UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS Centro de Desenvolvimento Tecnológico CDTec Curso de Graduação em Biotecnologia Vacinologia e Engenharia de Vacinas Política e Regulação de Soros e Vacinas Daiane Hartwig daiane_dh@yahoo.com.br
ETAPAS DE DESENVOLVIMENTO TECNOLÓGICO DE VACINAS ~= 10-20 anos Descoberta - 1 - Estudos Experimentais - 2 - Estudos Scale-up Clínicos - 3 - - 4 - Estudos Clínicos Fase I - 5 - Estudos Clínicos Fase II - 6 - Estudos Clínicos Registro Produto Fase III - 8 - - 9 - - 7 - - Fase IV Características: multidisciplinar; longo período de maturação; alto risco de investimento. - 10 -
Registro de medicamentos Bases legais
Lei 6.360/76. Nenhum produto, inclusive o importado, poderá ser industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de ser registrado no Ministério da Saúde.
Lei dispõem, além do registro, sobre... Da Autorização das Empresas e do Licenciamento dos Estabelecimentos Da Responsabilidade Técnica Da Rotulagem e Publicidade Das Embalagens Dos Meios de Transporte Das Infrações e Penalidades Da Fiscalização Do Controle de Qualidade dos Medicamentos Dos Órgãos de Vigilância Sanitária Das Disposições Finais e Transitórias Lei 6.360/76
REGISTRO DE PRODUTO BIOLÓGICO
Aspectos gerais REGISTRO DE MEDICAMENTOS VALIDADE: 5 anos. Poderá ser revalidado por períodos iguais e sucessivos, mantido o número do registro inicial REVALIDAÇÃO: 6 meses antes de expirar a validade. LEGITIMIDADE: publicação no DOU CANCELAMENTO DE REGISTRO: iniciar novo processo INSPEÇÃO: requisitos de BPF (Boas Práticas de Fabricação) Lei 6.360/76.
Evolução da Legislação de Registro de Medicamentos Mesmos critérios para diferentes categorias de medicamentos - Criação da ANVISA em 1999 (Lei 9.782/99) Medicamentos Genéricos Lei 9.787/99 Hemoderivados RDC 46/00 Produtos Biológicos RDC 80/02 (primeiro marco normativo) Produtos Biológicos RDC 315/05 (resolução vigente) RDC (Resolução da Diretoria Colegiada)
Principais modificações no registro de produtos biológicos implementadas pela RDC 315/05: Descrição de todas as etapas do processo de fabricação do princípio ativo e do produto biológico a granel Documentação de validação dos procedimentos de transporte; Hemoderivados: relatório dos processos de controle de qualidade do plasma e a respectiva documentação de validação; No caso de medicamento biológico, pode-se apresentar estudos clínicos de não-inferioridade, como demonstração da atividade terapêutica e segurança; Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes consecutivos do princípio ativo e produto terminado.
O que é registrado como produto biológico no Brasil? Vacinas Soros Hiperimunes Hemoderivados Biomedicamentos: derivados de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal, procedimentos biotecnológicos Anticorpos monoclonais Medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos Probióticos Alérgenos
O que são produtos biológicos? Medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal Medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos
Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº. 315/05 Dispõe sobre o regulamento técnico de Registro, Alterações Pós-Registro e Revalidações dos Produtos Biológicos Terminados.
Legislação Específica Portaria 174/96 - SOROS Antivenenos, antitóxicos e antirábicos RDC 46/00 HEMODERIVADOS RDC 210/03 VALIDAÇÃO E BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO RDC 233/05 PRODUTOS ALERGÊNICOS RDC 234/05 CONTROLE DE QUALIDADE RDC 274/04 GANGLIOSÍDEOS RDC 323/03 MEDICAMENTOS PROBIÓTICOS RDC 315/05 REGISTRO e ALTERAÇÕES RDC 350/05 IMPORTAÇÃO RDC 47/09 DIZERES DE BULA RDC 71/09 DIZERES DE ROTULAGEM
REGISTRO DE PRODUTO BIOLÓGICO Arcabouço normativo RDC 140/03 BULA RDC 333/03 RDC 168/02 ROTULAGEM RDC 350/05 IMPORTAÇÃO RDC 234/05 CONTROLE QUALIDADE Lei 6360/76 Dec. 79094/77 RDC 315/05 REGISTRO RDC 210/03 BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO RDC 46/00 HEMODERIVADOS RDC 233/05 ALERGÊNICOS RDC 323/03 PROBIÓTICOS RDC 274/04 GANGLIOSÍDEOS Portaria 174/96 SOROS Antivenenos, antitóxicos e antirábicos
Validação Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. RDC 210/03, ANVISA (agência reguladora vinculada ao Ministério da Saúde do Brasil) É regulamentação
RDC 210/03 Comparada à RDC 134/01, a RDC 210/03 é mais exigente quanto a documentação e caracterização do Sistema e Gerenciamento de Qualidade de cada empresa. Principalmente direcionada para validações de: Processos Métodos Analíticos Áreas e Equipamentos Sistemas de água e ar Limpeza
Documentos Gerais -Burocracia- Registro de Produto Biológico
DOSSIÊ Documentação legal Documentação técnica Relatório de experimentação terapêutica
Documentação Legal Boas Práticas de Fabricação Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária Porte da empresa Autorização de Funcionamento de Empresa (AFE) + Alvará Sanitário Certidão de Regularidade Técnica
Documentação Técnica Relatório técnico Bula + rotulagem Estudos de estabilidade Relatório de produção e controle de qualidade Certificado de BPF
Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) Enviar cópia do CBPF válido, expedido pela Anvisa, referente à empresa detentora do registro, no caso de produtos fabricados no Brasil ou importados. Enviar cópia do CBPF válido expedido pela Anvisa, referente à empresa fabricante do(s) -------, no caso de produtos fabricados no Brasil ou importados. Enviar cópia do CBPF expedido pela Autoridade Sanitária do país de fabricação do(s) -----------, conforme RDC 315/2005.
