Tecidos e Órgãos Linfóides As células envolvidas na resposta imune encontram-se organizadas em tecidos e órgãos e isto permite que a resposta imune seja mais eficiente. Este conjunto estrutural, denominado sistema linfóide é composto por linfócitos, células acessórias (macrófagos e APCs) e, em alguns tecidos, células epiteliais. O tecido linfóide encontra-se distribuído pelo organismo e pode ser encontrado na forma de órgãos (discretamente encapsulados) ou difuso em outros tecidos (acúmulo de tecido linfóide). Os órgãos e tecidos linfóides são classificados em órgãos linfóides primários e órgãos ou tecidos linfóides secundários. Órgãos linfóides primários Os órgãos linfóides primários são o principal sítio de desenvolvimento de linfócitos. Neles os progenitores linfóides proliferam e amadurecem em células funcionais. Os linfócitos T amadurecem no timo e os linfócitos B na medula óssea ou no fígado fetal. Este amadurecimento em células funcionais são oriundos da geração de seus receptores antígeno-específicos (BCR em linfócitos B e TCR em linfócitos T) que irão atuar através dos linfócitos nos desafios antigênicos que o organismo irá se defrontar durante a vida. Timo O timo de mamíferos é um órgão bilobulado, localizado na cavidade torácica, próximo ao coração e aos grandes vasos sanguíneos. Cada lobo é organizado em lóbulos separados um dos outros por tecido conjuntivo travecular. No interior de cada lóbulo as células linfóides (timócitos) são arranjadas em um córtex externo e uma medula interna. Pág. 1
O córtex denso contém a maioria dos timócitos relativamente imaturos em proliferação enquanto na medula encontram-se as células maduras. Assim temos um gradiente de diferenciação dos timócitos do córtex para a medula. Em todos os lóbulos existe uma rede de células epiteliais importantes no processo de amadurecimento dos linfócitos T. Entretanto, além das células epiteliais, podemos encontrar células dendríticas interdigitantes (IDCs) e macrófagos nos lóbulos tímicos. Estas três populações celulares expressam moléculas do MHC que é vital para o desenvolvimento e seleção de linfócitos T funcionais para o organismo. Este assunto será tratado em detalhes quando estudarmos Tolerância Central. Medula óssea Além da função hematopoética, a medula óssea compartimentaliza o amadurecimento de linfócitos B. Os linfócitos B amadurecem em íntima associação com as células reticulares do estroma. A maioria dos linfócitos B em fase de amadurecimento não chega a circulação pois sofrem um processo de morte programada (apoptose). O receptor antígeno-específico dos linfócitos B (BCR) é uma imunoglobulina de superfície. Os genes de codificação do BCR sofrem rearranjos para sua síntese e cada clone de linfócito B mantém esse e apenas esse BCR específico. Uma vez diferenciados, os linfócitos B penetram nos seios vasculares, atravessando o endotélio e caem na circulação, podendo ser distribuídos no organismo. Importante verificarmos que os linfócitos B após amadurecimento podem se tornar células secretoras de anticorpo no plasma e que as moléculas de imunoglobulina do linfócito B podem ser de superfície (BCR) ou podem ser secretadas (anticorpos). Entretanto, esse assunto será abordado de forma especifica nos estudos de ontogenia de linfócitos ou de mecanismo efetores humorais. Pág. 2
Immunapp Bioidea Laboratório de Imunofisiopatologia ICB USP 1) Nas cavidades dos ossos esponjosos, entre as trabéculas ósseas, ocorre a linfopoese das células B e a sua maturação ocorre radialmente em direção ao centro, ou seja, do endósteo para o seio venoso central. 2) HM = medula hematopoética; T = trabécula óssea; ADC = célula adiposa 3) Hematócitos, entre eles os linfócitos B, alcançando o seio venoso central e entrando na circulação sanguínea. Tecidos e Órgãos Linfóides Secundários Após a geração dos linfócitos nos órgãos linfóides primários estes migram para os órgãos linfóides secundários. Os órgãos linfóides secundários podem ser órgãos encapsulados e bem estruturados, como os linfonodos e o baço, mas também podem ser formados por acúmulos não encapsulados de tecido linfóide associados às mucosas disperso pelo organismo e esse tecido linfóide é chamado de tecido linfóide associado às mucosas (MALT). Baço O baço defende os organismos contra os antígenos que tem disseminação hematogênica e aumentam a imunidade contra patógenos que alcançam a circulação sanguínea. A camada externa do baço consiste em uma capsula de fibras colagenosas que penetram no parênquima esplênico formando pequenas trabéculas. Estas juntamente com uma rede reticular sustentam uma variedade de células encontradas no interior do baço: a polpa vermelha e a polpa branca. Ao microscópio observa-se que na polpa branca encontra-se o tecido linfóide formando nódulos e envolvendo as arteríolas, ambos contendo grande concentração de linfócitos. Já na polpa vermelha encontram-se a rede reticular sustentando os seios Pág. 3
