnitude das alterações não foi suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas no sexo. Idade Embora tenham sido identificadas diferenças farmacocinéticas entre mulheres de meia-idade e idosas ( 65 anos) [AUC (área sob a curva) é mais alta e a meia-vida é mais longa em mulheres idosas], a magnitude das alterações não foi suficiente para justificar um ajuste de dose baseado apenas na idade (ver POSOLOGIA). Fumantes A biodisponibilidade de CYMBALTA parece ser cerca de 1/3 mais baixa em fumantes do que em não-fumantes. No entanto, não há necessidade de modificações na dose baseadas apenas neste parâmetro. Insuficiência Renal Análises farmacocinéticas populacionais sugerem que disfunção renal de leve a moderada (clearance de creatinina estimado de ml/min) não tem interferência significativa sobre o clearance da duloxetina. Pacientes com doença renal em fase terminal, recebendo diálise intermitente, tiveram os valores de C máx e AUC de CYMBALTA duas vezes mais altos comparados com indivíduos sadios. A meia-vida de eliminação foi similar em todos os grupos. Assim, CYMBALTA não é recomendado para pacientes com doença renal em fase terminal (necessitando de diálise) ou com disfunção renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com CYMBALTA justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência renal clinicamente significante, uma dose mais baixa de CYMBALTA deverá ser considerada. (ver POSOLOGIA, CONTRAINDICAÇÕES e USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO) Insuficiência Hepática Pacientes com cirrose tiveram uma meia-vida de CYMBALTA substancialmente mais longa e o clearance foi de aproximadamente 15% do clearance dos indivíduos sadios. Não é recomendada a administração de CYMBALTA em pacientes com insuficiência hepática. Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento de CYMBALTA justificarem os potenciais riscos para pacientes com 12

13 13 disfunção hepática clinicamente significante, uma dose mais baixa de CYMBALTA deverá ser considerada (ver POSOLOGIA, CONTRAINDICAÇÕES e USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO). RESULTADOS DE EFICÁCIA Transtorno Depressivo Maior A eficácia de CYMBALTA no tratamento do transtorno depressivo maior (DSM-IV) foi estabelecida em quatro estudos randomizados, duplo-cegos, placebos-controlados e com dose fixa em pacientes adultos em tratamento ambulatorial (18 a 83 anos). Em dois estudos, os pacientes foram randomizados para receber CYMBALTA 60 mg uma vez ao dia (N=123 e N=128, respectivamente) ou para placebo (N=122 e N=139, respectivamente) por nove semanas. No terceiro estudo, os pacientes foram randomizados para receber CYMBALTA 20 mg ou 40 mg duas vezes ao dia (N=86 e N=91, respectivamente) ou para placebo (N=89) por 8 semanas. No quarto estudo, os pacientes foram randomizados para receber CYMBALTA 40 ou 60 mg duas vezes ao dia (N=95 e N=93, respectivamente) ou placebo (N=93) por oito semanas. Em todos os estudos, CYMBALTA demonstrou superioridade sobre o placebo quanto à melhora na pontuação total da Escala de Hamilton de Avaliação da Depressão de 17 itens (HAMD-17). A análise da relação entre o resultado do tratamento e a idade, sexo e raça não sugeriram que estes parâmetros possam resultar em um padrão de resposta diferente nestes pacientes. Dor neuropática diabética A eficácia de CYMBALTA no tratamento da dor neuropática diabética associada à neuropatia diabética periférica (NDP) foi estabelecida em dois estudos randomizados, duplos-cegos, placebos-controlados, de doze semanas de duração e doses fixas, envolvendo pacientes adultos com diagnóstico de neuropatia diabética periférica há pelos menos 6 meses. Os dois estudos tiveram a participação de 791 pacientes, dos quais 592 (75%) completaram os estudos. Os pacientes participantes tinham diabetes melito tipo 