Bases Moleculares do Desenvolvimento II

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP Módulo de Embriologia Geral Bases Moleculares do Desenvolvimento II Prof. Carolina Gonçalves Santos

Questões da Biologia do Desenvolvimento 1 - Morfogênese 2 - Diferenciação 3 - Crescimento 4 - Reprodução 5 - Evolução 6 Integração Ambiental

Caráter progressivo e temporalmente variado do processo de estabelecimento do destino celular Especificação Determinação Diferenciação

Desenvolvendo tipos celulares especializados Diferenciação Mudanças na bioquímica e função celular Comprometimento celular: restrição do destino celular Especificação: capacidade de diferenciar-se mesmo em ambiente neutro. Reversível Determinação: capaz de diferenciar-se segundo seu destino original mesmo quando transplantada para outra região do embrião. Irreversível*

Desenvolvendo tipos celulares especializados

Especificação Autônoma Condicional

Especificação Autônoma Característica da maioria dos invertebrados Especificação ocorre pela aquisição diferencial de moléculas citoplasmáticas presente originalmente no ovócito Clivagens invariantes produzem as mesmas linhagens em cada embrião da espécie: destino dos blastômeros é geralmente pré fixado Especificação do destino celular precede qualquer tipo de migração celular embrionária em larga escala

Especificação Autônoma

Embrião de Tunicado Especificação Autônoma

Especificação Condicional Característica de todos os vertebrados e de alguns invertebrados. Especificação ocorre como consequência de interações celulares: Posições relativas são importantes Rearranjos e migrações celulares em larga escala podem acompanhar, ou mesmo preceder a especificação

Especificação Condicional

Indução Embrionária

Indução Embrionária Processo no qual um tecido orienta a diferenciação de tecidos vizinhos

Indução Embrionária

Competência: capacidade de um tecido de responder a um sinal indutivo específico

Competência

Tipos de Indução Instrutiva Um sinal específico proveniente da célula indutora modifica ativamente a expressão gênica na célula responsiva. Permissiva Apenas provê um ambiente favorável para a expressão do fenótipo induzido. Tecido responsivo já foi especificado.

Mecanismos celulares e moleculares associados à indução embrionária

Fatores Parácrinos: Solúveis Difusão para células vizinhas Fatores Justácrinos: Contato entre as membranas

Fatores Parácrinos Conservados entre os animais Agrupados em 4 grandes famílias FGFs (Fibroblast growth factors) Super família TGF-ß: BMPs(Bone Morphogenetic Proteins)/ TGF-ß (Transforming growth factor Beta) Família Wnt Família Hedgehog

Fatores Parácrinos Transdução do sinal: respondendo aos indutores Receptor Tirosina Quinase (RTK)

Fatores Parácrinos Transdução do sinal: respondendo aos indutores JAK/STAT

FGFs (Fibroblast growth factors) Família de genes com vários membros relacionados estruturalmente Membros envolvidos em diversos processos do desenvolvimento Fgf1: regeneração Fgf2: formação de vasos sanguíneos Fgf7: desenvolvimento pele Fgf8: desenvolvimento membros e cristalino Receptores Fgf: Fgfr RTK JAK/STAT

FGFs (Fibroblast growth factors)

TGF-ß Mais de 30 membros estruturalmente relacionados, envolvidos em uma enorme variedade de processos durante o desenvolvimento Estrutura dimérica do ligante Receptores heterodiméricos, tipo I e tipo II

Ligantes Via de sinalização TGF-ß

Wnt Wnt (Wingless + Integrated) - Cerca de 15 membros em vertebrados - Indução do miótomo e do sistema urogenital (entre outras funções) em vertebrados - Funciona como gene de segmentação em Drosophila

Família Hedgehog Sonic, Desert, Indian Envolvidos não apenas em processos de indução como também no estabelecimento de separações entre tecidos e no refinamento de eixos embrionários. Apenas os 2/3 aminoterminais são secretados; A molécula secretada necessita complexar-se com uma molécula de colesterol para ser funcionalmente ativa.

Sinalização via Hedgehog/Patched

Fatores Justácrinos

Via Notch Células expressando Delta, Jagged ou Serrate ativam células vizinhas que expressam Notch Importantes no desenvolvimento do sistema nervoso, desenvolvimento do olho

Via Notch

Componentes da Matriz Extracelular Integrinas: moléculas de adesão célula - matriz Integração entre Lamininas e Fibronectinas da matriz com o citoesqueleto

Componentes da Matriz Extracelular

Gap junctions

Gap junctions Injeção de Ac contra conexina não há formação do olho.

Integração entre vias Cross-talk uma via de sinalização pode reforçar outra Célula possui inúmeros receptores e recebe diversos sinais simultaneamente Dois sinais podem ser necessários para ativar a transcrição Um sinal de um determinado receptor pode bloquear a sinalização de outro Um receptor pode ativar diferentes vias

Integração entre vias Diferenciação do linfócito T: Sinalização via receptor que se liga ao antígeno Sinalização via CD28 e B7 Produção IL-2

Manutenção do estado diferenciado Fator de transcrição ativado se liga ao próprio enhancer Estabilização da cromatina acessível à transcrição Autócrina Estímulo recíproco entre vizinhos

Manutenção do estado diferenciado

Questões de Revisão 1. Qual a diferença entre especificação e determinação? 2. Quais são os principais modos de especificação e em que diferem? 3. O que é indução embrionária? Qual a diferença entre indução instrutiva e permissiva? 4. Quais os dois principais modos de sinalização durante o desenvolvimento embrionário? Exemplifique 5. Quais mecanismos podem ser empregados para manutenção da diferenciação celular?