venosos. A polpa vermelha é formada por sinusóides (capilares arteriais) e cordões celulares compostos por diversas células sanguíneas, entre elas macrófagos e células dendríticas, as quais captam os antígenos ou microrganismos que são carregados pela circulação aos sinusóides. Estas células estão em circulação no baço e podem alcançar a polpa branca e apresentar antígenos aos linfócitos nos tecidos linfóides. Os linfócitos ativados proliferam formando centros germinativos e aumentando quantitativamente o número de linfócitos ativados e específicos a resposta iniciada. Baço A. Trabécula; B. Cordões esplênicos; C. Seios venosos da polpa vermelha; D. Polpa vermelha; E. Polpa branca; F. Artéria central. Linfonodos e sistema linfático Os linfonodos, também conhecidos como gânglios ou nódulos linfáticos, encontram-se distribuídos pela rede linfática filtrando antígenos presentes na linfa durante sua passagem da periferia em direção ao ducto torácico ou outros ductos coletores importantes com acesso a circulação sanguínea. A linfa é produzida pelo extravasamento do sangue dos vasos capilares. Os poros dos vasos capilares são pequenos e não permitem a passagem de eritrócitos, entretanto ocorre a passagem plasma sanguíneo, carregando macromoléculas e leucócitos. Devido a este efeito, o excesso de líquido que sai dos capilares sanguíneos ao espaço intersticial ou intercelular é recolhido pelos capilares linfáticos. O fluxo de circulação da linfa é sempre dos tecidos em direção aos linfonodos que drenam uma determinada região e destes em direção aos linfonodos sucessivos até desaguar no átrio direito do coração. Pág. 4
Sistema linfático A. Os linfonodos formam uma rede que drena e filtra os fluidos derivados do sangue nos espaços teciduais. B. O sistema linfático é controlado pela pressão sanguínea. Os linfonodos funcionam como centros de captação e reconhecimento de antígenos, favorecendo uma resposta imune específica. São esféricos ou reniformes e possuem uma endentação denominada hilo por onde os vasos sanguíneos entram e saem. A linfa chega ao linfonodo pelos vasos linfáticos aferentes e saem pelos vasos linfáticos eferentes no hilo. Os linfonodos consistem em uma área de células B (córtex), uma área de células T (paracórtex) e uma medula contendo cordões celulares (linf. T, B e muitos macrófagos). O paracórtex contém muitas APCs interdigitantes, que expressam altos níveis de MHC II. Estas APCs são células que migraram da pele ou mucosas e transportam antígenos processados para os linfonodos. No paracórtex também encontramos vasos pós capilares denominados vênulas do endotélio alto (HEV) que permitem o acesso dos linfócitos da circulação sanguínea para o linfonodo. Os linfócitos recém migrados da circulação sanguínea podem ficar retidos no linfonodo ou sair via vaso linfático eferente acessando outros linfonodos. Esta circulação linfocitária é importante para o encontro antigênico de um linfócito específico, Lembrando que os TCRs de um linfócito são monoespecíficos e existe apenas um número finito de linfócitos capazes de reconhecer uma conformação antigênica em particular. O córtex de um linfonodo contém linfócitos densamente agrupados formando um folículo linfóide e com predominância de linfócitos B. Quando ocorre ativação antigênica, os linfócitos são ativados, proliferam e formam centros germinativos. Para a maioria dos antígenos, a ativação de linfócitos B é dependente de linfócitos T ou timo dependente. Pág. 5
Immunapp Bioidea Laboratório de Imunofisiopatologia ICB USP Linfonodo A. Ilustração didática. B. Corte histológico. Tecido linfóide associado à mucosa (MALT) Agregados de tecido linfóide não encapsulados são encontrados na mucosa dos tratos gastrointestinal, geniturinário e respiratório. Possuem células dendríticas para internalização, processamento e transporte (interdigitantes) de antígenos para os linfonodos drenantes. Uma característica importante no MALT e também em glândulas mamárias é a presença de grande número de linfócitos B secretores de IgA, que é um isotipo de anticorpo capaz de atravessar as membranas epiteliais e auxiliar na prevenção da penetração de microrganismos infecciosos. A atividade imune nas mucosas é protetiva e reguladora do ambiente de circulação onde há troca com o ambiente externo ao organismo. Assim, o estudo dos tecidos imunes associados às mucosas é utilizado para planejar vias de introdução de vacinas e também para compreendermos ou induzirmos estados de tolerância a alérgenos ou processos inflamatórios crônicos nos tratos respiratório e digestivo. Pág. 6