1 ou 2, com diagnóstico de dor polineuropática sensório-motora distal e simétrica, por pelo menos 6 meses. Os pacientes tinham uma pontuação na dor ao início do estudo maior ou igual a 4 [escala de até 11 pontos, começando em zero (sem dores) até 10 ( pior dor possível)]. Além de CYMBALTA, foi permitida uma dose de até 4 g por dia de acetaminofeno, de acordo com a dor. Os pacientes registraram suas dores todos os dias em um diário. Os dois estudos compararam uma dose diária de CYMBALTA 60 mg/dia ou 120 mg/dia (60 mg duas vezes ao dia) com placebo. Além disso, o estudo 1 comparou CYMBALTA 20 mg com placebo. Um total de 457 pacientes (CYMBALTA N=342, placebo N=115) participou do estudo 1 e um total de 334 pacientes (CYMBALTA N=226; placebo N=108) participou do estudo 2. O tratamento com CYMBALTA 60 mg, uma ou 2 vezes ao dia, diminuiu de forma estatisticamente significativa a pontuação média inicial na dor e aumentou a proporção de pacientes com uma redução de pelos menos 50% na pontuação média da dor, do início ao final do estudo. Alguns pacientes apresentaram uma diminuição da dor logo na semana 1, a qual persistiu durante todo o estudo. Fibromialgia A eficácia de CYMBALTA no tratamento de pacientes com fibromialgia (com ou sem TDM) em doses diárias de até 120 mg foi avaliada em quatro estudos clínicos. Em dois de quatro estudos placebos-controlados, há forte evidência de eficácia da duloxetina nas

14 doses de 60 mg administrada uma vez ao dia, 60 mg administrada duas vezes ao dia e 120 mg administrada uma vez ao dia. Em ambos os estudos, o escore médio de Inventário Breve de Dor e a escala de Impressão Geral do Paciente melhoraram aos três meses de terapia. Além disso, em todos os quatro estudos, a redução na dor foi aparente à primeira visita. Nas doses de 60 mg administrada duas vezes ao dia e 120 mg administrada uma vez ao dia, a duloxetina, quando comparada ao placebo, apresentou superioridade estatisticamente significante em demonstrar resposta ( 50% de redução no escore médio de Inventário Breve de Dor). Durante as fases de terapia de três meses, a duloxetina demonstrou superioridade sobre placebo em várias medições secundárias, dando suporte aos resultados primários de eficácia. Resultados positivos robustos foram verificados sobre uma medição funcional específica da fibromialgia, sobre a interferência da dor (interferência média do Inventário Breve de Dor) e sobre uma avaliação global do clínico (Impressão Clínica Global - Gravidade). O efeito da duloxetina foi similar para subgrupos de pacientes estratificados por idade, sexo, raça, presença/ausência de TDM à linha basal e uso/não-uso prévio de antidepressivos. O efeito analgésico da duloxetina sobre a dor associada à fibromialgia foi demonstrado como sendo independente de seus efeitos sobre o humor. A duloxetina também demonstrou melhoras estatisticamente significativas sobre o escore médio de Inventário Breve de Dor aos seis meses e, no tratamento de longoprazo, continuou a mostrar persistência clinicamente significativa do efeito, de acordo com o escore médio de Inventário Breve de Dor ao longo de quatorze meses de tratamento. Estados de dor crônica associados a dor lombar crônica ou dor devido a osteoartrite de joelho Dor devido à osteoartrite de joelho A eficácia da duloxetina no tratamento de dor devido à osteoartrite de joelho foi avaliada em um estudo clínico duplo-cego, randomizado, com grupo paralelo, controlado com placebo, de 12 semanas. Duzentos e trinta e um pacientes (N= 111 com CYMBALTA, N= 120 com placebo), preenchendo os critérios clínicos e radiográficos da American College of Rheumatology (ACR) para classificação de osteoartrite idiopática de joelho, foram randomizados para receber CYMBALTA uma vez ao dia ou placebo. Pacientes atribuídos para o grupo de CYMBALTA iniciaram o