Comprovante de Registro Comprovante de Registro no país de fabricação do Produto Biológico Terminado ou do país que registrou o produto de acordo com o item 7 do Capítulo II da RDC 315/05, acompanhado da respectiva bula original e traduzida, aprovada pela Autoridade Sanitária Competente do país que concedeu o registro.
Código de Barra Enviar código de barra para TODAS AS APRESENTAÇÕES (Registro e Renovação)
Relatório Técnico Cuidados de armazenagem e procedimentos utilizados durante o transporte Formas de acondicionamento e condições a serem mantidas para garantir a qualidade do produto. Documentação de validação dos procedimentos de transporte do produto biológico em sua embalagem primária e do produto biológico terminado. Anexar uma declaração da empresa de que o armazenamento e transporte atendem aos requisitos da cadeia de frio (produto termolábil).
Bula e rotulagem Bula (RDC 140/03) Enviar modelo de texto de bula, seguindo a seqüência do conteúdo: I) Identificação do medicamento; II) Informações ao paciente; III) Informações técnicas aos profissionais de saúde; IV) Dizeres legais, conforme art. 2 da RDC 140/2003. Rotulagem (RDC 333/03) Adequar as embalagens dos medicamentos, conforme RDC 333/2003 A incapacidade técnica de se fazer constar todas as informações na embalagem primária, previstas na RDC 333/03, deve ser justificada a ANVISA As informações contidas no texto de buladevemestardeacordocoma bula aprovada pela Autoridade Sanitária do país de origem, com o Relatório Técnico do produto e com os estudos clínicos (indicações e reações adversas).
Bula "A exposição a níveis elevados de mercúrio metálico, inorgânicos ou orgânicos podem danificar permanentemente o cérebro, rins e feto em desenvolvimento. Efeitos sobre o funcionamento do cérebro pode resultar em irritabilidade, timidez, tremores, mudanças nos problemas de visão ou audição e memória. "
Composição de uma vacina líquido de suspensão: água destilada ou solução salina fisiológica, podendo conter proteínas e outros componentes originários dos meios de cultura ou das células utilizadas no processo de produção das vacinas conservantes, estabilizadores e antibióticos: pequenas quantidades de substâncias antibióticas para evitar o crescimento de contaminantes (bactérias e fungos) estabilizadores (nutrientes): são adicionados a vacinas constituídas por agentes infecciosos vivos atenuados adjuvantes: compostos utilizados para aumentar o poder imunogênico de algumas vacinas, amplificando o estímulo provocado por esses agentes imunizantes
Vacinas veterinárias
Rotulagem Imagem divulgada pela Anvisa mostra detalhes da caixa falsa de vacina contra H1N1.
Relatório de experimentação terapêutica Os dados devem estar organizados nas seguintes seções: Estudos pré-clínicos: TOXICOLOGIA GERAL TOXICOLOGIA ESPECÍFICA: SUB-AGUDA, CRONICA, REPRODUTIVA (quando aplicável) ESTUDOS FARMACODINÂMICOS (INCLUINDO ESTUDOS MICROBIOLOGICOS) ATIVIDADE MUTAGÊNICA POTENCIAL ONCOGÊNICO
Relatório de experimentação terapêutica Os dados devem estar organizados nas seguintes seções: Estudos Clínicos a) Estudos Clínicos Fase I b) Estudos Clínicos Fase II c) Estudos Clínicos Fase III ESTUDOS EM POPULAÇOES ESPECIAIS quando aplicável
Centro de Pesquisas René Rachou FIOCRUZ (Belo Horizonte, MG)
Relatório Pós-Comercialização A empresa deve enviar os estudos de Pós-comercialização (relatório de farmacovigilância) atualizados, realizados nos países onde já há registro e comercialização do produto (REGISTRO E RENOVAÇÃO) Estudos realizados no Brasil, em qualquer uma das fases, deverão ser apresentados acompanhados de declaração do estágio atual da pesquisa pelo grupo responsável
Estudo de Estabilidade Descrição dos estudos de estabilidade do Produto Biológico Terminado, compatíveis com o prazo de validade solicitado: Mínimo 03 lotes do produto, Concentração, Forma farmacêutica, Acondicionamento primárioe Condições ambientais ideais para armazenamento e transporte do produto Estabilidade após reconstituição(se aplicável) Os dados dos estudos de estabilidade devem ser apresentados sob a forma de tabelas e gráficos. Critérios internacionalmente estabelecidos: MERCOSUL e OMS. Referências complementares: EMEA, ICH e FDA.