tratamento com uma dose de 30 mg, uma vez ao dia, por uma semana. Após a primeira semana de tratamento, a dose de CYMBALTA foi aumentada para 60 mg uma vez ao dia. Após seis semanas de tratamento com CYMBALTA 60 mg uma vez ao dia, os pacientes foram re-randomizados para continuar recebendo CYMBALTA 60 mg uma vez ao dia ou tiveram suas doses aumentadas para 120 mg uma vez ao dia até o término do estudo. Pacientes atribuídos para o grupo de tratamento com placebo permaneceram recebendo placebo. Os pacientes tiveram uma pontuação média de dor de 6,1 ao início do estudo, em uma escala de 11 pontos, começando em zero (sem dor) até 10 (pior dor possível). Os pacientes que tomaram duloxetina mg/dia apresentaram uma redução significativamente maior da dor que os pacientes tomando placebo. A redução significante da dor foi observada na primeira semana de tratamento e continuou durante toda a duração do estudo. Um número maior de pacientes tomando CYMBALTA mg/dia atingiram uma redução de 30% e de 50% na dor, comparados a placebo. Da mesma forma, pacientes tomando CYMBALTA mg/dia relataram melhora significativamente maior na funcionalidade, medida pela escala de Impressão Global de Melhora do Paciente (1-muito melhor, 7-muito pior). Nos pacientes com osteoartrite, o 14

15 tratamento com CYMBALTA mg/dia resultou em melhora no Índice de Osteoartrite das Universidades de Western Ontário e MacMaster (WOMAC), incluindo as três subescalas de função física, rigidez e dor. Além disso, pacientes em uso de CYMBALTA 120 mg/dia relataram uma redução significativamente maior da dor que os pacientes em uso de CYMBALTA 60 mg/dia. Dor lombar crônica A eficácia de CYMBALTA na dor lombar crônica foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 12 semanas de duração. Duzentos e trinta e seis pacientes adultos (N=115 tratados com CYMBALTA, N=121 tratados com placebo) com dor lombar crônica e sem sinais neurológicos relevantes, foram randomizados para o tratamento com CYMBALTA 60 mg uma vez ao dia ou com placebo. Depois de 6 semanas de tratamento, os pacientes em uso de CYMBALTA e com menos de 30% de redução na média de dor diária (total de 27 pacientes) tiveram suas doses de CYMBALTA ou de placebo, aumentadas para 120 mg uma vez ao dia até o final do estudo. Os pacientes do estudo apresentavam um escore basal médio de 6 em uma escala de 11 pontos que variava de 0 (sem dor) até 10 (pior dor possível). Os pacientes que tomaram CYMBALTA mg uma vez ao dia apresentaram uma redução significativamente maior na redução da dor comparados aos pacientes que tomaram placebo. Um maior número de pacientes tomando CYMBALTA conseguiu uma redução na dor que pacientes tomando placebo. Da mesma forma, os pacientes que tomaram CYMBALTA mg uma vez ao dia relataram melhoras significativamente maiores na escala de Impressão Global de Melhora do Paciente (1- muito melhor, 7-muito pior). Nos pacientes com dor lombar crônica, o tratamento com CYMBALTA mg uma vez ao dia resultou em escores significativamente melhorados no Questionário de Incapacidade de Roland-Morris: um instrumento validado desenhado para avaliar o nível de função global dos pacientes com dor lombar crônica. CYMBALTA mg uma vez ao dia também melhorou significativamente os escores de Inventário Breve de Dor (IBD) Medidas de Gravidade e Interferência, relatados pelo paciente. O IBD é um questionário validado, amplamente usado, para avaliar a gravidade de dor e o impacto da dor no funcionamento diário. Além disso, os pacientes tratados com CYMBALTA apresentaram um desempenho significativamente melhor numa medida semanal de gravidade de dor noturna quando comparados aos pacientes tratados com placebo. Transtorno de ansiedade generalizada A eficácia de Cymbalta no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG) foi estabelecida em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose fixa, e em dois estudos randomizados, duplo-cego, placebos-controlados com doses flexíveis, em pacientes adultos entre 18 e 83 anos de idade que preencheram os critérios do DSM-IV para TAG. Em um dos estudos de dose flexível e no estudo de dose fixa, a dose inicial foi de 60 mg, sendo possível diminuir a dose inicial para 30 mg uma vez ao dia por razões de tolerabilidade, antes de aumentá-la novamente para 60 mg uma vez ao dia. Quinze por cento dos pacientes tiveram a dose diminuída. Um estudo de dose flexível teve uma dose inicial de 30 mg uma vez ao dia por uma semana antes de aumentar a dose para 60 mg uma vez ao dia. Os dois estudos de dose flexível envolveram titulações de dose com Cymbalta entre 60 mg uma vez ao dia e 120 mg uma vez ao dia (N=168 e N=162) comparadas ao placebo (N=159 e N=161) com um período de tratamento de 10 semanas. A dose média para os pacientes que completaram o estudo foi de 104,75 mg/dia. O estudo de dose fixa 15

16 16 avaliou doses de Cymbalta de 60 mg uma vez ao dia (N=168) e 120 mg uma vez ao dia (N=170) comparadas ao placebo (N=175), com um período de tratamento de 9 semanas. Embora uma dose de 120 mg/dia tenha sido eficaz, não há evidências que doses superiores a 60 mg/dia confiram benefícios adicionais. Nos três estudos, CYMBALTA demonstrou superioridade sobre o placebo, conforme avaliado na melhora da pontuação total da Escala de Ansiedade de Hamilton (HAMA) e pela pontuação de Prejuízo Funcional Global da Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS). A escala SDS é uma escala amplamente utilizada e bem validada, que mede a extensão em que os sintomas emocionais perturbam o funcionamento do paciente em três domínios da vida: trabalho/escola, vida social/atividades de lazer e vida familiar/responsabilidades domésticas. As análises dos subgrupos não indicaram qualquer diferença nos resultados do tratamento em função de idade ou sexo. INDICAÇÕES CYMBALTA é indicado para o tratamento de: - transtorno depressivo maior, - dor neuropática diabética, - fibromialgia (FM) em pacientes com ou sem transtorno depressivo maior (TDM), - estados de dor crônica associados à dor lombar crônica, - estados de dor crônica associados à dor devido a osteoartrite de joelho (doença articular degenerativa) em pacientes com idade superior a 40 anos e, - transtorno de ansiedade generalizada. Transtorno de ansiedade generalizada é definido pelo DSM-IV como ansiedade e preocupação excessiva, presente na maioria dos dias, por pelo menos seis meses. A ansiedade e preocupação excessivas devem ser difíceis de controlar e devem causar prejuízo às suas funções diárias. Deve estar associado a três dos seis sintomas seguintes: inquietação ou sensação de estar com os nervos à flor da pele, ficar facilmente cansado, dificuldade em concentrar-se ou sensações de branco na mente, irritabilidade, tensão muscular e perturbação do sono. CONTRAINDICAÇÕES CYMBALTA É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA À DULOXETINA OU A QUALQUER UM DOS SEUS EXCIPIENTES. CYMBALTA NÃO DEVE SER ADMINISTRADO CONCOMITANTEMENTE COM INIBIDORES DA MONOAMINO OXIDASE (IMAO) OU DENTRO DE, NO MÍNIMO, 14 DIAS DA INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO COM UM IMAO. COM BASE NA MEIA-VIDA DE CYMBALTA, DEVE-SE AGUARDAR, NO MÍNIMO, 5 DIAS APÓS A INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO COM CYMBALTA, ANTES DE SE INICIAR O TRATAMENTO COM UM IMAO. CYMBALTA NÃO É RECOMENDADO PARA PACIENTES COM DOENÇA RENAL EM FASE TERMINAL (NECESSITANDO DE DIÁLISE) OU COM DISFUNÇÃO RENAL GRAVE (CLEARANCE DE CREATININA < 30 ml/min). ENTRETANTO, EM SITUAÇÕES EM QUE HOUVER UMA AVALIAÇÃO MÉDICA CRITERIOSA E OS BENEFÍCIOS DO TRATAMENTO COM CYMBALTA JUSTIFICAREM OS POTENCIAIS RISCOS PARA PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL CLINICAMENTE SIGNIFICANTE, UMA DOSE MAIS BAIXA DE CYMBALTA DEVERÁ SER CONSIDERADA (VER