Produção e Controle de Qualidade Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes consecutivos, do Princípio Ativo na solicitação de registro de Medicamento Biológico, no caso, de Medicamento Biológico Novo de pelo menos 1 lote. Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes consecutivos, do Produto BiológicoTerminado.
Vacinas Informação administrativo-legal: lista dos países onde o produto já foi registrado e o resumo das características de aprovação; Avaliação do risco do meio ambiente (se aplicável) Diferença no processo de produção entre lotes clínicos pilotos e lotes de produção (se aplicável) Demonstrar compatibilidade entre os componentes das vacinas combinadas ou conjugadas Programas de estudo de estabilidade posterior ao registro Vacinas combinadas e administração concomitante com outras vacinas
Vacinas Considerações especiais: Vacinas atenuadas: avaliação de possível sheeding viral Toxicidade de novas substâncias incorporadas a formulação: adjuvantes, conservantes, aditivos Adjuvantes: especificação, origem e estudos de farmacodinâmica e segurança
Licenciamento de Importação Principais Causas de Exigência A empresa deve enviar documento (p.ex. fluxograma de produção) relacionando o(s) número(s) do(s) lote(s) do princípio ativo com os lotes do produto acabado Documentação prevista na RDC 68/2003 atualizada e quadros Q1 e Q2 corretamente preenchidos
Q U A D R O Identificação de produto: SORO ANTI-RÁBICO Q1 1. 1. Substância (s) (s) (DCB, DCI, 1. Substância (s) (DCB, DCI, DCI, CAS, CAS, CAS, INCI) INCI) Soro Soro Polisorbato Fetal anti-rábico 80 Equino 2. Nome comercial: Correto Tween 80
QUADRO Q2 Lote: XX4488 Identificação da mercadoria (Nome comercial): Vacina contra Raiva Identificação da mercadoria (Nome comum ou nome químico): Vacina contra Raiva Identificação da empresa fabricante: Al-Queda País de origem (fabricação): Afeganistão RDC 68/2003
Licenciamento de importação Produto Biológico 1. Protocolo resumido de produção (OMS) 2. Certificado de análise do princípio ativo 3. Certificado de análise do produto acabado 4. Certificado de liberação do lote pela Autoridade Sanitária do país de fabricação Documentos técnicos do Hemoderivado utilizado como estabilizante: a) declaração de origem do plasma utilizado b) certificado de análise do controle de qualidade do plasma utilizado c) certificado de liberação da sorologia do plasma utilizado RDC 350/05
Consultas Públicas Registro de Produtos Biológicos
Consultas Públicas
Consultas Públicas CP 71/2009: Alterações pós-registro de Produtos Biológicos CP 72/2009: Estudos de estabilidade de Produtos Biológicos CP 49/2010: Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos CP 49/2010: (Revisão da RDC 315/05 ) Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos
Consulta Pública nº 49/2010 Definições I Produto Biológico Novo: é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrada no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação. II Produto Biológico: o Produto Biológico não novo ou conhecido é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrada no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação.
Consulta Pública nº 49/2010 Definições III Produto Biológico Comparador: é o produto biológico já autorizado pela Anvisa com base na submissão de um dossiê completo, e que já tenha sido comercializado no País.
Consulta Pública nº 49/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos Dossiê completo Desenvolvimento individual Desenvolvimento por comparabilidade
Consulta Pública nº 49/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos DOSSIÊ COMPLETO (produto biológico novo) Dados totais sobre desenvolvimento, produção, controle de qualidade, estudos não clínicos e clínicos (Fases I, II e III).
Consulta Pública nº 49/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos DESENVOLVIMENTO INDIVIDUAL (Produto Biológico Novo e/ou Produto Biológico) Não é feita comparação com outro produto biológico já registrado. Dossiê completo deve ser apresentado. Estudos clínicos de não inferioridade ou estudos clínicos de equivalência, de fase III, poderão ser aceitos para confirmação da eficácia e segurança.
Consulta Pública nº 49/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos DESENVOLVIMENTO POR COMPARABILIDADE (Produto Biológico) Deve ser eleito um Produto Biológico comparador. É utilizado o exercício de comparabilidade em termos de qualidade, eficácia e segurança, entre o produto desenvolvido para ser comparável e o produto biológico comparador.
Vias regulatórias possíveis para registro de um produto biológico
Daiane Hartwig daiane_dh@yahoo.com.br