17 17 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, POSOLOGIA E USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO). NÃO É RECOMENDADA A ADMINISTRAÇÃO DE CYMBALTA EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA. ENTRETANTO, EM SITUAÇÕES EM QUE HOUVER UMA AVALIAÇÃO MÉDICA CRITERIOSA E OS BENEFÍCIOS DO TRATAMENTO DE CYMBALTA JUSTIFICAREM OS POTENCIAIS RISCOS PARA PACIENTES COM DISFUNÇÃO HEPÁTICA CLINICAMENTE SIGNIFICANTE, UMA DOSE MAIS BAIXA DE CYMBALTA DEVERÁ SER CONSIDERADA (VER CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, POSOLOGIA E USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO). MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO CYMBALTA deve ser administrado por via oral. Pode ser tomado independentemente das refeições. CYMBALTA deve ser conservado à temperatura ambiente (15 a 30ºC), dentro de sua embalagem original, protegido da luz, calor e umidade. POSOLOGIA Modo de uso: CYMBALTA, apresentado na forma de cápsulas de liberação retardada, deve ser administrado por via oral, independentemente das refeições. Não administrar mais que a quantidade total de CYMBALTA recomendada pelo médico para períodos de 24 horas. Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que lembrar. Entretanto, se for quase a hora da próxima dose, o paciente deverá pular a dose esquecida e tomar imediatamente a dose planejada. Lembre-se de renovar sua receita antes que sua caixa de CYMBALTA termine. Tratamento Inicial Transtorno Depressivo Maior O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições. Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez por dia, durante 1 semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez por dia. Alguns pacientes podem se beneficiar de doses acima da dose recomendada de 60 mg, uma vez ao dia, até uma dose máxima de 120 mg por dia, administrada em duas tomadas diárias. A segurança de doses acima de 120 mg não foram sistematicamente avaliadas. Dor neuropática diabética O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições. Não há evidência que doses acima de 60 mg confiram benefícios adicionais significantes e que a dose mais alta seja claramente bem menos tolerada. Para pacientes cuja tolerabilidade seja uma preocupação, uma dose inicial mais baixa pode ser considerada. Fibromialgia O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições.

18 Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez por dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez por dia. Não há evidência que doses maiores que 60 mg/dia confiram benefícios adicionais, mesmo em pacientes que não respondem a uma dose de 60 mg e doses mais altas estão associadas a uma taxa maior de reações adversas. Estados de dor crônica associados a dor lombar crônica e a dor devido a osteoartrite de joelho O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições. Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez ao dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes adaptem-se à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez ao dia. Alguns pacientes podem se beneficiar de doses acima da dose recomendada de 60 mg, uma vez ao dia, até uma dose máxima de 120 mg ao dia, administrada em duas tomadas diárias. A segurança de doses acima de 120 mg não foram sistematicamente avaliadas e doses elevadas estão associadas a uma alta taxa de reações adversas. Transtorno de ansiedade generalizada O tratamento com CYMBALTA deve ser iniciado com uma dose de 60 mg, administrada uma vez ao dia e independente das refeições. Para alguns pacientes pode ser conveniente iniciar o tratamento com a dose de 30 mg, uma vez por dia, durante uma semana, de forma a permitir que os pacientes se adaptem à medicação, antes de aumentar a dose para 60 mg, administrada uma vez por dia. Embora tenha sido mostrado que uma dose diária de 120 mg é eficaz, não há provas de que doses superiores a 60 mg/dia confiram benefícios adicionais. No entanto, nos casos em que a decisão tomada seja de aumentar a dose acima de 60 mg uma vez ao dia, o aumento da dose deve ser em incrementos de 30 mg uma vez por dia. A segurança de doses acima de 120 mg uma vez ao dia não foi sistematicamente avaliada. Tratamento Prolongado/Manutenção/Continuação Transtorno Depressivo Maior É consenso que os episódios agudos do transtorno depressivo maior necessitam de uma terapia farmacológica de manutenção, geralmente por vários meses ou mais longa. CYMBALTA deve ser administrado em uma dose total de 60 mg uma vez ao dia. Os pacientes devem ser periodicamente reavaliados para determinar a necessidade da manutenção do tratamento com CYMBALTA e a dosagem apropriada para tal. Neuropatia Diabética Dolorosa A eficácia de CYMBALTA deve ser avaliada individualmente, já que a progressão da neuropatia diabética periférica é bastante variável e o controle da dor é empírico. A eficácia de CYMBALTA não foi avaliada sistematicamente em estudos placeboscontrolados por períodos superiores a 12 semanas. Fibromialgia A fibromialgia é reconhecida como uma condição crônica. A eficácia de CYMBALTA na administração da fibromialgia foi demonstrada em estudos placebos-controlados por até 3 meses. A eficácia de CYMBALTA não foi demonstrada em estudos mais longos; entretanto, o tratamento contínuo deve ser baseado na resposta individual do paciente. Estados de dor crônica associados a dor lombar crônica e a dor devido a osteoartrite de joelho A eficácia de Cymbalta no tratamento a longo prazo da dor crônica foi demonstrada em estudos de até 14 meses. 18

19 Transtorno de ansiedade generalizada O transtorno de ansiedade generalizada é reconhecido como uma condição crônica. A eficácia de CYMBALTA no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada não foi sistematicamente estudada por um período superior a 10 semanas. Os médicos que optarem por utilizar CYMBALTA por períodos maiores devem periodicamente avaliar o risco/benefício do uso prolongado deste medicamento. Populações Especiais Dose para Pacientes com Insuficiência Renal CYMBALTA não é recomendado para pacientes com doença renal em fase terminal (necessitando de diálise) ou com disfunção renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento com CYMBALTA justificarem os potenciais riscos para pacientes com insuficiência renal clinicamente significante, recomenda-se uma dose inicial de 30 mg de CYMBALTA, administrada uma vez ao dia. (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, CONTRAINDICAÇÕES E USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO) Dose para Pacientes com Insuficiência Hepática Não é recomendada a administração de CYMBALTA em pacientes com insuficiência hepática. Entretanto, em situações em que houver uma avaliação médica criteriosa e os benefícios do tratamento de CYMBALTA justificarem os potenciais riscos para pacientes com disfunção hepática clinicamente significante (principalmente com relação a pacientes com cirrose), uma dose mais baixa e menos frequente de CYMBALTA deverá ser considerada. (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO) Dose para Pacientes Idosos Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos ( 65 anos) com base apenas na idade. No entanto, assim como com quaisquer outras drogas eficazes no tratamento do transtorno depressivo maior, o tratamento de idosos deve ser realizado com cuidado. Ao se individualizar e aumentar a dose, deve ser tomado cuidado extra. Dose para Pacientes Pediátricos CYMBALTA não foi estudado em pacientes com menos de 18 anos de idade. Interrupção do Tratamento Foram relatados sintomas associados à interrupção do tratamento com CYMBALTA, tais como náusea, tontura, dor de cabeça, fadiga, adormecimento ou formigamento de partes do corpo (parestesia), vômito, irritabilidade, pesadelos, insônia, diarreia, ansiedade, suor em excesso (hiperidrose) e vertigem. Os pacientes devem ser monitorados em relação a estes sintomas quando se optar pela interrupção do tratamento. Quando o tratamento com CYMBALTA precisar ser interrompido após decorrida mais de uma semana, é recomendável que se faça uma redução gradual de sua dose (devendo ser reduzida pela metade ou administrada em dias alternados) por um período, de no mínimo, duas semanas antes da interrupção completa do tratamento. O regime ideal a ser seguido deverá levar em consideração as características individuais, tais como a duração do tratamento, dose no momento da interrupção, dentre outros. Se após a diminuição da dose de CYMBALTA, ou sua suspensão, surgirem sintomas intoleráveis, deve-se considerar retornar à dose de CYMBALTA usada antes dos sintomas serem descritos. Posteriormente, a interrupção poderá ser novamente instituída, mas com uma diminuição mais gradual da dose. Características organolépticas 19

20 20 CYMBALTA 30 mg apresenta-se na forma de cápsula, com tampa azul, contendo gravação 9543 em tinta verde, e corpo branco com gravação 30 mg em tinta reativa verde. CYMBALTA 60 mg apresenta-se na forma de cápsula, com tampa azul, contendo gravação 9542 em tinta branca, e corpo verde com gravação 60 mg em tinta reativa branca. ADVERTÊNCIAS SUICÍDIO A POSSIBILIDADE DE UMA TENTATIVA DE SUICÍDIO É INERENTE AO TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR E A OUTROS TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS E PODE PERSISTIR ATÉ QUE OCORRA UMA REMISSÃO SIGNIFICATIVA DOS SINTOMAS DEPRESSIVOS. DEVE SER FEITO ACOMPANHAMENTO ESTREITO DE PACIENTES COM ALTO RISCO, NO INÍCIO DO TRATAMENTO COM A DROGA. COMO COM QUAISQUER OUTROS MEDICAMENTOS COM AÇÃO FARMACOLÓGICA SIMILAR (INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA [ISRS] OU INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA E NORADRENALINA [IRSN]), CASOS ISOLADOS DE IDEAÇÃO E COMPORTAMENTOS SUICIDAS FORAM RELATADOS DURANTE O TRATAMENTO COM CYMBALTA OU LOGO APÓS SUA INTERRUPÇÃO. OS MÉDICOS DEVEM INCENTIVAR SEUS PACIENTES A RELATAR, A QUALQUER MOMENTO, QUAISQUER TIPOS DE PENSAMENTOS OU SENTIMENTOS AFLITIVOS. ATIVAÇÃO DE MANIA/HIPOMANIA DA MESMA FORMA QUE COM OUTRAS DROGAS SIMILARES COM ATIVIDADE NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC), CYMBALTA DEVE SER USADO COM CUIDADO EM PACIENTES COM HISTÓRIA DE MANIA. CONVULSÕES DA MESMA FORMA QUE COM OUTRAS DROGAS SIMILARES COM ATIVIDADE NO SNC, CYMBALTA DEVE SER USADO COM CUIDADO EM PACIENTES COM UMA HISTÓRIA DE CONVULSÃO. MIDRÍASE FOI RELATADA MIDRÍASE COM O USO DE CYMBALTA. PORTANTO, DEVE-SE TOMAR CUIDADO AO SE PRESCREVER CYMBALTA PARA PACIENTES COM AUMENTO DA PRESSÃO INTRAOCULAR OU PARA AQUELES COM RISCO DE GLAUCOMA DE ÂNGULO ESTREITO. AUMENTO DA PRESSÃO SANGUÍNEA NOS ESTUDOS PARA DEPRESSÃO MAIOR E DA DOR NEUROPÁTICA DIABÉTICA, COMPARADO AO PLACEBO, O TRATAMENTO COM DULOXETINA FOI ASSOCIADO A UM AUMENTO MÉDIO DA PRESSÃO ARTERIAL EM ALGUNS PACIENTES, DE ATÉ 2,1 mmhg NA SISTÓLICA E 2,3 mmhg NA DIASTÓLICA. EM PACIENTES COM HIPERTENSÃO CONHECIDA E/OU OUTRA DOENÇA CARDÍACA, RECOMENDA-SE A MONITORAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL COMO APROPRIADO. ELEVAÇÃO DAS ENZIMAS HEPÁTICAS ELEVAÇÕES NAS ENZIMAS HEPÁTICAS FORAM VISTAS EM ALGUNS PACIENTES TRATADOS COM DULOXETINA EM ESTUDOS CLÍNICOS. ESTAS FORAM GERALMENTE TRANSITÓRIAS E AUTOLIMITADAS OU RESOLVIDAS COM A DESCONTINUAÇÃO DA DULOXETINA. ELEVAÇÕES GRAVES DAS ENZIMAS HEPÁTICAS (ACIMA DE 10 VEZES O LIMITE SUPERIOR DO NORMAL) OU DANO HEPÁTICO COM UM PADRÃO COLESTÁTICO OU MISTO FORAM